DE2835145A1

DE2835145A1 - Substanz zum behandeln von nierensteinen

Info

Publication number: DE2835145A1
Application number: DE19782835145
Authority: DE
Inventors: Anthony Rocco Imondi; Richard Lee Wolgemuth
Original assignee: Warren-Teed Laboratories Inc
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-08-29
Filing date: 1978-08-10
Publication date: 1979-03-15
Also published as: US4143130A; CA1117013A; BE870055A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die wasserlösliche und kolloidal wasserlösliche Carbonsäurepolymerisate enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung bei der Behandlung von Nierensteinen. Biologische Versuche mit Ratten als Versuchstiere zeigen, daß die Mittel nach der Erfindung Calcium wirkungsvoll binden und Nierensteine auflösen. Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf ein für die Behandlung von Nierensteinen nützliches Mittel, das eine Einheitsdosis von 0,1 g bis etwa 20 g eines wasserlöslichen oder kolloidal wasserlöslichen Homo- oder Kopolymerisates oder eines Gemisches daraus enthält, hergestellt aus einem oder mehreren Monomeren der Gruppe der olefinisch ungesättigten Carbonsäuren mit mindestens einer olefinischen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mindestens einer Carboxylgruppe, wobei das Polymerisat einen Polymerisationsgrad im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 000 und einen Quellindex von etwa 10 bis etwa 500 hat, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, sowie auf ein Verfahren zum Behandeln von Nierensteinen, das darin besteht, daß dem Patienten eine effektive Menge eines Homo- oder Kopolymerisates oder Gemisches daraus, hergestellt aus einem oder mehreren Monomeren der Gruppe der olefinisch ungesättigten Carbonsäuren mit mindestens einer Carboxylgruppe, verabreicht wird, wobei das Homo- oder Kopolymerisat, wenn es löslich ist, ein Molekulargewicht von mehr als 10 000 hat, und wenn es kolloidal wasserlöslich ist, einen Quellindex von mehr als 10 aufweist.

Allein in den USA werden jährlich 250 000 Erkrankungen aller Art von Nierensteinen neu diagnostiziert. Die Analyse dieser Steine zeigt, daß 70 °/> aller Nieren-Calculi Calcium enthalten.

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Obwohl es keine allgemein anwendbare Diät für Urolithiasis gibt, ist die Herabsetzung der Calciumausscheidung durch, den Urin eine Maßnahme bei der Steinprophylaxe.

Hochgradig substituiertes Natriumcellulosephosphat wird gegenwärtig klinisch untersucht und scheint sich als nützlich bei der Behandlung von Galeium-Calculi zu erweisen (vgl. Pak et al., New England J. Med., 290:4 (197*0), Dieses Material bindet auch Calcium aus dem Darm« Der Anstieg von Fäkalcalcium bei sequestranter Therapie ist begleitet von einem niedrigeren Calciumausstoß durch den Urin. Kurz gesagt setzen bei einem Anstieg der fäkalen Calciumbelastung die Calciumsequestrantien die Calciumbelastung der Nieren herab.

¥enn auch Cellulosephosphat klinisch wirksam ist, so beträgt doch die vorgeschlagene Dosis 15 bis 19 g. Im Gegensatz dazu bedeuten die erfindungsgemäßen löslichen und quellbaren Carbonsäurepolymerisate einen 3- bis 4-fachen Anstieg der in vitro-Kapazität und sind bei sehr viel kleineren Dosen wirksam.

Die Erfindung beruht auf der gut bekannten Tatsache, daß Urolithiasis-Patienten erfolgreich mit calciumeingeschränkter Diät behandelt werden können. Gewöhnlich werden grosse Mengen Calcium im Darm absorbiert und über die Niere ausgeschieden. Die Polymerisate nach der Erfindung unterbrechen diesen Prozeß, indem große Mengen Calcium gebunden werden, wodurch die Calciumabsorption unterbunden und die Calciumbelastung des Urins reduziert wird.

Das Binden und Entfernen von Calcium durch hochgradig vernetzte, nichtquellende carboxylische Harze ist bekannt und wird bei der Entfernung von Calcium aus Wasser und Blut ausgenutzt. 1968 führten Burghele et al. (Urologe, 6:234 (1968)) die Verwendung von Harzen als Mittel für die renale Steinprophylaxe ein; es

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konnte jedoch kein aktives Harz gefunden werden, daß die Nierensteinausbildung reduziert. Tatsächlich, fanden Lurie et al, (investigative Urology, Vol. 13, No. k (1976)), daß Dowex 5OWX8-Harz unwirksam ist zum Binden von Calcium im Magen-Darm-Kanal.

