DE2510221A1 - Roentgenkontrastmittelzubereitung - Google Patents
RoentgenkontrastmittelzubereitungInfo
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- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0404—X-ray contrast preparations containing barium sulfate
Description
RECHTSANWÄLTE ^ 5 I U 2 C I
DR J1^ ίί ι--HEM. WALTER BEIt
DR. J X. ■-;■ ■'·■■-■
■ -" WGLFP
Unsere Nr. 19 751I Be/La
Pharmacia Aktiebolag
Uppsala, Schweden
Uppsala, Schweden
Röntgenkontrastmittelzubereitung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Röntgenkontrastmittelzübereitung,
bestehend aus einem anorganischen, feinverteilten, den Röntgenkontrast erzeugenden Mittel, wie
bespielsweise Bariumsulfat, und einem Zusatz in Form bestimmter
Polymerteilchen. Die Erfindung betrifft auch die neue Verwendung solcher Polymerteilchen al3 Zusatz in
solchen Röntgenkontrastmittelzubereitungen.
Die erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittelzubereitung ist
für die Untersuchung von Körperhöhlen mit Ausgängen nach außen, wie beispielsweise des Verdauungstrakts, bestimmt.
Es ist bekannt, beispielsweise in Wasser suspendiertes feinverteiltes Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel für
RöntgenUntersuchungen zu verwenden. Es ist auch bekannt,
zu einer Bariumsulfatsuspension verschiedene wasserlösliche oder wasserunlösliche Substanzen, wie Gummiarabikum, Algin-
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säure, Carboxymethylcellulose, Pectin und Cellulo3eteilchen und Geschmacksstoffe zuzugeben, um die Stabilität
der Suspension zu erhöhen, die Geschwindigkeit, mit der das Kontrastmittel die Eingeweide passiert, oder da3 Anhaften
des Mittels an den Schleimhäuten zu beeinflussen oder den Geschmack zu verbessern.
In vielen Fällen erhält man bei Röntgenuntersuchungen unter Verwendung konventioneller Kontrastmittel ungenügende oder
manchmal überhaupt keine Informationen hinsichtlich der möglichen Änderungen des Zustandes des Magens und des
Darms eines Patienten. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, daß das Kontrastmittel die Wände der Körperhöhlen nicht
ausreichend bedeckt und an diesen Wänden nicht ausreichend lange genug haftet, obwohl die Eingeweide zuvor geleert
sein mögen. So sind Röntgenaufnahmen der Wände des Magens und des Darms nicht ausreichend detailliert trotz der Tatsache,
daß in vielen Fällen die sogenannte doppelte Kontrast-Technik angewendet wird. In vielen Fällen reißt
das Kontrastmittel im Darm, bildet Zusammenballungen oder haftet an dem Darminhalt, wie beispielsweise den Exkrementen,
und macht die Untersuchung unmöglich."Deshalb und wegen anderer Fehler ist es oft notwendig, den Patienten für eine
erneute Untersuchung zu bestellen, was augenscheinlich
sowohl medizinisch wie wirtschaftlich ein Kachteil ist.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zubereitung, durch die diese und andere Nachteile
zumindest im wesentlichen beseitigt werden.
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Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelzubereitungen
umfassen eine feinverteilte, wasserunlösliche anorganische Substanz, die den Röntgenkontrast erzeugt, und iat hauptsächlich
dadurch gekennzeichnet, daß sie auch feine Teilchen eines hydrophilen Aminogruppen enthaltenden Polymeren
enthält. Dieses Polymere ist in Wasser bei Körpertemperatur unlöslich und besteht aus einem wasserunlöslichen, aber in
Wasser quellbarem dreidimensionalen durch Bindungen kovalenter Art zusammengehaltenen Netzwerk, wobei das Polymere
mehr als 0,01 und weniger als 20 Milliäquivalente Aminogruppen pro Gramm des trockenen Polymeren enthält. Die
durchschnittliche Teilchengröße der Polymerteilchen in Gegenwart von Wasser ist größer als 0,01 μΐιι und größer als
500 pm.
Die hier im Zusammenhang mit dem anorganischen Kontrast bildenden Mittel verwendeten Begriffe "unlöslich in Wasser"
und "wasserunlöslich" sollen sowohl Substanzen umfassen, die in Wasser völlig unlöslich sind als auch solche, die in
Wasser schwer löslich sind.
Der hier und in den Ansprüchen verwendete Begriff "Aminogruppen" bezieht sich auf Aminogruppen, im weiten Sinne
und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre sowie auch quaternäre Aminogruppen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Außenschicht der Polymerteilchen
Aminogruppen, jedoch können diese Gruppen auch im Inneren der Teilchen anwesend sein. Die Aminogruppen
können ganz oder teilweise in Form eines nicht-toxischen
Salzes vorliegen. Im allgemeinen werden die Aminogruppen zumindest teilweise in solche Salze überführt, so daß die
Röntgenkontrastmittelzubereitung, die die kleinen Teilchen,
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das eigentliche Kontrastmittel und Wasser enthalten, einen für die Einführung in die Körperhöhlen geeigneten pH-Wert
aufweisen. Beispiele solcher physiologisch annehmbarer nicht-toxischer Salze sind u.a. Salze mit Mineralsäuren,
wie beispielsweise Salzsäure und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie beispielsweise niedermolekulare
Carbon- und Hydroxycarbonsäuren, die nicht-toxische Salze
ergeben.
Erfindungsgemäß können die feinen Polymerteilchen und das
Röntgenkontrastmittel in Wasser oder einer anderen wässrigen physiologisch annehmbaren Flüssigkeit suspendiert sein.
