Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9-(Aminoalkyl)- 12-acyloxy-9,10-dihydro-9, lO-äthanoanthrazenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9, 1O-dihydro- 9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
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die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.
Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthylen-(1,2)-, Äthyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)oder Butylen-(1,4)-rest.
Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituerte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyloder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Tri fluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.
Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Hetpylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Hepty len-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
wie 3-Methyl-3-azapentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl) -3-azapenty- len-( 1,5)-, wie 3 -(ss-Hydroxyäthyl)-3 -aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -äthylreste.
Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N' -Nieder- lkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.
Acylierte Hydroxylgruppen sind durch Carbonsäurereste, 7. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substi ruierte Hydroxylgruppen, wie z. B. durch Benzoesäuren ver zsterte Hydroxylgruppen, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere niedere Alkanoyloxygruppen, vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem Acetoxygruppen.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.
Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 weitere Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.
Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R einen niederen Alkanoylrest, z. B. den Acetylrest, oder ein Wasserstoffatom, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-,
N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N' -Methyl- oder N'-(8-HydroxyäthyD-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und vor allem das 9-(Di methylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthrazen, das beispielsweise bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)anthrazen einen Acyloxy-äthanorest durch Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol einführt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen die Acyloxygruppe in 12-Stellung reduktiv zur Hydroxylgruppe spaltet.
Das Umsetzen mit einem entsprechenden, das heisst gegebenenfalls weiter substituierten, z. B. alkylierten, O-acylierten Vinylalkohol erfolgt z. B. nach der Methode von Diels-Alder, d. h. durch thermische Cycloaddition.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und zweckmässig unter Erhitzen, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
Die Reduktion der 12-Acyloxygruppe zur freien Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit einem Ester-Reduktionsmittel, wie Natrium in einem niederen Alkanol, einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupferchromitkatalysators.
Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Substituenten einführen. Dies kann insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd, wie z. B. Äthylenoxyd, oder reduktiv geschehen.
Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Konden sationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur.
In erhaitenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, aufweisen, kann dieser nach bekannten Methoden z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumoder Platinkatalysators, abgespalten werden.
Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination vorgenommen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-.
Anthranil-, p-Hydroxy benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Aminoverbindungen werden je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Salze und freie Verbindungen können, z. B. wie oben beschrieben, ineinander umgewandelt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und je nach Anzahl dieser, als optische Antipoden, Racemate oder Isomerengemische vorliegen. Isomerengemische und Racemate können, wenn erwünscht, wie oben beschrieben aufgespalten werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g 9-(Dimethylaminomethyl)anthracen und 30 g Vinylacetat in 100 ml Toluol wird während 15 Stunden auf 1800 erwärmt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert mehrmals aus Äthanol um. Man erhält das 9-(Dimethylaminomethyl) 12-acetoxy-9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
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in Kristallen vom F. 166169O.
In analoger Weise kann man das 9-(Cyclopropylamino methyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen erhalten.
Beispiel 2
Durch Reduktion der entsprechenden 12-Acetoxyverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Äthylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 142", F. des Hydrochlorids 246 ; b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116 , F. des Hydrochlorids 239-240 ; c) 9-(B enzylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121", F. des Hydrochlorids 278-2790; d) 9-(Dimethylaminomethyl)- 12-hydroxy-9 , 10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 150-154", F. des Methansulfonats 213-214";
; e) 9-(y-Methylaminopropyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 132-135",F. des Methansulfonats 168-170 ; f) 9-(y-Dimethylaminopropyl)- 12-hydroxy-9,10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid; g) 9-[y-(N' -[y-Hydroxyäthyl] -piperazino) -propyl]- 12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen-dihydro- chlorid; h) 9-(y-Morpholinopropyl) - 12-hydroxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat;
i) 9-(y-Pyrrolidinopropyl)- 12-hydroxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen; k) 9-(y-Piperidinopropyl)-12-hydrosy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat;
1) 9-(Cyclopropylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen; m) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl- 12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, sowie n) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen, die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)-anthrazen einen Acyloxyäthanorest durch Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol einführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol durch thermische Cycloaddition vornimmt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, mittels eines a-Epoxyds oder eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols oder reduktiv unter Verwendung einer Oxoverbindung N-substituiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen a-Aralkylrest aufweisen, diesen durch katalytische Reduktion abspaltet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R einen niederen Alkanoylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Mor pholino- Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl) -piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze, herstellt.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(Dimethylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen oder seine Salze herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische auftrennt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Acyloxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Acyloxyverbindungen die Acyloxygruppe reduktiv zur Hydroxylgruppe spaltet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of new N-substituted 9- (aminoalkyl) -12-acyloxy-9,10-dihydro-9,1O-ethanoanthracenes
The invention relates to a process for the preparation of N-substituted 9- (aminoalkyl) -9, 1O-dihydro-9,10-ethano-anthracenes with the core of the formula
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which have an acylated hydroxyl group in the 12-position, and their salts.