Die löslichen, nichtvernetzten Polymerisate und schwach vernetzten kolloidal wasserlöslichen Polymerisate (Quellindex größer als 10) mit Carboxylgruppen nach der Erfindung sind wirksame Calciumsequestrantien. Außerdem bieten die löslichen Polymerisate viele Vorteile in bezug auf die Darreichungsform, weil sie als Flüssigkeiten verabreicht werden können.

Die wasserlöslichen und kolloidal wasserlöslichen Carbonsäurepolymerisate beschleunigen auch die Phosphatabsorptxon, ein erstrebenswertes Ziel bei Patienten mit Nierensteinen, weil hohe Phosphatspiegel im Urin die Löslichkeit des Calciums im Urin vergrößern.

Die erfindungsgemäß brauchbaren Mittel sind wasserlösliche und kolloidal wasserlösliche Polymerisate, hergestellt aus olefinisch ungesättigten Carbonsäuren mit mindestens einer aktivierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mindestens einer Carboxylgruppe, d.h. einer Säure mit einer olefinischen

Doppelbindung, die bereitwillig polymerisiert, weil sie sich

11 in bezug auf eine Carboxylgruppe in pCjß-Stellung (-C=C-COOH)

befindet oder Teil einer endständigen Methylengruppe ist (CH₂=C <).

Bei den gl,ß-Säuren hat die große Nähe der stark polaren Carboxylgruppe zu den doppeltgebundenen Kohlenstoffatomen einen stark aktivierenden Einfluß, was die diese Struktur aufweisenden Substanzen sehr leicht polymerisierbar macht. In gleicher Veise macht die Anwesenheit der endständigen Methylengruppierung in einem Carboxylmonomeren diesen Verbindungstyp viel

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leichter polymerisierbar, als wenn die Doppelbindung sich in der Mitte des Kohlenstoffgerüstes befinden vürde. Olefinisch ungesättigte Säuren dieser großen Klasse umfassen so weitgehend divergierende Stoffe, wie die Acrylsäuren, einschließlich Acrylsäure, Methacrylsäure, Äthacrylsäure, <A -Chloracrylsäure, <λ -Cyanoacrylsäure u.dgl., Crotonsäure, ß-Acryloxypropionsäure, Hydrosorbinsäure, Sorbinsäure, 'Ά -Chlorsorbinsäure, Zimtsäure, ß-Styrylacrylsäure, (1-Carboxy-4-phenylbutadien-1,3)-hydromuconsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Muconsäure, Glutaconsäure, Aconitsäure u.dgl.

Der hier verwendete Ausdruck "Carbonsäure" umfaßt Polycarbonsäuren und ihre Säureanhydride, wie Maleinsäureanhydrid, wobei die Anhydridgruppe durch Abspaltung eines Moleküls Wasser aus zwei Carboxylgruppen gebildet ist, die in demselben PoIycarbonsäuremolekül lokalisiert sind. Anhydride des Typs, die durch Abspaltung von Wasser aus zwei oder mehreren Molekülen derselben oder unterschiedlichen ungesättigten Säure gebildet sind, wie Acrylanhydrid, sind nicht eingeschlossen wegen der starken Neigung ihrer Polymerisate zum Hydrolysieren in Wasser und Alkalien.

Es ist gewöhnlich wünschenswert, als Carboxylmonomer eine oder mehrere Λ,β-ungesättigte Carbonsäuren mit mindestens einer Carboxylgruppe und mit der olefinischen Doppä-bindung in ^,ß-Stellung zu mindestens einer Carboxylgruppe zu verwenden. Beispiele für ζΧ,β-ungesättigte Carbonsäuren dieser Art sind die vorstehend genannten Acrylsäuren und außerdem ß-Methylacrylsäure (Crotonsäure), ck -Phenylacrylsäure und andere, Hydrosorbinsäure, ö\-Butylcrotonsäure, Angelinsäure, Zimtsäure, m-Chlorzimtsäure, p-Chlorzimtsäure, Umbellinsäure und andere monoolefinische Monocarbonsäuren; Maleinsäure, Fumarsäure, Hydromuconsäure, Glutaconsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Tricarboxyäthylen, Tetracarboxy-

