<Desc/Clms Page number 1>
Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft ein Röntgenkontrastmittel, welches dadurch gekennzeichnet ist. dass es in wässerigem Medium oder mit festen Trägerstoffen, vorzugsweise in Tablettenform, wenigstens ein wasserlösliches, lineares oder verzweigtes Polymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
Salze.
Die brückenbildende Gruppe - A - kann gemäss der Erfindung folgende Formeln aufweisen : - CH2. CH (OH). CH2. 0. CH2. CH (OH). CH2- oder
CH2.CH (OH).CH2.O.CH2.CH2.O.CH2.CH(OH).CH2oder
<Desc/Clms Page number 2>
- CH2'CH (OH). CH2'0. (CH2) 4. O. CH2'CH (OH). CH2- oder
EMI2.1
oder -CH. CH (OH). CH- oder -CH.CH(OH).CHL.0.CHCH(OH).CH.0.(CH).0.CH.CH(OH).CH.0.CH CH (OH). CH- oder
EMI2.2
Vorteilhafterweise weist das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von wenigstens 1900 auf. Das Polymer kann beispielsweise auch fünf oder sechs 2, 4, 6-Trijodbenzoesäurederivatgruppen enthalten.
EMI2.3
4, 6-Trijodbenzoesäurederivaten- isophthalsäuremonoamid, worin die niedere Acylgruppe und die niedere Alkylgruppe je bis zu 5 C-Atome aufweisen, beispielsweise die Propionylgruppe bzw. Äthylgruppe bedeuten können.
Enthält das als Kontrastmittel verwendete Polymer saure Gruppen, beispielsweise Carboxylgruppen, wie im Falle der Jodbenzoesäurederivate, so verwendet man im allgemeinen ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung, beispielsweise das Natrium-, das tris-Hydroxymethylaminomethan- oder das Methylglucaminsalz.
Der Gehalt des Polymers an Hydroxylgruppen kann variiert werden. Er wird allerdings üblicherweise so gewählt, dass nicht weniger als durchschnittlich eine Hydroxylgruppe je Brückenglied vorhanden ist. Es ist vorteilhaft, je Brücke etwa zwei Hydroxylgruppen vorzusehen.
Wenn je nach der Art der Verwendung des Röntgenkontrastmittels eine Verbesserung der Löslichkeit in Wasser gewünscht wird, kann eine Verbindung ausgewählt werden, die je Brücke durchschnittlich vier oder mehr Hydroxylgruppen aufweist. Ist die Anzahl der Hydroxylgruppen je Brücke ungenügend, so ist es möglich, die Zahl der Hydroxylgruppen beispielsweise durch Einführung von Glycerinäthergruppen zu erhöhen.
Der Jodgehalt des Polymers kann je nach dem Verwendungszweck des Röntgenkontrastmittels weitgehend variieren. Im allgemeinen beträgt der Jodgehalt mehr als etwa 15%. Es werden jedoch in der Regel Jodwerte, die beträchtlich über 20%, etwa im Bereich von 25 bis 55% liegen, bevorzugt.
Ein Beispiel für die verschiedenen Körperhöhlen, die unter Verwendung des erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittels darstellbar sind, ist der Magen-Darm-Trakt. In diesem Fall wird das hochmolekulargewichtige Kontrastmittel in fester oder gelöster Form peroral verabreicht, worauf es den MagenDarm-Trakt passiert, ohne nennenswert resorbiert zu werden. Der Körper des zu untersuchenden Lebewesens wird dadurch nur in sehr geringem Masse beeinflusst. Es ist auch möglich, zwecks Darstellung der Gedärme das hochmolekulargewichtige Kontrastmittel durch das Rectum in Form eines Klistiers anzuwenden.
Andere Körperhohlräume, die sichtbar gemacht werden können, sind beispielsweise die Blutgefässe und das Herz. Das Kontrastmittel wird infolge seines höheren Molekulargewichtes nach dem Injizieren
<Desc/Clms Page number 3>
in Form einer Lösung durch das Blut viel langsamer als übliche Kontrastmittel fortbewegt. Wird die Molekülgrösse geringer als der Nierenschwellenwert gewählt, kann auch eine Ausscheidung der Substanz mit dem Urin erzielt und eine brauchbare Darstellung des Harntraktes bzw. der Harnleiter gewonnen werden.
Weitere Beispiele für die Verwendung von jodhältigen Polymeren sind die Hysterosalpingographie, Cholangiographie, Lymphographie, Urethrographie und Sialographie.