Vorzugsweise füllt man die Körperhöhle mit einer Zubereitung, die durch Suspendieren der genannten feinen Polymerteilchen
in Wasser erhalten wird, wobei das den Röntgenkontrast
bildende Mittel in Mischung mit und/oder eingeschlossen in und/oder anhaftend an diesen feinen Teilchen vorliegt. Der
pH-Wert der Suspension wird, wenn nötig auf einen für die Einführung dieser Suspension in den Körper geeigneten pH-Wert,
beispielsweise 5 bis 8, eingestellt. Die Zubereitung ' kann auch mit physiologisch annehmbaren Substanzen, wie
Salzen, wie z.B. Natriumeitrat und Kochsalz, Mitteln zur Beeinflussung der Punktion des Magens und/oder Darms,
therapeutischen Substanzen, Substanzen zur Vergrößerung der Viskosität, wie beispielsweise Gummiarabikum und Carboxymethylcellulose,
Antischäummitteln, wie beispielsweise
Dimethylpolysiloxan, und Geschmacksstoffen vermischt werden. Wenn erforderlich, können antimikrobiologische Substanzen
zugesetzt werden, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Wenn die Zubereitung für die Röntgenuntersuchung
des Magens bestimmt ist, können, wenn erforderlich, säure-
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widrige Mittel zugesetzt werden. Die Zubereitung kann beispielsweise durch Hitzebehandlung sterilisiert werden.
Die Suspension kann ih der Fabrik vorbereitet eein oder kann am Ort der Röntgenuntersuchung durch Suspension der
genannten feinen Teilchen und des feinverteilten, den Röntgenkontrast ergebenden Mittels in Wasser oder anderen
geeigneten wässrigen physiologisch annehmbaren Flüssigkeiten hergestellt werden.
In Gegenwart von Wasser kann die durchschnittliche Teilchengröße der feinen Polymerteilchen in der Größenordnung von
weniger als 500 μπ», vorzugsweise weniger als 300 μη, je.B.
weniger als 200 pm oder weniger als 100 pm betragen. In allgemeinen liegt die durchschnittliche Teilchengröße in
Gegenwart von Wasser in einer Größenordnung von mehr als 0,01 pm, vorzugsweise mehr als 0,1 pm, vorzugsweise größer
als 0,5 /am, im allgemeinen größer als 1 pm oder größer als
5 pm oder größer als 20 pm. Die Polymerteilchen können im
wesentlichen kugelförmig sein oder eine ungleichmäßige Form aufweisen. Die ionisierbaren Aminogruppen in den Polymerteilchen ergeben positive Oberflächenladungen auf diesen
Teilchen in Gegenwart von Wasser. Die Wände der Körperhöhlen werden durch die kleinen Polymerteilchen zusammen mit dem
feinverteilten, den Röntgenkontrast ergebenden Mittel, das mit diesen Polymerteilchen gemischt, in sie eingeschlossen
oder an ihnen anhaftend ist, bedeckt, weil diese Teilchen an den Wänden der Höhlen anhaften. Das Ausmaß, in welchem
das Kontrastmittel an dem Inhalt der Eingeweide, wie den Exkrementen, anhaftet, ist geringer als bei bekannten
Kontrastmitteln. Entsprechend eieer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung enthält die Oberfläche der
kleinen Polymerteilchen Aminogruppen in solcher Menge, daß
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die reine Oberflächenladung dieser Teilchen in der in der Körperhöhle vorhandenen Flüssigkeit während der
Röntgenuntersuchung positiv ist. So kann die Oberflächenschicht
der feinen Polymerteilchen beispielsweise Aminogruppen in solcher Menge enthalten, daß die Oberflächenladung
der Teilchen in wässriger Lösung mit einem pH-Wert von 7 positiv ist. Nach einer Ausgestaltung der Erfindung
sind die einzigen ionisierbaren Gruppen der Oberflächenschicht der feinen Polymerteilchen Aminogruppen. Nach einer
weiteren Ausgestaltung der Erfindung enthalten die Oberflächenschichten der feinen Polymerteilchen mehr Aminogruppen
als andere ionisierbare Gruppen, die negative Oberflächenladungen ergeben, wie beispielsweise Carboxylgruppen,
Sulfogruppen (Sulfonsäure) oder andere Gruppen, die negative
Oberflächenladungen zur Folge haben.
Erfindungsgeraäß^enthalten die Polymerteilchen Aminogruppen
insbesondere in ihrer Oberflächenschicht. Von der Herstellung ist es am einfachsten, wenn sowohl die äußeren
Schichten der Polymerteilchen wie die, inneren Teile Amino- ' gruppen enthalten. Die Aminogruppen sind an das Polymere
durch Bindungen !covalenter Art gebunden und die Aminogruppen
sind entweder als Glieder des Basisgerüsts des dreidimensionalen Netzwerks vorhanden oder stehen daraus über. Die
Aminogruppen können in den Oberflächenschichten der Polymerteilchen
auch in der Weise erhalten werden, daß man die Teilchen mit die Aminogruppen enthaltenden Substituenten
versieht.
Die hydrophilen Gruppen des Polymeren können die Aminogruppen sein. Nach einer besonderen Ausbildung der Erfindung ent-
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hält das Polymere auch Hydroxylgruppen, wodurch das wasserunlösliche
Polymere vorteilhafte hydrophile Eigenschaften erhält.