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äthylen und andere monoolefinische Di- und Polycarbonsäuren; Sorbinsäure, fl-Acryloxyacrylsäure, ß-StyrylacryIsäure-(4-phenyl-1-carboxybutadien-1,3) und andere polyolefinische Monocarbonsäuren; 3-Carboxypentadien-(2,4)-oin-l, Muconsäure und andere polyolefinische Polycarbonsäuren; und Maleinsäureanhydrid und andere Säureanhydride mit der allgemeinen Struktur

0 0

wobei R und R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, beispielsweise eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylgruppe u.dgl., ein Halogenatom, eine Cyano-, Hydroxyl-, Lactam- oder Lactongruppe, eine Arylgruppe, wie die Phenyl-, Tolyl-, Xylolgruppe u.dgl., eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe u.dgl., oder eine Cycloalkylgruppe, wie z.B. die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw_o ist.

Erfindungsgemäß zu bevorzugende Carboxylmonomere sind die monoolefinischen Acrylsäuren der allgemeinen Formel

R
CH^=C-COOH

wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Lacton-, Lactam-, Cyano-, Alkyl-, einwertige Aryl-, mehrwertige Aralkyl-, einwertige Alkaryl- oder einwertige cycloaliphatische Gruppe ist. Beispiele für Acrylsäuren dieser bevorzugten Klasse sind Acrylsäure selbst, Methacrylsäure, Äthacrylsäure, Chloracrylsäure, Bromacrylsäure, Cyanoacrylsäure, CA. -Phenylacrylsäure, (j\ -Benzylacrylsäure, t^-Cyclohexylacryl-

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-S-

säure Uodglo ^-Halogenacrylsäuren hydrolysieren bereitwillig an der Halogensubstituierungsstelle unter Bildung von Hydroxyl- und Lactongruppen. Von dieser Klasse ist Acrylsäure selbst ■wegen ihrer im allgemeinen geringen Kosten, leichten Verfügbarkeit und der Fähigkeit, überragende Polymere auszubilden, am meisten zu bevorzugen. Ein weiteres vorteilhaftes Carboxylmonomer ist Maleinsäureanhydrid.

Wenn Vernetzungsmittel angewendet werden (z.B. die Menge Vernetzungsmittel, die einen Teil des Moleküls bildet und deshalb ein weiteres Monomer darstellt), werden sie im allgemeinen im Bereich -von etwa 0,01 bis etwa 5 °ß>t vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 % bis etwa 2,0 Gew.-^έ, bezogen auf die eingesetzten Monomeren, verwendet. Verwendbare Vernetzungsmittel sind 1,1,I-Trimethylolpropantrimethacrylat, Styrol, Vinylcrotonat, Vinylacetat, Polyallylsucrose,

Polyallylpentaerythritol u.dgl.

Der Polymerisationsgrad kann im Bereich von etwa 10 bis etwa. 100 000 liegen, gewöhnlich im Bereich von etwa kO bis etwa 3000«

Die kolloidal wasserlöslichen Produkte nach der Erfindung haben einen Quellindex, der sehr viel größer ist als der von JEonenaustauschharzen (dieser beträgt 2 oder 3) und kann im Bereich von etwa 10 bis etwa 15OO liegen, wobei jedoch gewöhnlich der Bereich etwa 100 bis etwa 500 beträgt. Der Ausdruck "kolloidal wasserlöslich¹¹ bedeutet, daß die vernetzten Produkte keine echten Lösungen, sondern kolloidale Suspensionen ergeben. Obwohl sich keines der Materialien beim Stehenlassen absetzt, kann durch Ultrazentrifugieren das meiste des Materials abgetrennt werden.

Die Verbindungen werden bei einer Einheitsdosis im Bereich von etwa 0,1 g bis etwa 20 g verabreicht.

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Die Mittel, die Polymerisate von Carbonsäuren oder ihren Salzen als Wirkstoff enthalten, und auch die Polymerisate oder ihre Salze selbst sind Mittel, die in konventionellen Trägerstoffen in zahlreichen therapeutischen Darreichungsformen verabreicht werden können. Die Produkte können in einer großen Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Trägern, beispielsweise als aromatisierte wässrige Lösung, unterteilt auf drei oder vier Gaben pro Tag, verabreicht werden. Typische Formulierungen enthalten etwa 10 ^o bis etwa 20 % des Produktes in einem geeignet aromatisierten, gefärbten, eingedickten, haltbar gemachten, wässrigen Gemisch. Die flüssige Darreichungsform kann neben Wasser kleine Mengen Äthanol oder andere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel enthalten. Andere Darreichungsformen sind Gele, die mit Pektin, Agar, Hydroxyäthyloellulose oder anderen erprobten Geliermitteln bereitet sind, Tabletten, Kapseln, Dragees mit Mikrokapseiung oder im Darmtrakt löslicher Beschichtung,

