Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-OR-3 -Aminopropyl) -9, 10-dihydro-9, 10 - äthanoanthracene der allgemeinen Formel
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worin die Symbole R,, R'o, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R, und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten,
der 8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza- oxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 14 bedeuten, wobei n + m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- oder Alkanoylgruppen, Tri fiuormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten, R10 ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest,
ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet, und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkyl oder Acyl ist.
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 14 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl,. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxy äthyl und der 3-Hydroxypropylrest.
Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen ist Fluor, Brom, Jod und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkylmercaptogruppen sind z. B. die Methyloder Äthylmercaptogruppe.
Als Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionylund Butyrylrest zu nennen.
Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe.
Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ringss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)wie N'-GB-Hydroxyäthyl) -piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C,-Alkylreste substituiert ist.
Die Hydroxygruppe kann veräthert oder acyliert sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist z. B. eine Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, eine Niederalkenyloxy-, wie Allyloxy- oder Metallyloxygruppe oder insbesondere eine Niederalkoxygruppe.
Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen.
Eine acylierte Hydroxygruppe, d. h. Acyloxygruppe leitet sich in erster Linie von einer Carbonsäure ab, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, oder vor allem einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkansäure, z. B.
Butter-, Propion- oder insbesondere Essigsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.
antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5-10 mg/kg s.c., 0,2-5 mg/kg i.v. oder 5-100 mg p. o.
zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden.
Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B.
9-(3 -Amino-1 -prophenyl) -9,10-dihydrQ-9, 10-äthano-anthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen HOR, z. B. als Wasser abspaltet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I, wonn -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkylsubstituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenylalkylreste, ein- oder zweifach substituiert ist, oder einen 1-Aza cycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der X8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, indem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-,
Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N/-Niederalkyl-piperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und R10 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet und R für Wasserstoff oder eine Cl-Alkyl- oder C1 1-Alkanoyl- gruppe steht.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und -NR1R2 eine durch einen C37- Cycloalkylrest mono-substituierte oder durch C1-Alky mono- oder di-substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino oder N'-GB-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.
Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und -NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 14 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und -NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)- 9,10 -dihydro-9, 10-äthanoanthracen der Formel
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das z. B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,, R'0, R",, m, n, RA, R, R1, R2 und Rlo obige Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.
Die Einführung des 9,10-Äthanorestes erfolgt in üblicher Weise. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung mit dem betreffenden Äthylen nach der Methode von Diels-Alder, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol und bei erhöhter Temperatur und/oder unter Druck.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.
Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die verätherte Hydroxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B.
durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B.
Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die eine freie Hydroxygruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die die in 2-Stellung des Propylrestes eine acylierte Hydroxygruppe tragen, den Acylrest abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, wie verdünnten Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, besonders Salzsäure oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen zu Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, insbesondere organischen Persäuren wie Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Clykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, An- thranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoren oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 11 g 9-(2-Hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-anthracen in 200 ml Benzol wird im Autoklav mit Äthylen unter einem Druck von 70 atü während 6 Stunden auf 70" C erwärmt. Anschliessend extrahiert man mit 200 ml 2n Salzsäure. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert.
Durch Sublimation werden Kristalle von Smp. 120-121" C erhalten. Diese löst man in Alkohol, gibt ein Äquivalent Methansulfonsäure zu, und fügt dann Äther bis zur Kristallisation zu. Man erhält so das Methansulfonat des 9-(2 Hydroxy-3 -dimethylaminopropyl) -9,1 0-dihydro-9, 10-äthanoanthracens der Formel
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in Kristallen vom Smp. 185-186 C.
Beispiel 2
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man ausgehend vom 9-(2-Hydroxy-3 -methylamino-propyl) anthracen das 9-(2-Hydroxy-3 -methylamino-propyl) -9,10dihydro-9,10-äthanoanthracen enthalten, dessen Hydrochlorid bei 237-239 C schmilzt.
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The invention relates to a process for the preparation of new 9- (2-OR-3-aminopropyl) -9, 10-dihydro-9, 10-ethanoanthracenes of the general formula
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wherein the symbols R 1, R'o, R "o stand for lower alkyl radicals or for hydrogen, where at most one of the symbols is different from hydrogen and R 1 and R 2 independently of one another are alkyl radicals, hydroxy or amino-alkyl radicals, alkenyl, unsubstituted or one, two or more lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, unsubstituted or one, two or more lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or alkenylalkyl radicals, or together with the nitrogen atom a 1-azacycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical mean,
which contains 8 ring members and can be substituted by phenyl, hydroxy, oxo and / or amino, or a 1-aza-oxa, 1-aza-thia or 1-aza-azacycloalkyl radical in which the heteroatoms are at least two carbon atoms are separated and which can be substituted by phenyl, hydroxy, oxo and / or amino, and where R1 can also mean hydrogen, n and m mean integers of 14, where n + m is preferably not greater than 3, the radicals RA independently of one another hydrogen, lower alkyl, alkoxy, alkenyloxy or alkyl mercapto groups, lower alkylsulfonyl or alkanoyl groups, trifluoromethyl groups, or halogen atoms, R10 is a lower alkyl or alkenyl radical,
denotes a halogen atom or a hydrogen atom and Ae denotes a 1,2-ethylene radical optionally substituted in the 1- and / or 2-position by a lower alkyl radical, and R is hydrogen, phenyl-lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl or acyl.