Erfindungsgemäß;;kann das Polymere aus einem vernetzten polymeren
oder polymerisieren Kohlehydrat oder Zuckeralkohol, die mit Aminogruppen substituiert sind, bestehen. So kann
das dreidimensionale Netzwerk des Polymeren vorzugsweise aus einem vernetzten, mit Aminogruppen substituierten PoIysaccharid
bestehen.
Wie schon gesagt, muß das Polymere in Wasser bei Körpertemperatur,
d.h. bei ungefähr 37°C, unlöslich sein. Es ist aber auch unlöslich in Wasser bei Temperaturen von 00C bis
1IO0C. Vorzugsweise ist das Polymere stabil und auch unlöslich
in Wasser bei noch höheren Temperaturen, wie beispielsweise 6O0C, 800C, 1000C oder 120°C. Durch Auswahl von Polymeren,
die in Wasser bei 100, 110 oder 1200C unlöslich sind, kann man die Polymerteilchen in wässriger Suspension durch
Hitzebehandlung (beispielsweise in einem Autoklaven) sterilisieren.
Die Aminogruppen in den Polymerteilchen können primäre, sekundäre, tertiäre und quaternäre Aminogruppen allein oder
in Mischungen sein. Vorzugsweise werden die Aminogruppen so gewählt, daß der größere Teil davon sekundäre und/oder
tertiäre und/oder quaternäre Aminogruppen, vorzugsweise tertiäre und/oder quaternäre Aminogruppen sind.
Die Quellbarkeit der Polymerteilchen in Wasser kann so sein,
daß 1 g des Polymeren in Gegenwart von Wasser mehr als 0,5 g
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Wasser, beispielsweise mehr als 1 g Wasser, wie beispielsweise
mehr als 2 g Wasser, und weniger als 50 g Wasser,
z.B. weniger als 20 g Wasser, wie beispielsweise weniger als 10 g Wasser aufnehmen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neue Verwendung der vorstehend erwähnten feinen Polyme^rteilchen als Zusatz
zu Röntgenkontrastmittelzubereitungen für die Röntgenuntersuchung
von Körperöffnungen mit Ausgängen nach außen, wobei die Röntgenkontrastmittelzubereitung eine feinverteilte,
wasserunlösliche anorganische Substanz, die den Röntgenkontrast erzeugt, enthält.
Das den Röntgenkontrast erzeugende Mittel ist in erster
Linie Bariumsulfat, weil bei der Durchführung der Erfindung damit gute Ergebnisse beispielsweise bei der Röntgenuntersuchung
des Verdauungstrakts, insbesondere des Magens und des Darms erzielt werden. Andere feinverteilten anorganischen
Röntgenkontrastmittel, die unlöslich oder schwer löslich in Wasser sind, können für die erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittelzubereitung
für den genannten Zweck verwendet werden. Beispiele solcher Mittel umfassen bestimmte Metalle
mit einem großen Atomgewicht und bestimmte Verbindungen solcher Metalle, wie beispielsweise Tantal- und Wismut-Verbindungen.
Bariumsulfat wird auf jeden Fall jedoch bevorzugt.
Bariumsulfat in feinverteilter Form mit einer durchschnittlichen Teilchengröße im Bereich von 0,1 bis 100 μπι, vorzugsweise
0,1 bis 30 pm, insbesondere 0,5 bis 10 /im, kann mit
den feinen Polymerteilchen leicht gemischt werden. Feinverteiltes Bariumsulfat kann in die Polymerteilchen auch
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eingeschlossen werden durch Mischen während der Herstellung dieser Teilchen oder durch Ausfällen des Barium3ulfats durch
Bariumionen und Sulfationen in den Polymerteilchen, wenn
diese Teilchen eine geeignete poröse Struktur haben. Peinverteiltes Bariumsulfat, das für diese Röntgenkontrastmittelzubereitungen
benützt wird, kann außerdem an den in Rede stehenden Polymerteilchen anhaften. Eine gute
Stabilität und Fließeigenschaft der Suspension kann für Suspensionen von Bariumsulfat und feinen Teilchen in Wasser
oder wässrigen Flüssigkeiten nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden. Solche Zubereitungen sind deshalb
relativ einfach zu verabreichen.
Die Polymerteilchen können beispielsweise aus Polysacchariden, wie Dextran, Cellulose, Stärke und Pollulan (pullulan) und
deren Derivaten (beispielsweise mit niedrigen Hydroxyalkylgruppen substituierte Polysaccharide) hergestellt werden,die
durch Brückenbindungen kovalenter Art zu einem wasserunlöslichen dreidimensionalen Netzwerk vernetzt sind und die
mit Amino enthaltenden Gruppen, wie beispielsweise Diäthylaminogruppen oder anderen Dialky!aminogruppen und/oder
quaternisierten Gruppen, die beispielsweise mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise ein Epoxid oder
Halogenhydrin, wie Äthylenoxid, Propylenoxid, Glycidol oder
2-Chloräthanol oder a-Monochlorhydrin quaternisiert sind,
substituiert sind. Solche Produkte sind beispielsweise in den GB-PSn 936 039 und 1 013 585 beschrieben.
Die Vernetzung kann beispielsweise mit Hilfe bifunktionaler
oder trifunktionaler Vernetzungsmittel, wie Epichlorhydrin,
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Diepoxiden, entsprechenden Halogenhydrinen, Diisocyanates
Diisothiocyanaten, DicarbonsäurediChloriden oder anderen
Brücken bildenden Dicarbonsäurederivaten erfolgen.
