DE69828067T2 - Kationische polymere zur bindung von toxinen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele Krankheitserreger produzieren Toxine, die für den Wirtsorganismus schädlich und in einigen Fällen tödlich sind. Von Krankheitserregern produzierte Toxine lassen sich in zwei allgemeine Kategorien einteilen, Exotoxine und Endotoxine.
  • Exotoxine sind im allgemeinen Proteine oder Polypeptide. Diese vom Krankheitserreger ausgeschiedenen Toxine können im Wirt wandern und verursachen Schäden in Wirtsbereichen, die vom Ort der Infektion weit entfernt sind. Mit Exotoxinen einhergehende Symptome variieren sehr und umfassen Hämolyse, systemischen Schock, Zerstörung von Leukocyten, Erbrechen, Paralyse und Durchfall.
  • Enterotoxine sind Exotoxine, die auf den Dünndarm einwirken und eine massive Sekretion von Flüssigkeit in das Lumen des Darms verursachen, was zu Durchfall führt. Enterotoxine werden von verschiedenen Bakterien produziert, einschließlich den Nahrungsmittel vergiftenden Organismen Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens und Bacillus cereus sowie der Krankheitserreger des Darmes Viobrio cholerae, Escherichia coli und Salmonella enteritidis.
  • Endotoxine sind in der Außenschicht der Zellwände gram-negativer Bakterien gefundene Lipopolysaccharide/Lipoproteine. Diese Lipopolysaccharide sind an die Zellmembran gebunden und werden nach einer Cytolyse frei gesetzt. Mit der Freisetzung von Endotoxinen einhergehende Symptome sind Fieber, Durchfall und Erbrechen. Speziell stimulieren Endotoxine Wirtszellen zur Freisetzung von Proteinen, endogenen Pyrogenen, welche die Hirnregion angreifen, welche die Körpertemperatur reguliert. Zusätzlich zu Fieber, Durchfall und Erbrechen kann das Wirtstier eine schnelle Abnahme in der Zahl der Lymphocyten, Leukocyten und Thrombocyten erfahren und in einen allgemeinen Entzündungszustand eintreten.
  • Obwohl Endotoxine weniger giftig als Exotoxine sind, können große Dosen von Endotoxinen den Tod verursachen, im allgemeinen durch einen hämorrhagischen Schock und Nekrose des Gewebes. Beispiele für Endotoxine produzierende Bakterien sind die Gattungen Escherichia, Shigella und insbesondere Salmonella.
  • In einigen Fällen kann die durch ein Endotoxin verursachte aktive Krankheit durch Verabreichung eines Antitoxins an den Patienten behandelt werden. Ein Antitoxin umfasst Antikörper gegen das Toxin, welche vom Serum eines Tieres, typischerweise eines Pferdes, stammen, das durch Injektion eines Anatoxins, einem nicht toxischen Derivat des Toxins, immunisiert worden war. Die Wirksamkeit von Antitoxinen ist jedoch begrenzt, weil Toxine von den Zellen rasch aufgenommen werden und für die Antikörper nicht mehr zur Verfügung stehen. Ferner kann das Immunsystem des Patienten auf im Antitoxin vorkommende Fremdproteine reagieren, was zu einem als Serumkrankheit bekannten Befinden führt.
  • Daher besteht ein Bedürfnis nach einem verbesserten Verfahren zur Behandlung von Toxinen, welches die oben besprochenen Probleme signifikant vermindert oder eliminiert.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Polymers mit einer an das Polymerrückgrat gebundenen kationischen Gruppe, wie z. B. einer Aminogruppe, einer Ammoniumgruppe oder einer Phosphoniumgruppe.
  • Das zu verabreichende Polymer kann ein Homopolymer oder ein Copolymer sein. In einer Ausführungsform weist das Polymer ferner ein Monomer mit einer hydrophoben Gruppe, wie z. B. einer Arylgruppe oder einer normalen oder verzweigten C2-C24-Alkylgruppe, auf.
  • Wahlweise kann das zu verabreichende Polymer ein Monomer mit einer neutralen hydrophilen Gruppe, wie z. B. eine Hydroxylgruppe oder eine Amidgruppe, enthalten.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger, wie z. B. einem Menschen, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Polymers an das Tier umfasst, wobei das Polymer ein Polymethylen-Rückgrat aufweist, das an einer oder mehreren Stellen von einer kationischen Gruppe, wie z. B. einer Aminogruppe, einer Ammoniumgruppe oder einer Phosphoniumgruppe, unterbrochen ist.
