Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1 -propenyl)-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-anthracene der allgemeinen Formel
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worin die Symbole R,, R'0, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zweioder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-. zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen l-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl.
Hydroxy.
Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza-oxa-, 1-Aza-thia- oder 1 -Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, wobei n und m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy. Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlo einen niederen Alkyloder Alkenylrest,
ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten I,l-Äthylenrest bedeutet,
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl-, Äthylen. Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte.
in beliebiger Stellung verbundene Butyl-. Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste,
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxyäthylund der 3-Hydroxypropylrest.
Niedere Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest,
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl- Cyclohexyl-, Cyclopropyl- Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen bedeutet Fluor, Brom und Jod. und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind vor allem die Methoxy- Äthoxy- oder Allyloxygruppe.
Alkylmercaptogruppen sind insbesondere die Methyloder Athylmercaptogruppe.
Als niedere Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-.
Propionyl- und Butylrylrest zu nennen.
Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach.
Bevorzugte Stellungen für Substituenten RA sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.
Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl., Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ringsseinfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Nie-^ deralkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)wie N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1 -Alkylreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.
antidepressive Wirkung. So weisen sie z. B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. im drug interaction test bei intraperitonealen Gaben zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope. insbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden. da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, vor allem pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. die bekannten 8-(Aminopropql)-8,1 O-dihydro-9, lO-äthano- anthracene (US-Patent 3 399 901) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I. worin -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, niedere Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste. unsbustituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste substituiert ist, oder einen 1-Azacyclo- alkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Azathia- oder 1 -Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-nie deralkylierte 1 -Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome. wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Rlo ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und NR1R2 eine durch einen C3 7- Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C,-Alkyl- mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino, N' -Methyl-piperazino-, N' -Äthyl-piperazino oder N'-G8-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.
Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin Ri für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethyl- gruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3-Methylamino-l -propenyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, das z. B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i.p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,, R'o, R",, RA, R10, R1, R2, m und n obige Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/ oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.
Die Einführung des 9,10-Äthanorestes kann in üblicher Weise erfolgen. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung mit dem betreffenden Äthylen nach der Methode von Diels-Alder, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, bei erhöhter Temperatur und/oder Druck.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.
Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüsts Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind teils neu, teils bekannt. Die neuen Ausgangsstoffe können nach erfinderischen Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesium stearat, Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin.
z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 12,35 g 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-anthracen in 120 ml Toluol werden im Autoklav auf 200 erhitzt. Man drückt heiss 75 atü Äthylen auf und lässt das Gemisch während 35 Stunden bei einem Druck von 75 atü und einer Temperatur von 200 stehen. Die erkaltete braune Lösung wird über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das 1 -(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen als bräunliche amorphe Masse.
Das Hydrochlorid der Base wird wie folgt hergestellt.
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei bildet das Hydrochlorid leicht gelbliche Kristalle vom F. 240-242". Nach Umkristallisation aus Chloroform-Isopropanol-Äther erhält man farblose Kristalle vom F. 243-244 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylamino1-propenyl)-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,25 g 9-(3-Methylimino1-propenyl)-anthracen gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3,8 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser, wobei die Temperatur nicht über 15 steigt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 15 , verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so das 9-(3-Methylamino-t -propenyl)-anthracen als gelbliches Öl, das beim Anreiben durchkristallisiert.
Das Hydrochlorid der Base wird folgendermassen hergestellt:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid in zitronengelben Nadeln vom F. 277-279 aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol steigt der F. auf 284-286 an.
Beispiel 2 13,75 g 9-(3 -Methylamino-t -propenyl)-9, l0-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 4,5 ml 40%igem Formalin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 200 ml 20%iger Methansulfonsäure angesäuert, die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, über. eine Schicht Diatomeenerde (Hyflo) abfiltriert, mit 6n Natronlauge stark alkalisch gestellt und 3mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9 -(3 -Dimethylamino-1 -propenyl)-9, 10 -dihydro- 9,10-äthano-anthracen und wird in das Hydrochlorid übergeführt.
F. 233-235 (Essigester).
The invention relates to a process for the preparation of new 9- (3-amino-1-propenyl) -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracenes of the general formula
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wherein the symbols R 1, R'0, R "o stand for lower alkyl radicals or for hydrogen, where preferably at most one of the symbols is different from hydrogen and R1 and R2 independently of one another are alkyl radicals, hydroxy or aminoalkyl radicals, alkenyl, unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or alkenyl-alkyl radicals, or together with the nitrogen atom denote an l-azacycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical, contains 4-8 ring members and phenyl.
Hydroxy.