Das Polymere kann so beispielsweise Dextran oder Stärke vernetzt mit Epichlorhydrin und substituiert mit Aminogruppen,
wie beispielsweise Dialkylaminogruppen, wie Diäthylaminoäthylgruppen, enthalten, wobei die Aminogruppen
auch mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Propylenoxid oder Glycidol quaternisiert sein können.
Andere Beispiele in diesem Zusammenhang relevanter Polymerer umfassen die in den SW-PSn 360 366 und 36O 367 beschriebenen
und andere in gleicher Weise wasserunlösliche, aber in Wasser quellbare Polymere* die durch Vernetzen polyfunktionaler
Amine, wie beispielsweise Triäthy.lentetraamin und Tetraäthylenpentamin und andere Polyäthylenamine mit
Brücken bildenden Mitteln, wie Epichlorhydrin oder Diepoxiden, wie 1,4-Butandioldiglycidäthern erhalten werden.
Andere Beispiele solcher Polymere umfassen die vorgenannten ' Polymeren mit Aminogruppen, in denen diese Gruppen ganz
oder teilweise, beispielsweise mit Hilfe von Propylenoxid oder anderen Alkylierungsmitteln quaternisiert sind.
Pur die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden
Polymeren mit praktisch unbegrenztem dreidimensionalen Netzwerk (die Aminogruppen enthalten oder mit Gruppen, die
Aminogruppen enthalten, substituiert sind) können multifunktionale Substanzen, die beispielsweise OH- und/oder
NH-Gruppen enthalten, beispielsweise polymere oder polymerisierte
Kohlenhydrate oder Zuckeralkohole, insbesondere Polysaccharide und Polysaccharidderivate oder polyfunktionale
Amine (wie beispielsweise Di- oder Polyamine,
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wie .Hexamethylendiamin, Tetraäthylenpentamin oder andere
Polyäthylenamine) mit mindestens bifunktionalen Brücken
bildenden Mitteln umgesetzt werden, wie beispielsweise Verbindungen des Typs
X . A1 . Z (I) und X . A2 . Z (II)
worin X, Y, Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom und A1 und A2 jeweils eine gerade oder verzweigte
aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die durch eine oder mehrere (z.B. 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis
4) Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei die Kette vorzugsweise
3 bis 30, z.B. 3 bis 20, Kohlenstoffatome enthält und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch eine
oder mehrere (beispielsweise 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis H) Sauerstoffatome oder entsprechende Epoxidverbindungen, die
durch Abspaltung des Halogenwasserstoffs von den Verbindungen I oder II erhalten werden können. Als Beispiel
bifunktionaler Substanzen der Formel X . A1 . Z und der
entsprechenden Epoxidverbindungen, die durch Abspalten von Halogenwasserstoff aus der Promel X . A1 . Z erhalten werden
kann, können genannt werden:
CH2 - CH - CH2 . 0 . (CH2)n . 0 .CH3 . CH- CH3
0 0
worin n^^ eine ganze Zahl von 2 bis k ist,
CH0 - CH . CH0.0.CH0.CH0.0.CH0.CH0.0.CH0 . CH - CH0
N.2 / 2 22 22 2v/2
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I J
CH0 - CH . CH0 . O . CH . CH0 . CH0 . O . CH0 . CH - CH0
ο ο
CH0 - CH . CH0 . O . CH0 . CH - CH0
^ 2 2 \/2
CH0 - CH . CH0 . O . CH0 . CH(OH) . CH0 . 0.CH0 . CH - CH0
O O
Weitere Beispiele solcher Verbindungen sind die entsprechenden Halogenhydrine und bifunktionalen Glycerinderivate der
Formel X . CH2 . CH(OH) . CH3 . Z, wie beispielsweise Dichlorhydrin
und Dibromhydrin, und entsprechende Epoxidverbindungen
der Formel CHp - CH , CH2 . Z, die durch Abspalten
des Halogenwasserstoffs erhalten werden können, wie beispielsweise
Epichlorhydrin und Epibromhydrin. Ein anderes Beispiel
einer solchen bifunktionalen Verbindung ist 1,2- 3»4-Diepoxybutan
der Formel
CH0 - CH . CH - CH0
V V
Ein Beispiel für trifunktionale Brücken bildende Mittel, die
Epoxidverbindungen der allgemeinen Formel
Y
X . Ap . Z entsprechen, ist
X . Ap . Z entsprechen, ist
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CH0 - CH . CH0 . 0.. CH- - CH . CH0 . O . CH0 . CH - CH0
s2 / 2 2 , 2 2 N / 2
0 0 0
CH2 . CH "
Die polyfunktionalen Substanzen werden rait einer ausreichenden
Menge einee mindestens bifunktionalen Brücken
bildenden Mittels zu einem wasserunlöslichen Gel, d.h. einem praktisch unbegrenzten dreidimensionalen Netzwerk umgesetzt.
Die Brücken in dem dreidimensionalen Netzwerk können beiepiels
weise gerade oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffketten
sein, die mit einer oder mehreren (beispielsweise 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis k) Hydroxylgruppen
substituiert sind und die vorzugsweise 3 bis 30, beispielsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und die
gegebenenfalls durch ein oder mehrere (wie 1 bis 10, beispielsweise 1 bis *») Sauerstoffatome unterbrochen sind.