  • Das vorliegende Verfahren weist mehrere Vorteile auf. Die Polymere werden im Verdauungstrakt nicht wesentlich abgebaut und können daher oral verabreicht werden. Polymerzusammensetzungen können auch leicht variieren, um Eigenschaften wie die Wasserlöslichkeit, die Quellfähigkeit in Wasser und die Antitoxinaktivität zu optimieren.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger wie dem Menschen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Polymers mit einer Anzahl von Amino- oder Ammoniumgruppen an den Säuger.
  • In dieser Erfindung bezieht sich die Inhibierung eines pathogenen Toxins auf die Herabsetzung der Aktivität eines von einer pathogenen Mikrobe produzierten Toxins. Die Aktivität des Toxins lässt sich beispielsweise durch einen Eingriff in die Produktion oder Sekretion des Toxins herabsetzen oder indem das Toxins zur Bildung eines inaktiven Komplexes gebunden wird. Ohne nähere Festlegung auf die genaue Theorie besteht ein Mechanismus, mit welchem die in dieser Beschreibung offenbarten Polymere ein pathagenes Toxin inhibieren können in ihrer Bindung an das Toxin. Toxin-Moleküle tragen bei physiologischem pH typischerweise eine negative Ladung und können sich über hydrostatische Wechselwirkungen an kationische Polymere binden.
  • Eine „therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge, die ausreicht, die Aktivität eines pathogenen Toxins teilweise oder vollständig zu hemmen. Der Ausdruck „Polymer" bezeichnet ein Makromolekül mit vielen sich wiederholenden Einheiten oder Monomeren. Der Ausdruck umfasst Homopolymere, die aus einem einzigen Monomerentyp gebildet sind, sowie Copolymere, welche aus zwei oder mehreren unterschiedlichen Monomeren bestehen. Ein „Terpolymer" ist ein aus drei unterschiedlichen Monomeren gebildetes Copolymer. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Polymer soll Proteine, Peptide, Polypeptide und eiweißartige Stoffe ausschließen.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „Polymer- Rückgrat" oder „Rückgrat" bezieht sich auf den Teil des Polymers, der eine kontinuierliche Kette bildet, welche die nach der Polymerisation zwischen den Monomeren gebildeten Bindungen umfasst. Die Zusammensetzung des Polymer-Rückgrats lässt sich durch die Art des Monomer beschreiben, aus dem es sich zusammensetzt, wobei die Zusammensetzung von den vom Polymerrückgrat abstehenden Verzweigungen oder Seitenketten außer Acht gelassen wird. Somit sagt man, dass Poly(acrylamid) ein Rückgrat aus Polyethylen) aufweist, das durch Carboxamid-(-C(O)NH2) Gruppen als Seitenketten substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Polymer-Seitenkette" oder „Seitenkette" bezieht sich auf den Teil eines Monomers, der nach der Polymerisation einen vom Polymer-Rückgrat weg weisenden Zweig bildet. In einem Homopolymer sind alle Seitenketten identisch. Ein Copolymer kann zwei oder mehr unterschiedliche Seitenketten aufweisen. Verfügt beispielsweise eine Seitenkette über eine ionische Einheit, dann hängt die ionische Einheit am Polymer-Rückgrat oder ist ein Substituent desselben und wird als „anhängende ionische Einheit" bezeichnet. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „Spacergruppe" bezieht sich auf ein mehrbindiges Molekülfragment, das eine Komponente einer polymeren Seitenkette darstellt und einen hängenden Rest an das Polymer-Rückgrat bindet. Der Ausdruck „aliphatische Spacergruppe" bezieht sich auf eine Spacergruppe, die keine aromatische Einheit wie eine Phenyleneinheit enthält.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „Additions-Polymer" ist ein durch Addition eines Monomers gebildetes Polymer, ohne dass danach ein kleines Molekül freigesetzt wird. Ein gewöhnlicher Typ eines Additions-Polymers wird gebildet, indem Olefin-Monomere polymerisiert werden, wobei die Monomere durch Ausbildung einer Kohlenstoff Kohlenstoff-Bindung zwischen den Monomeren miteinander verbunden werden, ohne den Verlust irgendwelcher Atome, welche die die nicht reagierten Monomere aufbauen.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „Monomer" bezieht sich sowohl auf (a) ein einzelnes Molekül mit einer oder mehr polymerisierbaren funktionellen Gruppen vor oder nach der Polymerisation, und (b) eine sich wiederholende Einheit eines Polymers. Ein zur Additions-Polymerisation befähigtes nicht polymerisiertes Monomer kann beispielsweise über eine Olefin-Bindung verfügen, die nach der Polymerisation nicht mehr vorkommt.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „kationische Gruppe" bezieht sich auf eine funktionelle Gruppe, die eine positive Nettoladung trägt oder eine basische Gruppe, die nach Protonierung bei physiologischem pH eine positive Nettoladung annimmt. Geeignete kationische Gruppen sind Ammoniumgruppen, wie z. B. primäre, sekundäre und quartäre Ammoniumgruppen; Sulfoniumgruppen und Phosphoniumgruppen.