Außerdem können die Formulierungen Kombinationen von Arneimitteln enthalten, die sich zur Behandlung von Nierensteinen und zur Schmerzbekämpfung besonders eignen. Andere orale Arzneimittelkombinationen liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung,

Die orale tägliche Gabe der Produkte kann über einen weiten Bereich von etwa 10 mg bis etwa 400 mg/kg/Tag schwanken. Das Produkt kann in unterteilten Gaben in der Form von gekerbten Tabletten oder Kapseln verabreicht werden; jedoch ist bei löslichen Polymerisaten die flüssige Darreichungsform zu bevorzugen. Diese Darreichungsformen gestatten die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich bei einer Einheitedosis von etwa 10 mg bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht gegeben. Zu bevorzugen ist ein Bereich von etwa 20 mg bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht/Tag,

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Die folgenden Beispiele erläutern, wie die verschiedenen, die Wirkkomponente nach der Erfindung enthaltenden Mittel herzustellen sind· Jedoch beschränken diese Beispiele in keiner Weise den Erfindungsbereich.

Beispiel A

Tabletten mit 500 mg Wirkstoff pro Tablette

Pro Tablette

Polyacrylsäure, MW = 400 000 5OO mg

Zweibasisches Natriumphosphat 73 mg

Laktose 70 mg

Getreidestärke 50 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Jeder Bestandteil wird abgewogen und durch ein 40-mesh-Sieb (US-Siebstandard) gegeben. Die Bestandteile werden dann in einem Zweischalenmischer 10 Minuten lang gemischt. Dann werden Tabletten mit einem Gewicht von 700 mg pro Tablette in einer Tablettiermaschine gepreßt.

Beispiel B

Orales Elixier mit 5OO mg Wirkstoff pro 5 ml

Pro 5 ml

Polyacrylsäure MW = 400 000	750 mg
Sorbitollösung 70 Gew.-%ig	1000 mg
Äthanol	500 mg
Propylparaben	5 mg
PD & C-GeIb Nr₀ 5	0,2 mg
Aromastoff	0,03 mg
Gereinigtes Wasser	qs

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Die Polyacrylsäure wird in einem Teil des Wassers unter leichtem Rühren gelöst. Das Sorbitol vird dieser Lösung zugefügt. Das FD & C Nr. 5 wird in einem weiteren Teil des Wassers gelöst und zu der ersten Lösung zugesetzt. Das Propylparaben wird in einem Teil des Äthanols gelöst. Die beiden äthanolischen Lösungen werden dann zu der obigen wässrigen Lösung zugesetzt. Unter kontinuierlichem Rühren wird dann Wasser zugefügt, um das Endvolumen zu erhalten.

Beispiel C

Orale Lösung als Darreichungsform mit 5OO mg Wirkstoff pro 5 ml

Pro 5 ml

Kopolymerisat aus Äthylen und Maleinsäureanhydrid (wasserlöslich)

Propylenglykol Sac charin-Natrium Propylparaben Aromastoff

FD & C Gelb Nr. 5 Gereinigtes Wasser

Das wasserlösliche Kopolymerisat (emA-31) wird in einem Teil des Wassers unter leichtem Rühren gelöst. Das Saccharin-Natrium wird in einem kleinen Teil Wasser gelöst. Das FD & C Gelb Nr. wird ebenfalls in einem kleinen Teil des Wassers gelöst. Diese beiden Lösungen werden der ersten Lösung zugesetzt. Das Propylparaben wird in einem kleinen Teil des Propylenglykols gelöst, während der Aromastoff in dem restlichen Propylenglykol gelöst wird. Die beiden Propylenglykollösungen werden zu der obigen wässrigen Lösung zugesetzt. Dann wird unter kontinuierlichem Rühren so viel Wasser zugesetzt, daß das Bndvolumen erreicht wird.