Wenn der Körper des Lebewesens, dem das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel einverleibt wurde, einer Röntgenbestrahlung ausgesetzt wird, können danach photographische Aufnahmen gemacht werden oder das Bild kann direkt aus einem fluoreszierenden Schirm betrachtet werden oder es können irgendwelche andere Röntgenverfahren in üblicher Weise angewendet werden. Die Dosis des anzuwendenden Kontrastmittels wird je nach der Art der Untersuchung ausgewählt, damit ein ausreichender Kontrast erzielt wird.
Die Trägerstoffe für die Polymeren können übliche Zusatzstoffe wie Wasser für Injektionslösungen oder übliche Zusätze für Tabletten sein.
Im Vergleich zu Röntgenaufnahmen unter Verwendung von üblichen Kontrastmitteln mit niedrigem Molekulargewicht (Monomere und fallweise Dimere) bietet die Erfindung neue Möglichkeiten im Bereich der Diagnosetechnik, da die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel andere Eigenschaften hinsichtlich Resorption und Ausscheidung aufweisen. Da diese Substanzen Hydroxylgruppen enthalten, besitzen sie gute Löslichkeitseigenschaften und sind physiologisch gut verträglich. Das hohe Molekulargewicht verursacht auch einen niedrigeren osmotischen Druck als übliche Mittel.
Vergleicht man die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel mit den nicht vorveröffentlichten Mitteln desselben Aufbaues aber mit höherem Molekulargewicht hinsichtlich der Resorption und Ausscheidbarkeit sowie des osmotischen Druckes und der Viskosität, so ist zu beobachten, dass die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel eine Zwischenstellung zwischen den genannten Röntgenkontrastmitteln mit höherem Molekulargewicht und den bekannten Röntgenkontrastmitteln mit niedrigem Molekulargewicht einnehmen.
Dadurch eröffnen die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel weitere Möglichkeiten zur Variierung der Diagnosetechnik, was in vielen Fällen von besonderem Wert ist. Infolge der hervorragenden Löslichkeit, die aus dem Gehalt an Hydroxylgruppen resultiert, und des hohen Grades der physiologischen Verträglichkeit, können diese Röntgenkontrastmittel beispielsweise in der Urographie und in der Röntgenuntersuchung der Blutgefässe verwendet werden. Weiters können gemäss der Erfindung ausser den Harnwegen und den Blutgefässen auch der Magen-Darm-Trakt dargestellt werden.
Das erfindungsgemäss verwendete Polymer kann durch Copolymerisieren von Verbindungen, die Jodbenzolderivatgruppen und andere funktionelle Gruppen enthalten, mit einer bifunktionellen Verbindung, die eine aliphatische Brücke mit 3 bis einschliesslich 30 C-Atomen und wenigstens einer Hydroxylgruppe aufweist, beispielsweise mit Epoxydgruppen, die während der Polymerisation Hydroxylgruppen bilden, gewonnen werden.
Ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung geeigneter Verbindungen besteht darin, dass ein bifunk-
EMI3.1
Glycerindiglycidäther oder den entsprechenden Halogenhydrinen, vorzugsweise Chlor- oder Bromhydrinen, oder mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, vorteilhafterweise in alkalischem Medium, umgesetzt wird. Ein anderes Beispiel ist ein Polymer, das man auf ähnliche Weise durch Polymerisieren von 3-Amino-5-aminomethyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäure oder deren Derivaten, wieder Acylderivate, beispielsweise der Acetylderivate, erhält.
Ein weiteres Beispiel ist ein Polymer, das man auf ähnliche Weise durch Polymerisieren der vorher
EMI3.2
4, 6-trijodisophthalsäuremonoamidderivaten,- N-methylisophthalsäuremonoamid, erhält.
Die aus dem Diepoxyd gebildeten Brücken enthalten Hydroxylgruppen. Verwendet man Epichlorhydrin, so erhält man Brücken mit je einer Hydroxylgruppe. Diepoxyde ergeben Brücken mit wenigstens je zwei Hydroxylgruppen.
Das gewünschte durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers kann dadurch erhalten werden, dass man entweder die beiden Ausgangsstoffe in bestimmten Mengen miteinander bis zur vollständigen Reaktion umsetzt oder, falls andere Mengenverhältnisse der Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die Reaktion in dem Stadium unterbricht, in dem der gewünschte Grad der Polymerisierung erreicht ist.
<Desc/Clms Page number 4>
Ähnlich wie bei andern Polymeren können die Produkte durch fraktionierte Fällung oder durch Gelfiltration getrennt werden.