  • Die Menge eines zu verabreichenden vorgegebenen Polymers wird individuell ermittelt und bestimmt sich, zumindest teilweise, nach der individuellen Größe, der Schwere der zu behandelnden Symptome und dem erhofften Ergebnis. Das Polymer kann allein oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die das Polymer, ein verträgliches Träger- oder Verdünnungsmittel und wahlweise ein oder mehr zusätzliche Pharmaka enthält.
  • Die Polymere lassen sich beispielsweise topisch, oral, intranasal oder rektal verabreichen. Die Form, mit welcher der Wirkstoff verabreicht wird, beispielsweise als Pulver, Tablette, Kapsel, Lösung oder Emulsion, hängt zum Teil von dem Weg ab, auf dem er verabreicht wird. Die therapeutisch wirksame Menge kann über eine Reihe von Dosierungen verabreicht werden, die zeitlich, z. B. durch Stunden, voneinander beabstandet sind.
  • Pathogene Toxine, die sich durch das erfindungsgemäße Verfahren inhibieren lassen, sind, jedoch nicht ausschließlich, von Streptococcus, einschließlich Streptococcus pneumoniae, und Streptococcus pyogenes; Salmonella, einschließlich Salmonella enteritidis; Campylobacter, einschließlich Campylobacter jejuni; Escherichia coli; Clostridia, einschließlich Clostridium difficile und Clostridium botulinum; Staphylococcus, einschließlich Staphylococcus aureus; Shigella dysenteriae; Pseudomonas, einschließlich Pseudomonas aeruginosa; Bordatella pertussis: Listeria monocytogenes; Vibrio cholerae; Yersinia enterocolitica; Legionella pneumophilia und Bacillus anthracis produzierte Toxine.
  • Von besonderer pathogener Bedeutung sind Escherichia coli, z. B. die E. Coli-Stämme 06:H-, 0157:H7,0143 und andere klinische Isolate sowie Clostridium difficile. Enterohämorrhagische Escherichia coli-Stämme (EHEC), wie z. B. 0157:H7, können eine charakteristische, als hämorrhagische Kolitis bezeichnete nicht fiebrige blutige Diarrhoe hervorrufen. Die EHEC produzieren hohe Titer von einem oder beiden von zwei verwandten Cytotoxinen, die in Struktur und Funktion einem Shiga-Toxin gleichen und als Shiga-ähnliche Toxine (SLT I oder SLT II) bezeichnet werden. Man nimmt an, dass diese Shiga-Toxine die Darmschleimhaut schädigen, was zu dem Symptom der hämorrhagischen Kolitis führt.
  • Clostridium difficile produziert zwei als Toxin A und Toxin B bezeichnete Haupttoxine, welche an der zellulären Auskleidung der Darmwand einen Schaden verursachen. Toxin A verursacht eine Flüssigkeitsproduktion und einen Schaden an der Mukosa des Dickdarms. Toxin B ist ein Cytotoxin, das in Gewebekulturen Anomalien verursacht. Dieses Verhalten des Toxins B wird ausgenutzt, um durch den Nachweis des Toxins im Stuhl die Krankheit zu diagnostizieren.