Die Brücken können beispielsweise die folgenden Formeln haben:
-CH2.CH(OH)-CH2-
-CH2. CH-(OH ). CH (OH). CH2-
-CH2.CH(OH).CH2.0.CH2.CH(OH).CH2-
-CH2-CH(OH).CH2.0.CH2.CH2.0.CH2.CH(OH).CH2-
.CH(OH).CH2.0.(CH2)^.0.CH2.CH(OH).CH2-2.CH(OH).CH2.0.CH2.CH2.0.CH2.CH2.0.CH2.CH(OH).2
-CH2.CH(OH).CH2.0.CH2.CH(OH).CH2.O.CH2.CH(OH).CH2-
CH,
-CH2.CH(OH).CH2.0.CH.CH2.CH2.0.CH2.CH(OH).CH2-
-CH2. CH(OH).CH2.0.CH2. CH(OH). CH2.O. CCH2 )ij.O. CH2. CH(OH).CH2.0
CH2.CH(OH).CH2-.
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Wenn das Polymere beispielsweise ein vernetztes PoIysaccharid
enthält, können die vorstehend genannten Brücken an das Polysaccharid über Ätherbrücken gebunden sein. Wenn
das Polymere vernetzte Polyamine enthält, können diese. Brücken direkt an die Stickstoffatome dieser Polyamine
gebunden sein.
Solche Polymere können leicht mit Gruppen, die Aminogruppen enthalten ( oder weitere Aminogruppen enthalten, wenn das
Polymere selbst schon Aminogruppen enthält) substituiert werden, indem man beispielsweise das Polymere mit Diäthylaminoäthylchlorid
oder anderen Aminogruppen enthaltenden Alkylierungsmitteln oder Acylierungsmitteln umsetzt. Die
Aminogruppen können, falls dies gewünscht wird, ganz oder teilweise quaternisiert sein.
Die Aminogruppen sind in den Polymeren in solcher Menge vorhanden, daß sie beispielsweise mehr als 0,01, wie mehr
0,1 wie beispielsweise mehr als 0,5, z.B. mehr als 1 Milliäquivalent
Aminogruppe pro Gramm des trockenen Polymeren und beispielsweise weniger als 20, im allgemeinen weniger
als 15, wie weniger als 10, z.B. weniger als 6, wie weniger als 4 Milliäquivalente Aminogruppen pro Gramm des trockenen
Polymeren entsprechen.
Die Polymerteilchen enthalten z.B. Aminogruppen, so daß die Ionenaustauschkapazität größer als 0,01, z.B. größer
als 0,1, wie größer als 0,5, z.B..größer, als 1 und kleiner
als 20, im allgemeinen kleiner als 15» beispielsweise kleiner als 10, wie kleiner als 6, z.B. kleiner als 4. Milliäquivalente
Chloridionen,bezogen auf das Gramm trockener Polymerteilchen, ist.
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Das Verhältnis zwischen dem Kontrast bildenden Mittel und den Polymerteilchen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken
iind hängt von dem gewählten Kontrast bildenden Mittel und
den Polymerteilchen und von der "Üröße und der Quellbarkeit
der Teilchen in Wasser und der erwünschten Dichte des Kontrast bildenden Mittels ab. Geeignete und optimale Verhältnisse
zwischen dem ausgewählten Kontrast bildenden Mittel und den ausgewählten Polymerteilchen können von dem
Fachmann leicht festgestellt werden. Die richtige Menge Wasser kann leicht zugegeben werden, um die erwünschte
Dichte der Suspension zu erhalten.
Beispielsweise kann für 100 g des Kontrast bildenden Mittels, vorzugsweise Bariumsulfat, die Menge der Polymerteilchen
(in Form der trockenen Teilchen) mehr als 0,5 g» z.B. mehr als 2 g, wie mehr als 3 gs z.B. mehr als 5 g» und weniger
als 500 g, z.B. weniger als 100 g, wie weniger als 50 g,
z.B. weniger als 30 g, betragen. Bei Röntgenuntersuchungen
der Eingeweide unter Verwendung einer Zubereitung aus Bariumsulfat und Polymerteilchen, wie sie im folgenden im
Beispiel 1 beschrieben wird, erhält man geeignete Bedingungen mit mehr als 2 g und weniger als 30 g an Polymerteilchen
pro 100 g des feinverteilten Bariumsulfats. Optimale Bedingungen
erhält man in dem in dem genannten Beispiel beschriebenen Versuch in einem Bereich von 5 bis 20 g Polymerteilchen
pro 100 g Bariumsulfat.
Die Polymerteilchen und die anorganische, Kontrast bildende Substanz werden in Wasser oder einer physiologisch annehmbaren
wässrigen Flüssigkeit suspendiert, wobei die Kontrastsubstanz in einer für die Kontrastbildung ausreichenden Menge
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vorhanden ist. Die Suspension der Polymerteilchen und der anorganischen, Kontrast bildenden Substanz kann beispielsweise
0,2 bis kO g, vorzugsweise 0,4 bis 20 g, z.B. 1 bis
10 g Polymerteilchen und 5 bis 100 g, z.B. 10 bis 70 g, vorzugsweise 15 bis 60 g, wie beispielsweise 20 bis 50 g
Kontrastsübstanz, vorzugsweise Bariumsulfat, pro 100 ml
Suspension enthalten. Die dem Patienten zu verabreichende Menge hängt von dem Fall ab und kann zwischen 10 und 2.000 ml,
beispielsweise 50 und 1.000 ml, wie 100 bis 500 ml Suspension für RöntgenUntersuchungen des Verdauungstrakts betragen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelzubereitungen
erhält man außerordentlich genaue Röntgenbilder der untersuchten Körperhöhlen, wie beispielsweise
des Darmtrakts, wobei die Wände dieser Körperhöhle wegen des ausgezeichneten gleichförmigen Anhaftens des Kontrastmittels
an diesen Wänden und wegen der Zeitdauer, während der das Kontrastmittel haften bleibt, in vorteilhafter Weise
gegenüber den bisherigen Möglichkeiten besonders gut siehtbar sind. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelzubereitungen
können außerordentlich kleine Tumore und andere pathologische Zustände in den Wänden der
Eingeweide sichtbar gemacht werden, die unter Verwendung konventioneller, Bariumsulfat enthaltender Kontrastmittel
nicht sichtbar sind. Im Vergleich zu bekannten Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen von Körperhöhlen neigt
die erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittelzubereitung weniger
zum Zusammenballen im Magen-Darm-Trakt und haftet auch an den Exkrementen nicht im gleichen Ausmaß,wie dies bekannte
Mittel tun, weshalb die Notwendigkeit, die Eingeweide vor der Untersuchung zu leeren, entscheidend herabgesetzt wird.