Lower alkyl radicals are radicals which contain up to 7 and especially 14 carbon atoms, such as methyl. Ethyl, propyl, isopropyl, straight and branched butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals connected in any position.
Lower hydroxyalkyl radicals are, for. B. the 2-hydroxy ethyl and the 3-hydroxypropyl radical.
Alkenyl radicals are radicals with no more than 7 carbon atoms, such as. B. the allyl or methallyl radical.
Lower cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl radicals.
Halogen is fluorine, bromine, iodine and especially chlorine.
Lower alkyl mercapto groups are e.g. B. the methyl or ethyl mercapto group.
Above all, the acetyl, propionyl and butyryl radicals should be mentioned as alkanoyl radicals.
Lower alkoxy or alkenyloxy groups are, for. B. the methoxy, ethoxy, allyloxy or methylenedioxy group.
The -NR1R2 group is above all a mono- or di-lower alkylamino group, such as the mono- or dipropylamino, or preferably mono- or diethylamino group, but above all the dimethylamino or very especially the monomethylamino group, or the N-methyl-N-ethylamino group , a cycloalkylamino group, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexylamino group, or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-lower alkyl such as N'-methyl, or N '- (hydroxy-lower alkyl) such as N'-GB-hydroxyethyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
The expression C-lower alkylated here, as above and below, means that the radical in question is substituted on C atoms by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C 1 -C 4 -alkyl radicals.
The hydroxyl group can be etherified or acylated.
An etherified hydroxy group is e.g. B. a phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy group, a lower alkenyloxy, such as allyloxy or metallyloxy group or, in particular, a lower alkoxy group.
Lower alkoxy groups are e.g. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or pentoxy groups.
An acylated hydroxy group, i.e. H. Acyloxy group is derived primarily from a carboxylic acid, e.g. B. an aromatic carboxylic acid such as benzoic acid, or especially an aliphatic carboxylic acid such as an alkanoic acid, e.g. B.
Butyric, propionic or especially acetic acid.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a psychotropic, e.g. B.
antidepressant effect. In particular, they cause an inhibition of norepinephrine uptake, as shown in animal experiments, e.g. B. on the heart and brain of the rat with a dose of 0.5-10 mg / kg s.c., 0.2-5 mg / kg i.v. or 5-100 mg p. O.
shows. The new compounds can therefore be used as psychotropic, in particular as antidepressant agents.
They can also be used as additives to animal feed as they cause better food utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the preparation of other valuable, in particular pharmaceutically active compounds. So z. B.
9- (3-amino-1-prophenyl) -9,10-dihydrQ-9, 10-ethano-anthracene can be prepared by using HOR in the new compounds, e.g. B. splits off as water.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I where -NR1R2 denotes an amino group which is substituted by alkyl, hydroxy or aminoalkyl, alkenyl, unsubstituted and mono-, di- or polysubstituted lower-alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or cycloalkenyl radicals, unsubstituted and mono-, di- or polysubstituted lower alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or alkenylalkyl radicals, mono- or disubstituted, or a 1-aza cycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical which contains X8 ring members and is represented by hydroxy, oxo and / or amino groups can be substituted, or a 1-azaoxa-, 1-aza-thia- or 1-aza-azacycloalkyl radical in that the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms and the by hydroxy,
Oxo and / or amino groups can be substituted, and R is hydrogen, lower alkyl or lower alkanoyl.
Particularly valuable are compounds of the formula I in which NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy lower alkylamino group, an optionally C-lower alkylated 1-azacycloalkyl group with 5-7 ring members or a cycloalkylamino group with 3-7 ring members or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino- , N / -Lower-alkyl-piperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group, RA represents lower alkyl, alkoxy, trifluoromethyl groups or, preferably, halogen atoms, such as bromine or, in particular, chlorine atoms, and R10 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, or is above all a hydrogen atom and R is hydrogen or a C1-alkyl or C1 1 -alkanoyl group.