  • Ebenfalls umfasst sind Protozoen-Toxine, wie z. B. von Entamoeba histolytica und Acanthamoeba produzierte Toxine; sowie Parasiten-Toxine.
  • Das Verfahren ist zur Behandlung von Infektionen verschiedener Organe und des Körpers von Nutzen, ist jedoch für Infektionen der Haut und des Verdauungstrakts besonders nützlich.
  • Für das vorliegende Verfahren besonders geeignete Polymere sind Polymere, die Schlüsseleigenschaften natürlich vorkommender Antigene besitzen können, insbesondere die Fähigkeit, amphipathische Strukturen zu bilden. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „amphipathisch" beschreibt eine dreidimensionale Struktur mit bestimmten hydrophoben und hydrophilen Bereichen. So tritt ein Teil der Struktur günstigerweise mit wässrigen und anderen polaren Medien in Wechselwirkung, während ein anderer Teil der Struktur vorteilhafterweise mit nicht polaren Medien wechselwirkt. Ein amphipathisches Polymer entsteht durch das Vorkommen von sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Strukturelementen entlang dem Polymer-Rückgrat.
  • Zu verabreichende Polymere mit Aminogruppen können als freie Base in der Amino-Form oder als Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure verabreicht werden. Solche Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. In jedem Falle werden bei physiologischem pH nach der Verabreichung eine Vielzahl der Aminogruppen protoniert und werden zu Ammoniumgruppen und das Polymer trägt eine positive Gesamtladung.
  • Polymere mit quartären Ammoniumgruppen enthalten ferner ein pharmazeutisch verträgliches Gegen-Anion, wie z. B. ein Anion. das eine konjugierte Base der obigen pharmazeutisch verträglichen Säuren ist. Die Zahl der mit dem Polymer vor der Verabreichung assoziierten Gegen-Anionen ist die Zahl, die nötig ist, die positive Ladung auf dem Polymer auszugleichen.
  • Das zu verabreichende Polymer kann ein Additionspolymer sein mit einem Polymer-Rückgrat, wie z. B. einem Rückgrat aus Polyacrylat, Polyacrylamid, Poly(allylalkohol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylamin), Poly(allylamin) oder Poly(diallylamin). Das Polymer kann ein einheitliches Rückgrat haben, falls es aus Monomeren zusammengesetzt ist, die von einer gemeinsamen polymerisierbaren Einheit, wie z. B. Acrylamid, abstammen. Ist das Polymer ein Copolymer, kann es auch ein gemischtes Rückgrat enthalten.
  • Die in der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Polymere umfassen auch Kondensationspolymere, Bei denen die Polymerisation der Monomeren mit der Freisetzung eines kleinen Moleküls, wie z. B. eines Wassermoleküls, einhergeht. Solche Polymere sind z. B. Polyester und Polyurethane.
  • In einer Ausführungsform enthält das zu verabreichende Polymer ein Monomer oder eine sich wiederholende Einheit der Formel I:
    Figure 00070001
    in welcher X eine kovalente Bindung, eine Carbonylgruppe oder eine CH2-Gruppe; Y ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder eine CH2-Gruppe; Z eine Spacergruppe; R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine normale oder verzweigte substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe; A– ein pharmazeutisch verträgliches Anion. wie z. B. eine konjugierte Base einer pharmazeutisch verträglichen Säure und m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind. Geeignete Alkylsubstituenten sind Halogenatome wie Fluor- oder Chloratome. Ein Monomer der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten R1, R2 und R3 Wasserstoff ist, kann auch in Form einer freien Base oder in der Aminoform existieren, in welchen ein Wasserstoff-Substituent fehlt und das Stickstoffatom elektrisch neutral ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist einer der Vertreter R1 bis R3 eine Ammoniumalkylgruppe der allgemeinen Formel
    Figure 00070002