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Ein bekanntes Phänomen bei der sogenannten doppelten
Kontrastuntersuchung von Eingeweiden unter Verwendung konventioneller Bariumsulfatkontrastinittel ist, daß die
Haftung des Kontrastmittels an den Schleimhäuten sich nach Zuführung von Luft verschlechtert und dann sogar ganz aufhört.
Das sogenannte Reißen erfolgt normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten. In vielen Fällen muß deshalb die
Untersuchung dann unterbrochen werden.
Es wurde gefunden, daß die Haftung der erfindungsgemäßen
Kontrastmittelzubereitung während der Dauer einer Stunde
nicht verschlechtert wird, wenn dem Patienten Luft injiziert wird. Weil kein Reißen bei Verwendung der erfindungsgemäßen
Zubereitung auftrat, können Röntgenuntersuchungen ohne Eile und mit einem hohen Grad an diagnostischer Zuverlässigkeit
durchgeführt werden.
Wegen der bei Röntgenuntersuchungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelzubereitungen erhaltenen
günstigen Ergebnisse wird die Notwendigkeit, den Patienten zu einer erneuten Untersuchung zu bestellen, herabgesetzt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Für den Versuch wurden kleine, kugelförmige, wasserunlösliche, aber in Wasser quellbare Teilchen von mit Epichlorhydrin in
einer alkalischen Lösung unter Bildung eines dreidimensionalen Netzwerks vernetzten! Dextran verwendet, wobei die Wasser-
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Sf -
aufnahmefähigkeit des vernetzten Dextrans 2,5 g Wasser pro Gramm des vernetzten Dextrans betrug, Dieses Netzwerk war
dann mit Hilfe von Diäthylaminoäthylchlorid mit Diäthylaminoäthylgruppen substituiert worden (ein kleiner Teil
der Diäthylaminoäthylgruppen viar mit Diäthylaminoä thy 1-gruppen quaternisiert) und die Teilchen waren dann in die
Hydrochloridform überführt worden (DEAE-Sephadexö/A 25,
Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden). Die für den Versuch verwendeten Teilchen waren eine Siebfraktion.
In aufgequollenem Zustand hatten die Teilchen ungefähr eine Größe von 60 pm. Die Teilchen enthielten ungefähr 3,5 Milliäquivalente
Aminogruppen pro Gramm der trockenen Teilchen. Die Ionenaustauschfähigkeit der Teilchan für Chloridionen
betrug ungefähr 3,5 Milliäquivalente, bezogen auf 1 g
trockener Teilchen. (Die Herstellung solcher Ionenaustauscher wird beispielsweise in GB-PSn 936 039 und 1 013 585 beschrieben.
)
400 g Bariumsulfat mit einer Teilchengröße von ungefähr
0,1 bis 5 jan wurden sorgfältig mit 85O ml Wasser und 50 g
der genannten Polymerteilchen in trockener Form vermischt. Die feinen Polymerteilchen ließ man in der Suspension aufquellen,
während sie gerührt wurde. Die Suspension hatte einen pH-Wert von ungefähr 7 und zeigte auch bei Lagerung
eine gute Stabilität. Ein größerer Ansatz wurde in gleicher Weise hergestellt und in Flaschen von Größen zwischen 10
und 2.000 ml gefüllt.
Die Röntgenkontrastsuspension wurde unter anderem bei Ratten und Hunden untersucht. 2 ml der Suspension wurden jeder Ratte
rektal verabreicht (das Gewicht der Ratten betrug ungefähr
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200 g). Wegen der Weise, in der das Röntgenkontrastmittel an der Schleimhaut der Eingeweide haftet und sie bedeckt,
waren die Eingeweide in einer besonders vorteilhaften Weise sichtbar, sogar nachdem man jeder Ratte rektal 20 ml Luft
zugeführt hatte, um sogenannte doppelte Kontrastbilder zu erhalten.
Eine große Anzahl vergleichbarer Versuche wurden an Ratten
durchgeführt, die experimentell entwickelte Tumore in den Wänden der Eingeweide hatten, wobei Vergleichsversuche unter
Verwendung wässriger Suspensionen reinen Bariumsulfats und im Handel erhältlicher bekannter Röntgenkontrastmittel, die
Bariumsulfat enthalten, durchgeführt wurden. Das erfindungsgemäße Kontrastmittel haftete an und bedeckte die Wände^aie
dort befindlichen Tumore wesentlich besser als die Vergleichsmittel. Mit der erfindungsgemäßen Kontrastmittelzubereitung
war es möglich, viel kleinere Tumore sichtbar zu machen, als dies mit den Vergleichsmitteln möglich war. Auch
konnten Einzelheiten viel geringerer Dimension in den Darmwänden sichtbar gemacht werden. Dies ist von großem Wert
im Hinblick auf die Diagnose von Tumoren und dergleichen.
