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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In dem Patent Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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iii der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist und Xi (2) das Anion einer anorganischen Säure darstellt, mit dem Acrylsäureamid der Formel
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und nachfolgende Behandlung mit einer Base.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel n, welche durch Diazotierung des entsprechenden Anilins hergestellt wurde, mit einer Verbindung der Formel ni erfolgt zweckmässigerweise in saurer Lö-
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ten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Acrylsäureamid der Formel III durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden ss-Halogenpropionsäureamid herstellen.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanz
A =4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc.
Soc. exper. Biol. Med. 111, 544 bis 547 [1962]) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4,607 bis 614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen am mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl.
Immun. 12, 89 bis 97 [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eme35) ige Abschwächung (ED) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb>
<tb> Carrageenin- <SEP> Ödem <SEP> Kaolin-Ödem <SEP>
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb>
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1, 5 C (ED o) bewirkt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED-1,5 C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mitmindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die 1D50, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> U) <SEP> g/kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1,1
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3
<tb>
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Zu 8,4 g (0,049 Mol) 4-Bromanilin im Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure wird bei 0 bis 30C eine Lösung von 3, 4 (0, 049 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser getropft.
Man filtriert, gibt zu der klaren Diazoniumsalzlösung 2,0 g Kupfer-(II)-chlorid-monohydrat und fügt langsam 12, 5 g (0,081 Mol) Acrylsäure-(4-hydroxy-piperidid)[Öl (Rohprodukt), hergestellt durchHCl-Eliminierung aus ss-Chlorpropionsäure-(4-hdyroxy-piperidid) mittels Triäthylamin] in 40mlAceton bei 50C zu. Man er- wärmt 5 h auf 25 bis 30 C bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung. Die untere Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt (21, 5 g) und mit 21, 5 g Triäthylamin versetzt. Man erhitzt das Gemisch 16 h unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und extrahiert die Lösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser.
Aus der Chloroformlösung wird beim Ein- engen ein dunkles Öl erhalten. Das beim Anreiben mit Essigester/Äther auskristallisierende 4 - Brom- zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 2 g zo d. Th.) ; Fp. : 157 bis 159 C.
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:4-Jodzimtsäure-(4-hdyroxy-piperidid), Fp. : 175 bis 1760C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 bis 400, 00mg.
Tagesdosis : 400,00 bis 1200,00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800,00 mg.
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Process for the preparation of new cinnamic acid amides
Patent No. 281822 describes a process for the preparation of cinnamic acid amides of the general formula
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in which Rl denotes a bromine or iodine atom.
It has now been found that new cinnamic acid amides of the general formula
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iii the Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, prepared by the following process: reaction of a compound of the general formula
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in which Hal is as defined at the outset and Xi (2) represents the anion of an inorganic acid with the acrylic acid amide of the formula
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and subsequent treatment with a base.
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The reaction of a compound of the formula n, which was prepared by diazotization of the corresponding aniline, with a compound of the formula ni is advantageously carried out in an acidic solution
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methods. For example, an acrylic acid amide of the formula III can be prepared from a corresponding β-halopropionic acid amide by splitting off hydrogen halide.
The novel cinnamic acid amide of the formula I prepared according to the invention has valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory and anti-pyretic effect.
The substance
A = 4-chlorocinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) was compared to with regard to its anti-inflammatory effect
B = phenylbutazone and in terms of its temperature-lowering effect compared to
C = aminopyrine and
D = phenacetin studied.
1. The anti-inflammatory effect of the substances to be examined was determined as an anti-exudative effect against the carrageenin edema of the rat hind paw by the method of Winter et al. (Proc.
Soc. exper. Biol. Med. 111, 544 to 547 [1962]) and against kaolin edema of the rat hind paw according to the Hillebrecht method (Arzneimittelforschung, 4,607 to 614 [1954]) after oral administration of at least 3 doses on at least 14 animals per dose.
The measurement was carried out according to the method of Doepfner and Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl.
Immune. 12, 89 to 97 [1958]), the dose was determined graphically, which causes eme35) ige attenuation (ED) of the respective swelling:
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<tb>
<tb> carrageenin <SEP> edema <SEP> kaolin edema <SEP>
<tb> Substance <SEP> ED <SEP> mg / kg <SEP> ED <SEP> mg / kg <SEP>
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb>
2. The test for a temperature-lowering effect of the substances under investigation was carried out on normothermic rats after oral administration of at least 4 doses to at least 10 animals per dose.
From the averaged values obtained with the various doses for the maximum decrease in temperature of the individual animal, the dose was determined by graphic interpolation, which causes a decrease in body temperature by 1.5 C (ED o):
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<tb>
<tb> substance <SEP> ED-1,5 C <SEP> mg / kg
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb>
The acute toxicity of substances A to D was determined in groups of at least 10 rats with at least 3 doses per group.
The 1D50, the dose of which 50% of the animals died within 14 days of oral administration, was determined graphically:
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<tb>
<tb> substance <SEP> U) <SEP> g / kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1.1
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3
<tb>
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To 8.4 g (0.049 mol) of 4-bromoaniline in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of conc. Hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 3.4 (0.049 mol) sodium nitrite in 5 ml of water at 0 to 30C.
It is filtered, 2.0 g of copper (II) chloride monohydrate are added to the clear diazonium salt solution and 12.5 g (0.081 mol) of acrylic acid (4-hydroxypiperidide) [oil (crude product), prepared by HCl- Elimination from s-chloropropionic acid (4-hydroxy-piperidide) using triethylamine] in 40ml acetone at 50C. The mixture is heated to 25 to 30 ° C. for 5 hours until the evolution of nitrogen has ended. The lower phase is separated off in a separating funnel (21.5 g) and mixed with 21.5 g of triethylamine. The mixture is heated under reflux for 16 h, evaporated in vacuo, the residue is dissolved in chloroform and the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and water.
A dark oil is obtained from the chloroform solution on concentration. The 4-bromocinnamic acid (4-hydroxypiperidide) which crystallizes out when rubbed with ethyl acetate / ether is recrystallized from ethyl acetate using activated charcoal.
Yield: 1.2 g zo d. Th.); M.p .: 157 to 159 C.
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: 4-iodocinnamic acid- (4-hydroxy-piperidide), m.p .: 175 to 1760C.
The compounds of the formula I prepared according to the invention can be incorporated into customary pharmaceutical application forms by methods known per se, if appropriate in combination with other active substances.
The single dose for adults is 200.00 to 600.00 mg, preferably 300.00 to 400.00 mg.
Daily dose: 400.00 to 1200.00 mg, preferably 600.00 to 800.00 mg.
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