Particularly noteworthy are compounds of the formula
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where R3 is preferably in the 2-position and a lower alkyl or alkoxy group, a trifluoromethyl group, a bromine or, in particular, chlorine atom, but above all a hydrogen atom, and -NR1R2 is a mono-substituted by a C37 cycloalkyl radical or mono-substituted by a C1-alkyl group - Or di-substituted amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-methylpiperazino, N'-ethyl-piperazino or N'-GB-hydroxyethyl) piperazino group.
Those compounds of the formula II in which R3 is in the 2-position and -NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group in which the lower alkyl radicals contain 14 carbon atoms are particularly important.
Compounds of the formula are particularly valuable
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where R4 is a methoxy group, a trifluoromethyl group, but preferably a chlorine or especially a hydrogen atom and -NR1R2 is the diethylamino or monoethylamino group, but especially the dimethylamino group or especially the monomethylamino group, especially the 9- (2-hydroxy- 3-methylaminopropyl) - 9,10-dihydro-9, 10-ethanoanthracene of the formula
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the Z. B. in the heart and brain of the rat in a subcutaneous dose of 1 mg / kg, an intravenous dose of 0.5 mg / kg or an oral dose of 10 mg / kg causes a significant inhibition of norepinephrine uptake.
The new compounds are obtained by a method known per se, by adding a compound of the general formula
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where R ,, R'0, R ",, m, n, RA, R, R1, R2 and Rlo have the above meanings, with an ethylene optionally substituted in the 1- and / or 2-position by a lower alkyl radical.
The introduction of the 9,10-Äthanorestes takes place in the usual way. The reaction with the ethylene in question is expediently carried out by the Diels-Alder method, advantageously in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon, e.g. B. toluene and at elevated temperature and / or under pressure.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, secondary amines obtained can be converted into tertiary amines; H. introduce substituents in N-monosubstituted compounds of the formula I or N'-unsubstituted piperazino groups obtained, e.g. B. the above.
The implementation takes place in the usual way, for. B. by reacting the N-monosubstituted compound of the formula I with a reactive ester of an alcohol corresponding to the substituent to be introduced. A reactive ester is above all an ester derived from a strong organic or inorganic acid, such as, in particular, a hydrohalic acid or an arylsulfonic acid or a lower alkanesulfonic acid. The reaction can also be carried out with a corresponding aldehyde or ketone under reducing conditions, e.g. B. in the presence of formic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In the compounds obtained which have etherified hydroxy groups, these can be converted into free hydroxy groups in the customary manner. This conversion takes place z. B.
by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B.
Hydroiodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyridine.
Compounds obtained which contain a free hydroxyl group can be acylated. The acylation is carried out in the customary manner, in particular with reactive, functional derivatives of the acids in question, preferably acid halides or anhydrides, if necessary in the presence of acid-binding agents, e.g. B. basic agents, such as those mentioned, or optionally in the presence of acids, e.g. B. the above. Conversely, it is also possible to split off the acyl radical in compounds obtained which have an acylated hydroxyl group in the 2-position of the propyl radical. The cleavage takes place in the usual way, for. B. with hydrolyzing agents such as dilute mineral acids, e.g. B. sulfuric acid or hydrohalic acid, especially hydrochloric acid or preferably in the presence of basic agents, e.g. B. alkali hydroxides such as sodium hydroxide.
In the compounds obtained which contain mercapto groups, the mercapto groups can be oxidized to alkylsulfonyl groups. The oxidation takes place in the usual way, for. B. with per compounds such as hydrogen peroxide or peracids, especially organic peracids such as peracetic acid or a perbenzoic acid.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a crude mixture formed under the reaction conditions.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (for example mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers, followed by the release of the antipodes by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the end materials mentioned at the beginning, for example, or particularly emphasized.
The starting materials, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 11 g of 9- (2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl) anthracene in 200 ml of benzene is heated in an autoclave with ethylene under a pressure of 70 atmospheres for 6 hours at 70 ° C. It is then extracted with 200 ml of 2N hydrochloric acid The acidic extract is made alkaline and extracted with methylene chloride After evaporation of the solvent an oil remains, which slowly crystallizes.
Sublimation gives crystals with a melting point of 120-121 "C. These are dissolved in alcohol, one equivalent of methanesulphonic acid is added, and then ether is added until crystallization occurs. The methanesulphonate of 9- (2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl) is thus obtained ) -9,1 0-dihydro-9,10-ethanoanthracene of the formula
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in crystals of m.p. 185-186 C.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, starting from 9- (2-hydroxy-3-methylamino-propyl) anthracene, 9- (2-hydroxy-3-methylamino-propyl) -9,10 dihydro-9,10- contain ethanoanthracene, the hydrochloride of which melts at 237-239 C.
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