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750	mg
100	mg
0,05	mg
5	mg
0,03	mg
0,2	mg
qs

Beispiel Ώ

Kapseln mit Trockenfüllung mit 250 mg Wirkstoff pro Kapsel

Pro Kapsel

Polyacrylsäure (Beispiel 12) 250 mg Magnesiumstearat 2,5 ^mS

252,5 mg

Die Polyacrylsäure und das Magnesiumstearat werden abgewogen und durch ein 40-Mesh-Sieb (US-Siebstandard) gegeben. Dann werden die Bestandteile in einem Zweischalenmischer 10 Minuten lang gemischt. Gelkapseln Nr. 0 werden mit je 252,5 mg des Mischungsproduktes gefüllt.

Diese Polymerisate sind bekannt oder können durch einschlägig bekannte Methoden bereitet werden. Vgl. beispielsweise die US-Patentschriften 27 98 053, 32 Zh 9²H, 38 hZ 022 und 39 57 973, auf die hier bezug genommen wird. '

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Produkte und das Verfahren zu ihrer Herstellung; es versteht sich jedoch, daß sämtliche unter den Erfindungsbereich fallende Verbindungen hergestellt werden können, indem man die in den Beispielen angegebenen Monomeren durch andere ersetzt.

Beispiele 1 bis 11

Polyacrylsäure - MW = 400 000

Xn einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einrichtung zum Zusetzen von Monomer und Katalysatorlösung versehenen 5 1-Rundkolben werden 2260 ml entionisiertes Wasser gegeben. Dies wird auf 95° C erhitzt. Dann werden als Initialkatalysator

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0,83 e Ammoniumpersulfat zugesetzt. Nach einer Minute werden als Monomer 905 g eisartige Acrylsäure und als Katalysatorlösung 1,20 g Ammoniumpersulfat (APS) in 100 ml entionisiertem Wasser über einen Zeitraum von etwa 100 Minuten allmählich zugefügt. Die Temperatur wird während dieser Zusätze auf 92 bis 96° C gehalten. Nach Beendigung der Zusätze wird das Produkt weitere 60 Minuten lang auf 90 bis 96 C gehalten. Danach wird abgekühlt. Während des Kühlens werden 350 ml entionisiertes Wasser zugegeben· Das Endprodukt ist eine klare, viskose Lösung mit einem Polymergehalt von Zh °ja_%

Indem man im wesentlichen dem Verfahren dieses Beispiels 1 folgt, können durch Veränderung der Katalysatormenge oder durch Einsatz anderer Monomere oder Monomergemisehe andere Polyacrylsäure-homo- oder -kopolymerisate erhalten werden. Manchmal wird ein Entgasungskatalysator (clean-up catalyst) angewendet und nach Beendigung der Monomer- und Katalysatorzugabe zugegeben. Die folgende Tabelle gibt die Mengen des eingesetzten Katalysators, den Entgasungskatalysator, die Feststoffe und die Viskosität an.

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	Katalysator (Gew.-%)	Tabelle 1	Feststoffe	Viskosität
Beispiel Nr.	0,225	Entgasungs- katalysator	24,4	14 600
2	0,225	ohne	24,2	10 200
3	0,24	ohne	20,5	4 000
4	0,57	0,1 io APS	29,9	7 000
5	0,60	0,05 °/> APS	30,1	5 200
6	0,65	0,1 # APS	29,4	4 100
7	0,90	0,5 io APS	29,3	2 080
8	1,10	0,1 io NaHSO	30,0	1 660
9	1,80	0,04 % zu BHP/ 0,3 io Formopan	30,8	540
10	2,00	0,1 # APS	30,4	400
11	0,75	0,1 io APS	22,0	800
11a	ohne

APS = Ammoniumpersulfat BHP = tert.-Butylhydroperoxid Formopan = Natriumsulfoxylat-Formaldehyd

Beispiel 12
Polyacrylsäure

In einen mit einem großen Teflonrührblatt, einem Gaseinleitungsrohr, einem 12 1-Heizmantel, einem Thermometer mit Temperaturüberwachungsfühler und einem Rührmotor versehenen 12 1-Dreihalskolben werden 2515 S entionisiertes Wasser und 946 g Kochsalz eingegeben. Kolben und Lösung werden entlüftet und mit Stickstoff eine Stunde lang gut durchgerührt, um unter Auflösung des Salzes den Sauerstoff zu vertreiben. Zu der mäßig gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur längsam 18,5 g Primafloc C-7 zugesetzt, das in 100 g entionisiertem Wasser