Oxo and / or amino can be substituted, or a 1-aza-oxa, 1-aza-thia or 1-aza-azacycloalkyl radical in which the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms and the phenyl, hydroxy, oxo and / or amino can be substituted and where R1 can also mean hydrogen, n and m mean integers from 1-4, where n and m are preferably not greater than 3, the radicals RA independently of one another hydrogen, lower alkyl, alkoxy -, alkenyloxy. Alkyl mercapto or alkanoyl groups, trifluoromethyl groups or halogen atoms, Rlo a lower alkyl or alkenyl radical,
denotes a halogen atom or a hydrogen atom and Ae denotes an I, l-ethylene radical which is optionally substituted or unsubstituted in the 1- and / or 2-position by a lower alkyl radical,
Lower alkyl radicals are radicals which contain up to 7 and especially 1-4 carbon atoms, such as methyl or ethylene. Propyl, isopropyl, straight and branched.
butyl linked in any position. Pentyl, hexyl and heptyl radicals,
Lower hydroxyalkyl radicals are, for. B. the 2-hydroxyethyl and the 3-hydroxypropyl radical.
Lower alkenyl radicals are radicals with no more than 7 carbon atoms, such as e.g. B. the allyl or methallyl radical,
Lower cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl radicals.
Halogen means fluorine, bromine and iodine. and especially chlorine.
Lower alkoxy or alkenyloxy groups are primarily the methoxy, ethoxy or allyloxy group.
Alkyl mercapto groups are in particular the methyl or ethyl mercapto group.
The lower alkanoyl radicals are mainly acetyl.
Mention propionyl and butylryl radical.
The substitution in positions 1-8 can be multiple, but is preferably double or, above all, single.
Preferred positions for substituents RA are the 3- and very particularly the 2-position.
The -NR1R2 group is above all a mono- or di-lower alkylamino group, such as the mono- or dipropylamino, or preferably mono- or diethylamino group, but above all the dimethylamino or very especially the monomethylamino group, or the N-methyl-N ethylamino group, a cycloalkylamino group, such as cyclopropyl., cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexylamino group, or an optionally C-lower alkylated and / or monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-Nie- ^ deralkyl such as N'-methyl, or N '- (hydroxy-lower alkyl) such as N' - (ss-hydroxyethyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
The term C-lower alkylated here means, as above and below, that the radical in question is substituted on C atoms by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C1-alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a psychotropic, e.g. B.
antidepressant effect. So they assign z. B. a pronounced reserpine-antagonistic effect, as shown in animal experiments, z. B. in the drug interaction test with intraperitoneal administration can be shown. The new compounds can therefore be considered psychotropic. in particular antidepressant agents are used. They can also be used as additives to animal feed. because they cause better food utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as intermediates for the production of other valuable, especially pharmacologically active compounds. So z. B. the known 8- (aminopropyl) -8,1 O-dihydro-9,10-ethano-anthracenes (US Pat. No. 3,399,901) can be prepared by catalytically hydrogenating the aliphatic double bond in the new compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I. in which -NR1R2 denotes an amino group which is substituted by alkyl radicals, hydroxy or aminoalkyl radicals, lower alkenyl, unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or cycloalkenyl radicals. unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower-alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or alkenyl-alkyl radicals, or a 1-azacycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical which contains 4-8 ring members and is replaced by hydroxy, Oxo and / or amino groups can be substituted, or a 1-azaoxa, 1-azathia or 1-aza-azacycloalkyl radical in which the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms and which is separated by hydroxyl, oxo and / or Amino groups can be substituted.
Compounds of the formula I in which NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy-lower alkylamino group, an at most C-lower alkylated 1-azacycloalkyl group with 5-7 ring members or cycloalkylamino group with 3-7 ring members or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino are particularly valuable -, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group, RA for lower alkyl, alkoxy, trifluoromethyl groups or, preferably, halogen atoms. such as bromine or especially chlorine atoms and Rlo is a halogen atom, preferably a chlorine atom. or especially a hydrogen atom.
Particularly noteworthy are compounds of the formula
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where R3 is preferably in the 2-position and a lower alkyl or alkoxy group, a trifluoromethyl group, a bromine or, in particular, chlorine atom, but above all a hydrogen atom, and NR1R2 is a monosubstituted by a C3 7 cycloalkyl radical or monosubstituted by a C 1 -C 4 -alkyl - Or disubstituted amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-methyl-piperazino, N'-ethyl-piperazino or N'-G8-hydroxyethyl) piperazino group.
In this connection, those compounds of the formula II are particularly important in which R3 is in the 2-position and NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group in which the lower alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms.