Während der Polymerisierung können andere polyfunktionelle Substanzen zugesetzt werden, beispielsweise NH oder Amine, wie Diamine, oder Polyhydroxyverbindungen, wie Pentaerythritol, um die Polymerisierung zu erleichtern.
Falls gewünscht wird, den Gehalt an Hydroxylgruppen und damit die Wasserlöslichkeit noch weiter
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
In den folgenden Beispielen 1 bis 5 wurde ein Polymer verwendet, das aus abwechselnden Gruppen der Formel
EMI4.4
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
hydroxyd oder Methylglucamin.
Soll das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel als wässerige Lösung hergestellt werden, ist es vorteilhaft, die Polymere je nach dem Gebiet der Anwendung in einer Menge von wenigstens etwa 10 bis 20% vorzusehen. In diesem Zusammenhang kommen Mengen von mehr als 30 oder 40%, ja sogar mehr als 500go, in Frage.
Die Erfindung wird nun an Hand von Beispielen näher erläutert :
Beispiel 1 : Eine Lösung wurde durch Auflösen von 50 g Polymer in Form des Methylglucaminsalzes, wie vorher beschrieben, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von annähernd 4000 hatte, und 0, 8 g NaCl in Wasser zu einem Lösungsvolumen von 100 ml gelöst. Der pH-Wert wurde mit HC1 und NaOH auf 7, 3 bis 7, 4 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen gefüllt, diese wurden verschlossen und im Autoklav sterilisiert.
Diese Lösung wurde in die Blutgefässe von Kaninchen injiziert, wonach die Blutgefässe und die Herzkammern durch Röntgenstrahlen und-photographie dargestellt werden konnten. Die Röntgendarstellung des Nierenbereiches und anschliessende Photographie zeigte die Füllung des Nierenbeckens, der Harnleiter und der Blase mit dem Röntgenkontrastmittel.
Beispiel 2 : Eine Lösung wurde durch Auflösen von 30 g Polymer in Form des Methylglucaminsalzes, wie vorher beschrieben, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von annähernd 3400 hatte, und 0,8 g NaCl in Wasser zu einem Lösungsvolumen von 100 ml hergestellt.
Der pH-Wert wurde mit HCI und NaOH auf 7,3 bis 7,4 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, diese wurden versiegelt und im Autoklav sterilisiert. Die Lösung wurde Kaninchen intravenös injiziert. Die Röntgendarstellung und-photographie der Nierenregion zeigte die Füllung des Nierenbeckens, der Harnleiter und der Blase mit dem Kontrastmittel.
Beispiel 3 : Eine Lösung wurde bereitet durch Auflösen von 40 g Polymer in Form des Methylglucaminsalzes, wie vorher beschrieben, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von annähernd 3000 hatte, in Wasser zu einem Lösungsvolumen von 100 ml. Der pH-Wert wurde mit HCl und NaOH auf 7, 3 bis 7, 4 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, diese wurden versiegelt und im Autoklav sterilisiert.
Die Lösung wurde Tieren, beispielsweise Kaninchen, intravenös injiziert. Die Röntgendarstellung und-photographie zeigte die Füllung des Nierenbeckens, der Harnleiter und der Blase mit dem Kontrastmittel.
Beispiel 4 : Eine Klistierzubereitung wurde durch Auflösen von 40 g Polymer in Form des Natriumsalzes, wie vorher beschrieben, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von annähernd 4000 hatte, und 0, 5g NaCl in Wasser zu einem Lösungsvolumen von 100 ml (PH = 7) hergestellt.
Die Klistierzubereitung wurde Kaninchen durch das Rectum verabreicht, wonach die Gedärme durch Röntgenstrahlen und-photographie dargestellt werden konnten.
Beispiel 5 : Eine Lösung wurde durch Auflösen von 40 g Polymer in Form des Natriumsalzes, wie vorher beschrieben, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 4000 hatte, und 0, 2g NaCl in Wasser zu einem Lösungsvolumen von 100 ml hergestellt. Der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt.
Die Lösung wurde Kaninchen peroral verabreicht, wonach der Magen-Darm-Trakt durch Röntgenstrahlen und-photographie dargestellt werden konnte.
EMI5.1
gelassen. Das entstandene Polyacid wurde mit 3n-Salzsäure gefällt. Das Produkt wurde wieder gelöst, indem 4n-NaOH-Lösung zugesetzt wurde, bis das Polyacid als Natriumsalz in Lösung ging. Das Polyacid wurde dann durch Zugabe von 3n-Salzsäure neuerlich gefällt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Das Produkt ist als Natriumsalz löslich. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 3800.