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aufgeschlämmt ist. Wenn das Salz vollständig gelöst und das Primafloc C-7 vollständig dispergiert ist, werden 7»0 g (0,5 Mol-%, bezogen auf Acrylsäure) Lauroylperoxid, gelöst in 214,5 g Toluol, 491 g (6,82 Mole) Acrylsäure und k_t9 g 1,1,1-Trimethylolpropantrimethacrylat gemischt, und die Lösung wird unterhalb der Oberfläche der Salzlösung durch einen Langhalstrichter zugefügt. Das organisch-wässrige Gemisch wird 10 Minuten lang bei II3 UpM gerührt, in Ruhe gelassen, und mit Unterbrechungen jeweils 30 bis 60 Sekunden lang gerührt, bis eine Dispersion sichtbar wird (voluminös glänzende, funkelnde Punkte, die durch Beleuchten mit Blitz- licht sichtbar werden, zeigen an, daß die gewünschte Suspension vorliegt). Dann wird das Reaktionsgemisch allmählich auf 55° C erhitzt. Es wird weiter erhitzt, während 1800 ml Kochsalzlösung durch einen Tropftrichter zugegeben werden. Die Temperatur wird dann in Stufen von I5 bis 30 Minuten um jeweils 5 bis 10° C erhöht, bis 90° C erreicht sind (beim Erhöhen der Temperatur ist Vorsicht geboten, um ein Überquellen und Aufschäumen des Produktes zu vermeiden). Das flockige Gemisch wird zwei Stunden lang bei 90° C gehalten, um jegliches verbliebenes Lauroylperoxid zu zersetzen. Der Kolben wird dann mit einem Kühler versehen, und 950 S azeotropes Wasser/Toluol-Gemisch werden bei einer Kolbentemperatur von 112° C abdestilliert. Während der Destillation wird in 100- bis 200-ml-Anteilen Kochsalzlösung zugegeben, um das Verhältnis von organischem Produkt zu Salz zu steuern und aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Salzlösung wird dann unter Vakuum leicht durch ein feinmaschiges Sieb oder durch Gaze abgehebert ₉ wobei 3100 ml Filtrat erhalten werden» Das System wird dann in einen 12 1-Harzkessel eingegeben, der mit einem Hochleistungsrührer versehen ist, der zum Rühren des flockigen, schweren Produkts notwendig ist. 5OOO ml entionisiertes Wasser werden

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zugesetzt, und das Reaktionsgemisch, wird mindestens eine halbe Stunde lang gerührt. Filtration ergibt 4600 ml Filtrat (pH-Wert 2,8). Es wird -viermal gewaschen und filtriert, wie es vorstehend erläutert und in Tabelle 2 aufgelistet ist (das Quellen nimmt mit jeder Wäsche zu, da der Salzgehalt zunehmend abnimmt).

	Tabelle 2	pH-Wert
Waschgang	Filtrat	2,8
1	4600 ml	3,2
2	4000 ml	3,3
3	5000 ml	3f5
4	4500 ml	3,8
5	4500 ml

Das nasse Produkt wird dann, dünn auf einer Aluminiumfolie ausgebreitet, über Nacht trocknen gelassen. Dann wird es 24 Stunden lang unter Vakuum bei 80 bis 90° C getrocknet, wobei 450 g Polyacrylsäure (Ausbeute 90,7 °/o) als weißer, brüchiger Feststoff erhalten werden. °/> NaCl gefunden: 3,1» durch. KF gefundenes Wasser: 3»1 °/o·, freie Acrylsäure (eisartig) :0,1 #.

Beispiel 13

Polymethacrylsäure (Quellindex =59)

1 ml einer Lösung, die 0,0452 g Äthanolamintriacrylat in eisartiger Methacrylsäure gelöst enthielt, wurde mit einer ausreichenden Menge zusätzlicher Methacrylsäure gelöst, um das Gesamtgewicht auf 39,86 g zu bringen. Diese Lösung wird mit 78,0 g destilliertem Wasser verdünnt, in ein Polyäthylenreaktionsgefäß eingegeben und 1,5 Stunden lang mit Stickstoff