Compounds of the formula are particularly valuable
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where Ri stands for a methoxy group, a trifluoromethyl group, but preferably a chlorine or especially a hydrogen atom and NR1R2 denotes the diethylamino or monoethylamino group, but especially the dimethylamino group or especially the monomethylamino group, especially the 9- (3-methylamino) -l-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, the z. B. in the drug interaction test on the mouse with administration of 40 mg / kg i.p. shows a clear reserpine-antagonistic effect.
According to the invention, the new compounds are obtained by adding a compound of the general formula
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wherein R ,, R'o, R ",, RA, R10, R1, R2, m and n have the above meanings, with an ethylene optionally substituted in the 1- and / or 2-position by a lower alkyl radical.
The introduction of the 9,10-Äthanorestes can take place in the usual way. The reaction with the ethylene in question is expediently carried out by the Diels-Alder method, advantageously in a suitable solvent, at elevated temperature and / or pressure.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, secondary amines obtained can be converted into tertiary amines; H. introduce substituents in N-monosubstituted compounds of the formula I or N'-unsubstituted piperazino groups obtained, e.g. B. the above.
The implementation takes place in the usual way, for. B. by reacting the N-monosubstituted compound of the formula I with a reactive ester of an alcohol corresponding to the substituent to be introduced. A reactive ester is above all an ester derived from a strong organic or inorganic acid, such as, in particular, a hydrohalic acid or an arylsulfonic acid or a lower alkanesulfonic acid. The reaction can also be carried out with a corresponding aldehyde or ketone under reducing conditions, e.g. B. in the presence of formic acid.
In the compounds obtained which have substituents on the aromatic rings of the anthracene skeleton, these can be converted or split off.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification can take place in the usual way, for. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a crude mixture formed under the reaction conditions.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds, provided they have at least one asymmetric carbon atom, can exist as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers, followed by the release of the antipodes by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the end materials mentioned at the beginning, for example, or particularly emphasized.
The starting materials are partly new, partly known. The new starting materials can be obtained by inventive processes or by analogy processes.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petrolatum or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g.
B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in veterinary medicine.
z. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 12.35 g of 9- (3-methylamino-1-propenyl) anthracene in 120 ml of toluene are heated to 200 in an autoclave. Ethylene is pressed in at 75 atmospheres hot and the mixture is left to stand for 35 hours at a pressure of 75 atmospheres and a temperature of 200. The cooled brown solution is filtered through activated charcoal and evaporated in vacuo. 1 - (3-methylamino-1-propenyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is obtained as a brownish amorphous mass.
The base hydrochloride is prepared as follows.
The base is dissolved in five times the amount of acetone and neutralized by adding one equivalent of hydrogen chloride in ethyl acetate. The hydrochloride forms slightly yellowish crystals with a mp of 240-242 ". After recrystallization from chloroform-isopropanol-ether, colorless crystals of a mp 243-244 are obtained.
The 9- (3-methylamino1-propenyl) -anthracene used as starting material can be prepared as follows:
3.8 g of sodium borohydride in 5 ml of water are added to a suspension of 12.25 g of 9- (3-methylimino1-propenyl) anthracene while stirring and while cooling with ice, the temperature not rising above 15. The mixture is stirred for 30 minutes at 15, diluted with 200 ml of water and extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are washed with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent in a water-jet vacuum. The 9- (3-methylamino-t-propenyl) -anthracene is thus obtained as a yellowish oil which crystallizes completely on trituration.
The base hydrochloride is produced as follows:
The base is dissolved in five times the amount of acetone and neutralized by adding one equivalent of hydrogen chloride in ethyl acetate. The hydrochloride crystallizes out in lemon-yellow needles of F. 277-279. When recrystallizing from methanol, ethanol, the F. increases to 284-286.
Example 2 13.75 g of 9- (3-methylamino-t-propenyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are dissolved in 20 ml of formic acid and mixed with 4.5 ml of 40% formalin for 20 hours Boiled under reflux. The reaction solution is then acidified with 200 ml of 20% methanesulfonic acid, the formic acid is distilled off in vacuo, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene, stirred with 1 g of animal charcoal for 10 minutes at room temperature, over. a layer of diatomaceous earth (Hyflo) is filtered off, made strongly alkaline with 6N sodium hydroxide solution and extracted 3 times with 500 ml of chloroform. The combined chloroform solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue consists of 9 - (3-dimethylamino-1-propenyl) -9, 10 -dihydro-9,10-ethano-anthracene and is converted into the hydrochloride.
F. 233-235 (ethyl acetate).