    in welcher R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C24-Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe; n eine ganze Zahl von 2 bis ca. 20, vorzugsweise 3 bis ca. 6 und A– ein pharmazeutisch verträgliches Anion sind. Eine Ammoniumalkylgruppe, in welcher mindestens einer der Substituenten R4, R5 und R6 Wasserstoff ist, kann auch in Form einer freien Base oder in der Aminoform existieren, in welchen ein Wasserstoff-Substituent fehlt und das Stickstoffatom elektrisch neutral ist. Die Gruppe -N+(R4)(R5)(R6)kann auch eine Heteroarylgruppe sein, z. B. eine fünf bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe wie die 1-Pyridingruppe. Vorzugsweise ist mindestens ein Vertreter aus R4, R5 und R6 eine C1-C24-Alkylgruppe. Beispiele für geeignete Ammoniumalkyl-Gruppen sind, jedoch nicht ausschließlich,
    4-(Dioctylmethylammonium)butyl;
    3-(Dodecyldimethylammonium)propyl;
    3-(Octyldimethylammonium)propyl;
    3-(Decyldimethylammonium)propyl;
    5-(Dodecyldimethylammonium)pentyl;
    3-(Cyclohexyldimethylammonium)propyl;
    3-(Decyldimethylammonium)-2-hydroxypropyl;
    3-(Tridecylammonium)propyl;
    3-(Docosyldimethylammonium)propyl;
    4-(Dodecyldimethylammonium)butyl;
    3-(Octadecyldimethylammonium)propyl;
    3-(Hexyldimethylammonium)propyl;
    3-(Methyldioctylammonium)propyl;
    3-(Didecylmethylammonium)propyl;
    3-(Heptyldimethylammonium)propyl;
    3-(Dimethylnonylammonium)propyl;
    6~(Dimethylundecylammonium)hexyl;
    4-(Heptyldimethylammonium)butyl;
    3-(Dimethylundecylammonium)propyl;
    3-(Tetradecyldimethylammonium)propyl
    3-(1-Pyridinium)propyl; in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion.
  • Wenn mindestens ein Vertreter aus R1 bis R6 ein Wasserstoffatom ist, kann das Monomer auch in Form einer freien Base oder in der Aminoform existieren. Das solch ein Monomer enthaltende Polymer kann in Form der freien Base oder in protonierter Form, z. B. als Salz einer pharmazeutisch verträglichen Säure verabreicht werden.
  • Die Spacergruppe Z ist eine Komponente der Polymer-Seitenkette und verbindet die Amino- oder Ammoniumgruppe mit dem Polymer-Rückgrat. Die Amino- oder Ammoniumgruppe ist somit eine hängende Gruppe. Die Abstandgruppe kann eine normale oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, wie z. B. eine Polymethylengruppe -(CH2)n-sein, wobei n eine ganze Zahl von etwa 2 bis etwa 24 ist. Geeignete Beispiele sind die Propylen-, Hexylen- und Octylengruppe. Die Alkylengruppe kann auch wahlweise an einer oder mehreren Stellen von einem Heteroatom wie einem Sauerstoff-, Stickstoff- (z. B. NH) oder Schwefelatom unterbrochen sein. Beispiele sind die Oxoalkylengruppen -(CH2)2O[(CH2)2O]n(CH2)2-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis etwa 3 ist.
  • Beispiele für Monomere der Formel I mit quartären Ammoniumgruppen sind:
    N-(3-Dimethylaminopropyl)acrylamid,
    N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid,
    2-Trimethylammoniummethylmethacrylat,
    2-Trimethylammoniumethylacrylat,
    N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid,
    N-(6-Trimethylammoniumhexyl)acrylamid,
    N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid,
    N-(4-Trimethylammoniumbutyl)allylamin,
    N-(3-Dimethyloctylammoniumpropyl)allylamin,
    N-(3-Trimethylammoniumpropyl)allylamin,
    N-(3-(1-Pyridinium)propyl)vinylamin und
    N-(3-(1-Pyridinium)propyl)allylamin. Jedes dieser Monomere enthält auch ein passendes Gegen-Anion. Beispiele für Monomere der Formel I mit einer Aminogruppe sind Allylamin, Vinylamin und N-(3-Dimethylaminopropyl)acrylamid. Jedes dieser Monomere kann auch als Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure vorliegen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das zu verabreichende Polymer durch eine sich wiederholende Einheit aus Diallylamin der Formel III gekennzeichnet:
    Figure 00090001