The N-substituted aminoalkyl radical in the 9-position is preferably an N-substituted amino lower alkyl radical, in which the alkylene radical connecting the substituted amino group to the anthracene nucleus is above all a lower straight or branched alkylene radical having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methylene, ethylene (1,2), ethylidene, propylene (1,2), propylene (1,3), propylidene, butylidene, butylene (1,2) , Butylene (1,3), butylene (2,3) or butylene (1,4) radical.
The amino group of the N-substituted aminoalkyl radical can be secondary or tertiary; it is preferably an amino group mono- or disubstituted by radicals of aliphatic character. The term radicals of aliphatic character refers to those radicals whose first carbon atom, connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system. Examples of substituents of a secondary or tertiary amino group are therefore: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or, e.g. B. can be substituted by hydroxyl groups.
Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino groups are above all alkyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkyl or Aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, e.g. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, tri fluoromethyl groups and / or nitro groups. Residues of this type interrupted by heteroatoms are, in particular, oxaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals.
Mention may be made as substituents of the amino group in particular methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or hetpyl radicals connected in any position, 3 -Oxabutyl-, 3-oxapentyl-, 3-oxaheptyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl-, butylene- (1,4) -, pentylene- (1,5) -, hexylene- (1,5) - , Hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7), heptylene (2.6), 3-oxapentylene - (1,5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3 -Lower-alkyl-3-aza-pentylene- (1,5) -,
like 3-methyl-3-azapentylen- (1,5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-azapentylen- (1,5) -, like 3 - (ss-hydroxyethyl) -3 -aza- pentylene (1,5), 3-oxahexylene (1,6) or 3-azahexylene (1,6) radicals, optionally lower alkylated, such as methylated, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl - Or cyclohexylmethyl or ethyl radicals.
The substituted amino group is primarily a mono- or di-lower alkylamino group, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, Dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N '-lower alkyl or N' - (hydroxy-lower alkyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
Acylated hydroxyl groups are substituted by carboxylic acid residues, 7. B. aliphatic or aromatic carboxylic acid residues, substituted hydroxyl groups, such as. B. by benzoic acids esterified hydroxyl groups, such as the benzoyloxy group, or especially lower alkanoyloxy groups, especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as propionyloxy, butyryloxy, caproyloxy or especially acetoxy groups.
The new compounds can contain further substituents.
For example, they can contain lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups on the aromatic rings (positions 1-8). Each of the two nuclei (positions 1 to 4 or 5 to 8) advantageously has no more than two, preferably at most one, of the substituents mentioned.
Furthermore, the new compounds can carry further substituents in one of the 11 or 12 positions. Lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, are particularly suitable as substituents.
A lower alkyl radical on one carbon atom is in particular an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, such as. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
Lower alkoxy groups are especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms are especially fluorine, chlorine or bromine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a psychotropic effect. So they cause, as shown in animal experiments, z. B. in mice when given orally in doses of 30 to 100 mg / kg shows an inhibition of the psychomotor excitation generated by mescaline. The new compounds can therefore be used as psychotropic drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein R is a lower alkanoyl radical, e.g. B. the acetyl radical, or a hydrogen atom, alk a lower alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, especially the radical of the formula - (CH2) n, where n is 1, 2 or 3, Ro is a mono- or di -Lower alkylamino group, especially a mono- or dimethylamino group, a benzylamino group, a piperidino or pyrrolidino group which is optionally unsaturated and / or C-lower alkylated in the ring or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino,
N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group, such as N' -methyl or N '- (8-hydroxyäthyD-piperazino group, and R1 and R2, which can be the same or different, lower alkyl groups, lower alkoxy groups , especially methoxy, halogen atoms, especially chlorine, nitro groups or, preferably, hydrogen atoms, and especially 9- (dimethylaminomethyl) - 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethanoanthracene, which, for example, when administered orally in a dose of 30 mg / kg in the mouse has a clear mescalin antagonistic effect.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that an acyloxy-ethano radical is introduced into a corresponding N-substituted 9- (aminoalkyl) anthracene by reaction with a corresponding O-acylated vinyl alcohol, and, if desired, in the compounds obtained Cleaves acyloxy group in the 12-position reductively to the hydroxyl group.
The reaction with a corresponding, that is, optionally further substituted, z. B. alkylated, O-acylated vinyl alcohol is carried out, for. B. according to the method of Diels-Alder, d. H. by thermal cycloaddition.
The reaction is carried out in the usual way, advantageously in a solvent, e.g. B. a hydrocarbon such as benzene or toluene, and expediently with heating, optionally in a closed vessel under pressure.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
The reduction of the 12-acyloxy group to the free hydroxyl group can be carried out in a conventional manner, e.g. B. with an ester reducing agent such as sodium in a lower alkanol, a Dileichtmetallhydrid such as lithium aluminum hydride, or catalytically in the presence of a suitable catalyst such as a copper chromite catalyst.
In addition, for example, in compounds in which the amino group of the aminoalkyl group is a secondary amino group or an N'-unsubstituted piperazino group, these substituents can be introduced. This can be done in particular by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or an epoxy, such as. B. Ethylene oxide, or done reductively.