Das Polymer (in Säureform) war aus abwechselnden Gruppen der Formel
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
und dazwischenliegenden Brücken der Formel -CH. CH(OH). CH 0. (CH) 4.0.GH . CH(OH).CH2- aufgebaut. Entsprechende Salze wurden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit Natriumhydroxyd oder Methylglucamin erhalten.
25 g des Polymers in Säureform wurden durch Zugabe von Wasser und Methylglucamin bis zu einem pH-Wert von 7, 3 gelöst, wobei die Wassermenge so bemessen wurde, dass das Lösungsvolumen 50 ml betrug. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, diese wurden verschlossen und im Autoklav sterilisiert.
Die Lösung wurde Kaninchen intravenös injiziert, wonach die Venen durch Röntgenaufnahmen dargestellt werden konnten. Ausserdem wurde die Lösung Kaninchen in die Arterien injiziert, wonach nicht nur die Arterien, sondern auch die zugehörigen Venen durch Röntgenaufnahmen dargestellt werden konnten. Bei Injizierung einer entsprechenden Menge eines üblichen Kontrastmittels in die gleichen Arterien konnten die zugehörigen Venen nicht so vorteilhaft dargestellt werden. Das erfindungsgemässe Kontrastmittel eröffnet daher neue Möglichkeiten der Diagnose.
Beispiel 7 : 61, 4g 5-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-N-methylisophthalsäuremonoamid wurden in 60 ml 4n-NaOH (wässerige Lösung) gelöst. 18 ml 1, 4-Butandioldiglycidäther wurden unter Rühren bei 20 C sehr langsam (innerhalb von 6 h) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 200C 24 h lang stehen gelassen. Das entstandene Produkt wurde mit 3n-Salzsäure gefällt. Das Polyacid wurde neuerlich gelöst, indem eine wässerige 4n-NaOH-Lösung bis zur Auflösung der Säure zugesetzt wurde.
Das Produkt wurde hienach durch Zugabe von 4n-Salzsäure neuerlich gefällt, so lange, bis keine weitere Niederschlagsbildung mehr auftrat. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Das Produkt ist als Natriumsalz löslich. Das durchschnittliche Molekulargewicht betrug etwa 4200.
Das Polymer (in Säureform) war aus abwechselnden Gruppen der Formel
EMI6.2
und dazwischenliegenden Brücken der Formel -CH 2. CH (OH). CH 2. 0. (CH 2) 4. 0. CH 2'CH (OH). CH2- aufgebaut. Entsprechende Salze wurden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit Natriumhydroxyd oder Methylglucamin erhalten.
25 g des Polymers in Säureform wurden in Wasser durch Zugabe von Methylglucamin bis zu einem pH-Wert von 7, 3 gelöst, wobei die Wassermenge so bemessen wurde, dass das Lösungsvolumen 50 ml betrug. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, diese wurden verschlossen und in einem Autoklav sterilisiert.
<Desc/Clms Page number 7>
Die Lösung wurde Kaninchen intravenös injiziert, wonach die Gefässe in vorteilhafter Weise dargestellt werden konnten. Die Lösung wurde auch in die Arterien von Kaninchen injiziert, wonach es möglich war, nicht nur die Arterien, sondern auch die zugehörigen Venen durch Röntgenaufnahmen darzustellen. Bei Injizieren einer entsprechenden Dosis eines herkömmlichen Kontrastmittels mit niedrigem Molekulargewicht in die gleichen Arterien konnten die zugehörigen Venen nicht auf die gleiche vorteilhafte Weise dargestellt werden. Das genannte Polymer bietet demnach neue Möglichkeiten der Diagnose.
Beispiel 8 : 61, 4 g 3-Acetylamino-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wurden in 70 ml einer 4n-wässerigen NaOH-Lösung gelöst. 12, 8 ml Glycidol wurden unter Rühren bei 200C sehr langsam (innerhalb von 6 h) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang stehen gelassen.
Während der Reaktion werden die Wasserstoffatome an den Stickstoffatomen ausgetauscht gegen den Substituenten-GH. CH (OH). CH. OH. 18 ml 1, 4 - Butandioldiglycidäther wurden dann unter Rühren bei 200C langsam (innerhalb von 6 h) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 200C 24 h lang stehen gelassen. (Das Diepoxyd polymerisiert die Jodmonomereinheiten durch Umsetzung mit den Hydroxylgruppen in den genannten Glycerolresten.) Das Reaktionsgemisch wurde mit 6n-HCI bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und hienach wurde das Natriumsalz des Polymers durch Aceton gefällt. Das Produkt wurde in etwas Wasser gelöst, dann mit Aceton neuerlich gefällt und unter Vakuum bei 50 C getrocknet.