Gleich gute Röntgenbilder des Darms konnten erhalten werden, wenn man größeren Tieren eine der Körpergröße dieser Tiere
und der Art der Untersuchung entsprechend angepaßte Menge der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelzubereitung rektal
verabreichte.
Wenn das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel Ratten und großen Tieren oral verabreicht wird, erhält man viel bessere
Röntgenbilder des Oesophagus, des Magens und des Darms als mit konventionellen Bariumsulfat-Kontrastmitteln wegen der
überlegenen Fähigkeit des erfindungsgemäßen Mittels, an den
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Wänden der Körperhöhlen zu haften und diese zu bedecken. Die mit dem erfindungsgemäßen Kontrastmittel erhaltenen
Röntgenbilder waren viel genauer als die, die man mit konventionellen Mitteln erhalten konnte. Außerdem wurden
geringere Mengen der Kontrastmittelsuspension benötigt als bei bekannten Mitteln.
Während des Versuchs wurde beobachtet, daß das erfindungsgemäße Kontrastmittel sich leicht mit dem Darminhalt mischt.
Es konnte auch auf den Röntgenbildern beobachtet werden, daß dieses Kontrastmittel weit weniger oder gar keine Neigung
zeigte, an diesen Darminhalten, wie beispielsweise den Exkrementen, anzuhaften. Dies ist ein Vorteil, weil es u.a.
die Notwendigkeit, die Eingeweide vor der Untersuchung zu entleeren, herabsetzt und auch das Risiko verringert, daß
weitere Röntgenuntersuchungen erforderlich werden. Ein Reißen des Kontrastmittels in den Eingeweiden wurde nicht
beobachtet, weder vor noch nach Zugabe von Luft, obwohl die Röntgenbilder während einer Zeitspanne von mehreren Stunden
aufgenommen wurden. In Vergleichsversuchen wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Kontrastmittel weit besser als
bekannte Mittel ist.
Die vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittelzusammensetzung
verbessert deshalb die Möglichkeiten, eine zuverlässige Röntgendiagnose der Eingeweide zu erhalten
und setzt die Notwendigkeit wiederholter Röntgenuntersuchungen herab.
Eine Kontrastmittelzubereitung wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, jedoch mit dem Unterschied,
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daß die in Beispiel 1 benutzten Polymerteilchen ersetzt wurden durch 50 g solcher Teilchen der gleichen Größe, die
mit Propylenoxid in alkalischem Medium quaternisiert wurden (Siebfraktion von QAE-Sephade^, Pharmacia Pine Chemicals AB,
Uppsala, Schweden). Die Teilchen enthielten ungefähr 3 Milliäquivalente Aminogruppen pro Gramm trockener Teilchen.
Die Ionenaustauschkapazität für Chloridionen betrug ungefähr
3 Milliäquivalente, bezogen auf das Gramm trockener Teilchen. Mit Tieren wurden Versuche durchgeführt, die den in Beispiel
1 beschriebenen entsprachen. Es wurde aus den Röntgenbildern
beobachtet, daß das Kontrastmittel noch fester an den Darmwänden anhaftet und daß die Beschichtung mit dem Kontrastmittel
an den Wänden für eine noch längere Zeit verblieb, als bei den in Beispiel 1 beschriebenen Versuchen.
Die in diesem Beispiel verwendeten Teilchen wurden wie folgt hergestellt: 2,5 g Stearinsäure wurden in 400 ml ijS-Dichloräthan
gelöst und 50 g fein gemahlenes Calciumcarbonat, bedeckt
mit 3 % Calciumstearat, wurden zugegeben. Die Mischung wurde so lange gerührt, bis man eine homogene Suspension erhielt.
Eine Mischung von 80 ml Tetraäthylenpentamin, 2 g Calciumchlorid und 60 ml Wasser wurde dann zugegeben. Die
Mischung wurde kräftig gerührt und auf 55°C erhitzt. Nach 30 Minuten wurden 356 g lj^-Butandioldiglycidäther tropfenweise
während einer Zeit von 30 Minuten zugegeben. Unter weiterem Rühren ließ man die Reaktion so lange fortschreiten,
bis die kleinen Tropfen in kleine Gelkügelchen überführt waren. Die Gelkügelchen wurden dann gut mit Wasser gewaschen
und zweimal in 0,1 η Salzsäure suspendiert. Sie wurden dann
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sorgfältig mit Wasser durch wiederholtes Aufschlämmen in Wasser gewaschen. Das Produkt wurde dann gesiebt, um die
größten Teilchen, die verworfen wurden, zu entfernen. Eine, Siebfraktion mit einer Größe von 25 bis 80 μΐη wurde ger
sammelt. Das Produkt wurde auf einem Filter mit Äthanol geschrumpft, abgesaugt und in einem Vakuumtrockner bei 50 C
2 Tage getrocknet. Die mittlere Teilchengröße in gequollenem Zustand betrug ungefähr 50 pm. 1 g der Teilchen konnte ungefähr
2 g Wasser absorbieren. Die Teilchen enthielten ungefähr 5 Milliäquivalente Aminogruppen pro g trockener Teilchen
.
g Bariumsulfat mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 5 /um
wurden sorgfältig mit 850 ml Wasser und 30 g der trockenen
Polymerteilchen gemischt. Diese Röntgenkontrastsuspension wurde u.a. rektal bei Ratten, wie im Beispiel 1 beschrieben,
untersucht. Bei Röntgenuntersuchungen wurde festgestellt, daß das Kontrastmittel sehr schnell an den Darmwänden anhaftet
und sie sehr gut bedeckt. Verglichen mit Röntgenbildern, die unter Verwendung bekannter Bariumsulfatkontrastmittel
erhalten wurden, erhielt man sehr gute Röntgenbilder,
die eine viel genauere Untersuchung der Darmwände erlaubten.