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entgasto Nach dem Entgasen werden als Initiator 0,1118 g Cumolhydroperoxid und 0,0102 g Isoascorbinsäure unter leichtem Rühren in 1-Minuten-Intervallen zugegeben. Die Stickstoffatmosphäre wird ergänzt und das Reaktionsgemisch in ein Warmwasserbad (35 bis ^O C) gesetzt. Der Inhalt wird durch leichtes Schütteln periodisch durchgemischt. Die Lösung wird zunehmend viskos und erreicht schließlich nach 5 Stunden eine Gelkonsistenz. Nachdem über Nacht im Wasserbad (35 C) stehengelassen wurde, um die vollständige Polymerisation sicherzustellen, wird das Gel entnommen, in Stücke geschnitten und 72 Stunden lang in einem Vakuumofen bei 60 C^etrocknet, ehe es vermählen und durch ein 60-mesh-Sieb (US-Siebstandard) gegeben wird, wobei 41,5 g Polymethacrylsäure erhalten werden« Der Quellindex in entionisiertem Wasser beträgt 59· Die maximal lösliche Menge (24-stündige Extraktion) beträgt 13»6 %,

Pharmakologische Werte

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte wird in der folgenden Tabelle gezeigt. Die zu prüfenden Stoffe liegen in Konzentrationen von 1 °/o in einer normalen Proteinversuchsdiät vor. Die Versuchstiere sind weibliche Sprague-Dawley-Ratten. Pro zu untersuchende Verbindung wurden 8 Versuchstiere eingesetzt. Alle Fäkalien, die am vierten und fünften Tag der Behandlung ausgeschieden wurden, wurden gesammelt und auf Calcium (Atomabsorption) und Phosphat (Fiske-Subbarow-Methode) analysiert.

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Tabelle 3

Einfluß von Carbonsäureharzen und von Celluloseph.osph.at auf die fäkale Elektrolytausscheidung bei Versuchstieren

O to Cd

Untersuchtes Produkt

Vergleich - (Mikrokristalline Cellulose Avicel) Produkte nach der Erfindung Beispiel 1 Beispiel 12 (Säureform) Beispiel 12 (Na-Form)

Beispiel

Äthylen-Maleinsäureanhydrid (EMA-31) Äthylen-Maleinsäureanhydrid (EMA-81)

Bekanntes Ca-Sequestrant Natriumcellulosephosphat Fäkale Elektrolyten (mg/Tag) Calcium (Ca) Phosphor

46,7 + 4

58	±	5
53	i	6
57,1	+	7
52,4	+
51,6	+	4
51,1	+	3

52,8 + 1

21.5 + 5

15,2 + 3

15.6 + 5

13.6 + 6
17,9 + 2
13,2 + 2

10.7 + 2

23,2 + 3

Ca/P 2,19 + 0,1

4,26 + 0,3 3,47 + 0,1 3,45 + 0,2 2,91 + 0,1 3,80 + 0,2 4,23 + 0,2

2,72 + 0,3

OO

CO

cn

Die Ergebnisse zeigen, daß beim Vergleich mit mikrokristalliner Cellulose (Vergleich) alle Carbonsäure enthaltenden Polymerisate nach der Erfindung und auch Natriumcellulosephosphat einen Anstieg der fäkalen Calciumausscheidung verursachen. Sämtliche carbonsäure-haltigen Polymerisate verursachen auch eine Abnahme der fäkalen Phosphatausscheidung im Vergleich zu der Vergleichssubstanz und zu Natriumcellulosephosphat. Diese umgekehrte Beziehung zwischen fäkalem Calcium und fäkalem Phosphat wird durch das Calcium/Phosphat-Verhältnis ausgedrückt. Die Fähigkeit eines Stoffes, die fäkale Calciumausscheidung zu erhöhen und die fäkale Phosphatausscheidung zu senken, ist höchst wünschenswert für die Behandlung von Nierensteinen. Kurz gesagt, senkt das aktive Material die Calciumbelastung für die Nieren und erhöht die Phosphatmenge, die durch die Nieren geht. Der Nettoeffekt ist so, daß die calciumhaltigen Steine gelöst und/oder die Bildung von Calciumniederschlagen in der Niere oder im Urintrakt verhindert wird.

Einige Theorien sagen, daß eine Erhöhung der Phosphatausscheidung durch den Urin wichtiger ist als die Senkung des Urincalciums, insofern als die Auflösung von Nierensteinen betroffen ist. Erfindung«gemäß wurde festgestellt, daß die Senkung des fäkalen Phosphats, die durch Verabreichung von kolloidal wasserlöslichen und von wasserlöslichen carbonsäurehaltigen Polymerisaten verursacht wird, einen bemerkenswerten Anstieg des Urinphosphats ergibt.