Durch Änderung der Menge des l, 4-Butandioldiglycidäthers wurden Produkte mit innerhalb der angegebenen Grenzen variierten Molekulargewichten erhalten.
Das Polymer (in Säureform) war aus abwechselnden Gruppen der Formel
EMI7.1
und dazwischenliegenden Brücken der Formel - CH2. CH (OH). CH2. O. CH2. CH (OH). CH2. 0. (CH2) 4. O. CH . CH (OH). CH2. O. CH2. CH (OH). CH2- aufgebaut. Entsprechende Salze wurden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit Natriumhydroxyd oder Methylglucamin erhalten.
Die Produkte unterscheiden sich durch ihre ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser als Ergebnis der ausgewählten Polyhdroxybrücke zwischen den Jodmonomereinheiten. Die Produkte sind auch leicht löslich in der Säure des Magensaftes und sind dadurch besonders geeignet für perorale Anwendung, wenn die Darstellung des Magen-Darm-Traktes gewünscht wird. Dies wurde nachgewiesen durch perorale Verabreichung von neutralen Lösungen des Produktes (beispielsweise mit einem Gehalt von 50 g Substanz in 100 ml Lösung) an Ratten, wonach der Magen-Darm-Trakt in vorteilhafter Weise dargestellt werden konnte.
Beispiel 9 : Eine Versuchsreihe wurde ganz ähnlich dem Beispiel 8 hergestellt, mit der Ausnahme, dass gleiche Mengen von 5-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-N-methylisophthalsäuremonoamid und Glycidol und 1, 4-Butandioldiglycidäther verwendet werden. Auch in diesem Fall war es möglich, Produkte zu erhalten, die ein durchschnittliches Molekulargewicht innerhalb jenes vorteilhaften Bereiches aufwiesen, der sich nach Umsetzung mit Glycidol unter Variierung der Mengen des brückenbildenden Diepoxyds ergab.
<Desc/Clms Page number 8>
Das Polymer (in Säureform) war aus abwechselnden Gruppen der Formel
EMI8.1
und dazwischenliegenden Brücken der Formel
EMI8.2
aufgebaut. Entsprechende Salze wurden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit Natriumhydroxyd oder Methylglucamin erhalten.
Das Natriumsalz dieses Produktes war in Wasser und auch im Magensaft vollständig löslich und wurde als besonders günstig für die Darstellung des Magen-Darm-Traktes befunden, was beispielsweise bei peroraler Verabreichung von Lösungen des Produktes an Ratten oder Kaninchen festgestellt wurde, wobei die Lösungen 40 bis 50 g Substanz pro 100 ml Lösung enthielten.
Beispiel 10 : Die vorher beschriebenen Wirksubstanzen in den Beispielen 8 und 9 in Form ihres jeweiligen Natriumsalzes in fester Form wurden mit Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat und Gelatine gemischt, worauf aus dieser Mischung Tabletten gepresst wurden, deren jede ein Gesamtgewicht von 400 mg aufwies. Die Proportionen der in der Mischung enthaltenen Stoffe wurden so gewählt, dass jede Tablette wie folgt zusammengesetzt war :
EMI8.3
<tb>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> Natriumsalz <SEP> der <SEP> Wirksubstanz
<tb> 130 <SEP> mg <SEP> Milchzucker
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> Maisstärke
<tb> 12 <SEP> mg <SEP> Talkum
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Magnesiumstearat <SEP> und
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Gelatine.
<tb>
Die Tabletten waren zur oralen Verabreichung verwendbar.
Auf ähnliche Weise wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, können Röntgenaufnahmen unter Verwendung von Polymeren mit verschiedenen Molekulargewichten hergestellt werden, welche Polymere
EMI8.4
die Acyl- und Alkylgruppen niedere Acyl- bzw. Alkylgruppen sind, mit Brückenbildnern der angeführten Art erhalten. Beispiele von solchen Polymerisationsprodukten sind Produkte, die durch Polymerisieren von 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäuremonoamid mit 1, 4-Butandioldiglycidäther oder 1, 2-Äthandioldiglycidäther oder Epichlorhydrin oder 1, 3-Glyceroldiglycidäther erhalten werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.