Kontrastmittelzubereitungen wurden nach der in Beispiel I beschriebenen Methode hergestellt, jedoch mit dem Unterschied,
daß die Polymerteilchen in schwankenden Mengen von 30 bis
g verwendet wurden. Man verwendete Polymerteilchen mit Aminogruppen von der Art, wie sie in den SW-PSn 36Ο 367 und
36Ο 366 beschrieben sind und beispielsweise durch Vernetzen
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von 1,6-Diaminohexan oder einer Mischung von m- und p-Xylylendiamin
im Verhältnis von 3:7 mit Epichlorhydrin oder !,iJ-Butandiolglycidäther erhalten werden, und solche Gelteilchen,
in denen die Aminogruppen mit Propylenoxid in alkalischem Medium quaternisiert worden waren. Solche Teilchen
hatten eine Größe von ungefähr 20 bis 80 μΐη in gequollenem
Zustand und 1 g der trockenen Teilchen konnte ungefähr 2 bis 10 ml Wasser aufnehmen und enthielt 3 bis 8
Milliäquivalente Aminogruppen.
40 ~ Tantalpulver (Teilchengröße ungefähr 1 bis 5 jum) wurden
mit 85 ml Wasser und 3,5 g der in Beispiel 1 beschriebenen Polymerteilchen gemischt. Nach rektaler Verabreichung an
Ratten erhielt man gute Röntgenbilder des Darmtrakts mit gutem Anhaften des Mittels an den Darmwänden.
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Claims (15)
- Patentansprüche:l.Röntgenkontrastmittelzubereitung für die Röntgenuntersuchung von Körperhöhlen mit Öffnungen nach außen, enthaltend "eine feinverteilte, wasserunlösliche, anorganische, einen Röntgenkontrast ergebende Substanz und feine Teilchen eines hydrophilen Polymeren mit Aminogruppen, das bei Körpertemperatur in Wasser unlöslich ist und aus einem wasserunlöslichen, aber in Wasser quellbaren, durch Bindungen kovalenter Art zusammengehaltenen dreidimensionale] Netzwerk besteht und mehr als 0,01 und weniger als 20 Milliäquivalente Aminogruppen pro Gramm des trockenen Polymeren enthält und dessen durchschnittliche Teilchengröße in Gegenwart von Wasser größer als 0,01 pm und kleiner als 500 pm ist.
- 2.Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die den Röntgenkontrast ergehende Substanz Bariumsulfat ist.
- 3.Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppen ganz oder teilweise in Form nichttoxischer Salze vorliegen.
- 1I.Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die feinen Polymerteilchen und das Kontrast bildende Mittel in einer physiologisch annehmbaren wässrigen Lösung suspendiert sind.
- 5.Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 1J, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenschicht der feinen Poly-503838/0869merteilchen nur Aminogruppen als ionisierbare Gruppen enthält.
- 6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenschicht der feinen Polymerteilchen mehr Aminogruppen als andere ionisierbare Gruppen enthält.
- 7. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere auch Hydroxylgruppen enthält.
- 8. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7^ dadurch gekennzeichnet, daß als Polymeres vernetzte polymere oder polymerisierte Kohlenhydrate und Zuckeralkohole, die mit Aminogruppen substituiert sind,verwendet werden.
- 9. Verwendung von feinen Teilchen eines hydrophilen Polymeren mit Aminogruppen, das bei Körpertemperatur in Wasser unlöslich ist und aus einem wasserunlöslichen, aber in Wasser quellbaren, von Bindungen kovalenter Art zusammengehaltenen dreidimensionalen Netzwerk besteht und mehr als 0,1 und weniger als 20 Milliäquivalente Aminogruppen pro Gramm des trockenen Polymeren enthält und dessen durchschnittliche Teilchengröße in Gegenwart von Wasser größer ale 0,01 μΐη und kleiner als 500 μχη ist, als Zusatz in einer eine feinverteilte, wasserunlsöliche, anorganische, einen Röntgenkontrast ergebenden Substanz enthaltenden Röntgenkontrastmittelzubereitung zur Röntgenuntersuchung von Körperhöhlen mit öffnungen nach außen.509338/0869
- 10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die einen Röntgenkontrast ergebende Substanz Bari ums ulfat ist.
- 11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennrzeichnet, daß die Aminogruppen ganz oder teilweise in Form von nicht-toxischen Salzen vorliegen.
- 12. Verwendung nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenschicht der feinen Polymerteilchen nur Aminogruppen als ionisierbare Gruppen enthält.
- 13. Verwendung nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenschicht der feinen Polymerteilchen mehr Aminogruppen als andere ionisierbare Gruppen enthält.
- 14. Verwendung nach Anspruch 9 bis 13 3 dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere auch Hydroxylgruppen enthält.
- 15. Verwendung nach Anspruch 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymeres vernetzte polymere oder polymerisierte Kohlenhydrate oder Zuckeralkohole, die mit Aminogruppen substituiert sind, verwendet werden.Für: Pharmacia Aktiebolag Uppsala /,SchwedenDr. H1
RechtiVhr.Beil sanwalt509838/0869
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