Reactive esters are especially esters with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, with sulfuric acid, or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The reaction is carried out in the customary manner, advantageously in the presence of solvents and, for example, in the presence of condensing agents, such as basic condensing agents, at a reduced, normal or elevated temperature.
In end products obtained which have a hydrogenolytically cleavable radical on the amino group of the aminoalkyl radical, such as an α-aralkyl radical, e.g. B. a benzyl radical, this can by known methods, for. B. by hydrogenation in the presence of a catalyst such as a palladium or platinum catalyst.
These subsequent conversions can be carried out individually or in combination.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoin, p-aminobenzoic.
Anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical or at another location, and depending on the choice of starting materials and procedures, as optical antipodes or racemates or, if they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids in common use are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The amino compounds which can be used as starting materials are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the process conditions and starting materials.
Salts and free compounds can, e.g. B. as described above, can be converted into one another.
The compounds which can be used as starting materials can, provided they have asymmetric carbon atoms and, depending on the number of these, be present as optical antipodes, racemates or isomer mixtures. Mixtures of isomers and racemates can, if desired, be resolved as described above.
The starting materials are known or, if they are new, can also be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful acid addition salts, mixed with a z. B. for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 15 g of 9- (dimethylaminomethyl) anthracene and 30 g of vinyl acetate in 100 ml of toluene is heated to 1800 for 15 hours. The solvent is then evaporated off and recrystallized several times from ethanol. The 9- (dimethylaminomethyl) 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula is obtained
EMI3.1
in crystals from F. 166169O.
9- (Cyclopropylamino methyl) -12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethanoanthracene can be obtained in an analogous manner.
Example 2
The following compounds can be obtained by reducing the corresponding 12-acetoxy compounds with lithium aluminum hydride: a) 9- (ethylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 142 ", F. des Hydrochloride 246; b) 9- (diethylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 114-116, F. des Hydrochlorids 239-240; c) 9- (benzylaminomethyl ) - 12-hydroxy-9,10-dihydro9,10-ethano-anthracene, F. 120-121 ", F. des hydrochloride 278-2790; d) 9- (dimethylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10-di-hydro-9,10-ethano-anthracene, F. 150-154 ", F. des Methanesulfonats 213-214";
; e) 9- (γ-methylaminopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 132-135 ", F. des Methanesulfonats 168-170; f) 9- (y- Dimethylaminopropyl) - 12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene hydrochloride; g) 9- [y- (N '- [y-hydroxyethyl] -piperazino) -propyl] - 12- hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene-dihydrochloride; h) 9- (γ-morpholinopropyl) -12-hydroxy-9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-methanesulfonate ;
i) 9- (γ-pyrrolidinopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene; k) 9- (γ-piperidinopropyl) -12-hydrosy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-methanesulfonate;
1) 9- (cyclopropylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-di-hydro-9,10-ethano-anthracene; m) 9- (dimethylaminomethyl) -12-methyl-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, and n) 2,6-dichloro-9- (dimethylaminomethyl) -12-hydroxy-9 , 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene.
PATENT CLAIM 1
A process for the preparation of N-substituted 9- (aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes which have an acylated hydroxyl group in the 12-position, or their salts, characterized in that a corresponding N -substituted 9- (aminoalkyl) -anthracene introduces an acyloxyethano radical by reaction with a corresponding O-acylated vinyl alcohol.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the reaction with a corresponding O-acylated vinyl alcohol is carried out by thermal cycloaddition.
2. The method according to claim I, characterized in that compounds obtained in which the amino group of the aminoalkyl group is a secondary amino group or an N'-unsubstituted piperazino group, by means of an α-epoxide or a reactive ester of an alcohol or reductively using an oxo compound N-substituted.
3. The method according to claim I, characterized in that in the end products obtained which have an α-aralkyl radical on the amino group of the aminoalkyl radical, this is split off by catalytic reduction.
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that compounds of the formula
EMI4.1
where R is a lower alkanoyl radical, alk is a lower alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, Ro is a mono- or di-lower alkylamino group, a benzylamino group, a piperidino or pyrrolidino group which is optionally in the ring unsaturated and / or C-lower alkylated or a optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group and R1 and R2 represent lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups or hydrogen atoms, or their salts .
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that compounds of the formula shown in dependent claim 4 are prepared, wherein Ro is a mono- or di-lower alkylamino group and R1 and R2 are hydrogen.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the 9- (dimethylaminomethyl) -12-acetoxy-9, 10-dihydro-9,10-ethanoanthracene or its salts are prepared.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the isomer mixtures obtained are separated.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the racemates obtained are separated into the optical antipodes.
9. The method according to claim I or one of the subclaims 1 to 3, characterized in that the free bases obtained are converted into their salts.
10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.
PATENT CLAIM II
Use of 12-acyloxy compounds obtained by the process according to claim I for the preparation of the corresponding 12-hydroxy compounds, characterized in that the acyloxy group in the 12-acyloxy compounds is cleaved reductively to form the hydroxyl group.
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