Nachstehend ist ein Versuch erläutert, bei dem die Urin-PO.-Ausscheidung und die Menge PO. verglichen wird, die in den Fäkalien von Ratten anwesend ist, die mit Cellulose oder einem qu»llbaren Polymerisat nach der Erfindung (Äthylen-Maleinsäureanhydrid EMA-8I) gefüttert wurden.

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Die Ratten (6 Tiere bei jedem Versuch) wurden darauf abgerichtet, während eines 24-stündigen Zeitraums nur vier Stunden lang zu fressen. Wahrend der restlichen 20 Stunden pro Tag wurden die Ratten in Stoffwechselkäfige gegeben, so daß reiner Urin gesammelt werden konnte. Nach 8 Tagen wurden die Tiere getötet, und die PO.-Menge, die im Blinddarm und im Dickdarm anwesend war (Fäkal-PO^) wurde bestimmt. Die Ergebnisse von Tabelle k zeigen, daß EMA-81 einen dreifachen Anstieg von Urin-POr verursachte bei einer entsprechend begleitenden Abnahme von Fäkal-PO^·

Tabelle h

Dosis - 25 % der Urin-PO. Fäkal-PO^

Normaldiät ( ,uMol/ml) ( ,uMol/gj

Vergleich 44,5+ 15¹ 271+29

EMA-81 140+42 51+3

1 ) as Die angegebenen Zahlen sind Mittelwerte + SEM.

RH/Ro

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Claims

Ansprüche

1. Substanz zum Behandeln von Nierensteinen, bestehend aus einem Homopolymerisat oder Kopolymerisat oder einem Gemisch, das aus einem oder mehreren Monomeren der Gruppe der olefinisch ungesättigten Carbonsäuren mit mindestens einer Carboxylgruppe hergestellt ist, wobei das Homo- oder Kopolymerisat, falls es löslich ist, ein Molekulargewicht von mehr als 10 000 und, falls es kolloidal wasserlöslich ist, einen Quellindex von mehr als 10 aufweist.

2. Substanz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Homo- oder Kopolymerisat der Acrylsäure, Methacrylsäure, Äthacrylsäure, £Ä. -Chloracrylsäure, di -Cyano acryl säure, Crotonsäure, ß-Acryloxypropionsäure, Hydrosorbinsäure, Sorbinsäure, ol-Chlorsorbinsäure, Zimtsäure, ß-Styrylacrylsäure, Hydromuconsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Muconsäure, Glutaconsäure, Aconitsäure, des Maleinsäureanhydrids, von Anhydriden der Formel

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"²" 2835U5

ο ο

R- CH₂-C-O-C-CH₂R'

, wobei R und R¹ ein Wasserstoffatom,

ein Ilalogenatom, eine Cyano-, Hydroxyl-, Lactam- oder Lactongruppe oder eine Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkylder Cycloalkylgruppe ist und wobei der Polymerisationsgrad im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 000 liegt und die Homo- oder Kopolymerisate entweder wasserlöslich sind oder einen Quellindex im Bereich von 10 bis 500 aufweisen«

3. Substanz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat das einer monoolefinischen Acrylsäure der allgemeinen Formel

R
CH₂=C-COOH

ist, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Lacton-, Lactam-, Cyano-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl- oder Cycloalkylgruppe ist.

k. Substanz nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisate wasserlöslich sind.

5. Substanz nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisate einen Quellindex im Bereich von etwa 10 bis etwa 500 aufweisen.

6. Substanz nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat aus Methacrylsäure hergestellt ist.

7. Substanz nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat aus Acrylsäure und einem Vernetzungsmittel der

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~³~ 2835U5

Gruppe 1,1,1 -Trimethylolpropantrimethac^lat, Vinylcrotonat, Polyallylzucker, Triäthanolamintriacrylat oder Styrol hergestellt ist.

8. Substanz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat aus Äthylen-Maleinsäureanhydrid hergestellt ist.

9» Mittel zum Behandeln von Nierensteinen, bestehend aus einer Einheitsdosis von 0,1 g bis etwa 20 g eines wasserlöslichen oder kolloidal wasserlöslichen Homo- oder Kopolymerisates oder eines Gemisches daraus, hergestellt aus einem oder mehreren Monomeren der Gruppe der olefinisch ungesättigten Carbonsäuren mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung und mindestens einer Carboxylgruppe, wobei das Polymerisat einen Polymerisationsgrad im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 000 und einen Quellindex von etwa 10 bis etwa 500 aufweist, sowie deren nichttoxische und pharmazeutisch verträgliche Salze.

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