    in welcher R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; A– ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie z. B. eine konjugierte Base einer pharmazeutisch verträglichen Säure sind. Geeignete Alkylsubstituenten sind Halogenatome wie Fluor- und Chloratome. Ein Monomer der Formel III kann auch in Form einer freien Base oder in der Aminoform vorliegen, in welchen ein Wasserstoff Substituent fehlt und das Stickstoffatom elektrisch neutral ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 eine Ammoniumalkylgruppe der obigen Formel II.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das zu verabreichende Polymer ein Poly(alkylenimin)-Polymer mit einem Monomer oder einer sich wiederholenden Einheit der Formel (IV):
    Figure 00100001
    in welcher n eine ganze Zahl von etwa 2 bis etwa 10 und R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe und A– ein pharmazeutisch verträgliches Anion sind. Geeignete Alkylsubstituenten sind Halogenatome wie Fluor- und Chloratome. Wenn R7 oder R8 ein Wasserstoffatom ist, kann das Polymer in Form seiner freien Base oder in der gezeigten kationischen Form als Salz einer pharmazeutisch verträglichen Säure vorliegen. Ein Monomer der Formel IV, in welcher mindestens einer der Substituenten R7 und R8 ein Wasserstoff ist, kann auch in Form seiner freien Base oder in der Amino-Form vorliegen, in welchen ein Wasserstoff-Substituent fehlt und das Stickstoffatom elektrisch neutral ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das zu verabreichende Polymer ein Poly(ethylenimin)-Polymer mit einem Monomer der Formel IV, in welcher n gleich 2 ist.
  • Vorzugsweise ist R7 eine Aminoalkylgruppe oder eine Ammoniumalkylgruppe der obigen Formel II. In einer Ausführungsform umfasst das Monomer sowohl Monomereinheiten der Formel II, in denen R7 eine Aminoalkylgruppe oder eine Ammoniumalkylgruppe ist, als auch monomere Einheiten, in denen R7 und R8 jeweils Wasserstoff ist, oder R7 ist Wasserstoff und R8 fehlt. Der Anteil der Monomereinheiten mit der Aminoalkyl- oder Ammoniumalkylgruppe kann im Bereich von etwa 5% bis etwa 90% der Monomereinheiten des Polymers liegen.
  • Geeignete Polymere mit einem Monomer der Formel II sind Poly(decamethylendimethylammonium-co-ethylendimethylammonium)X–, worin X– ein Anion, z. B. Chlorid oder Bromid ist; Poly(ethylenimin-co-N-decylethylenimin-co-N-(trimethylammoniumpropyl)ethylenimin und Poly(ethylenimin-co-N-benzylethylenimin).
  • Das zu verabreichende Polymer kann auch ein Copolymer mit einem Monomer der Formel I, Formel III oder Formel IV sein und ferner ein hydrophobes Monomer enthalten. Das hydrophobe Monomer kann eine eine hydrophobe Gruppe tragende Seitenkette aufweisen, wie z. B. eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C3-C24-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe. Beispiele für geeignete hydrophobe Monomere sind Styrol, N-isopropylacrylamid, N-t-Butylacrylamid, N-n-Butylacrylamid, Heptafluorbutyl-acrylat, N-n-Decylallylamin, N-n-Decylacrylamid, Pentafluorstyrol, n-Butylacrylat, t-Butylacrylat, n-Decylacrylat, N-t-Butylmethacrylamid, n-Decylmethacrylat, n-Butylmethacrylat, n-Hexylmethacrylat, N-n-Hexylvinylamin, N n-Hexylallylamin, N-benzylallylamin, N-(Cyclohexylmethyl)allylamin, N-(n Decyl)allylamin, N-Hexylethylenimin, N-(3-Phenylpropyl)ethylenimin; N-Dodecylethylenimin und N-Benzylethylenimin.
  • Beispiele für durch ein Monomer der Formel I und ein hydrophobes Monomer gekennzeichnete Copolymere sind Poly(N-(3-dimethylaminopropyl)acrylamid-co-N-n-butylacrylamid) oder Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Weitere Beispiele für geeignete Copolymere sind Poly(2-trimethylammoniumethylmethacrylat-co-styrol)chlorid, Poly(2-trimethylammoniumethylmethacrylat-co-N-isopropylacrylamid)chlorid, Poly(2-trimethyl-ammoniumethylmethacrylat-co-heptafluorbutylacryl)chlorid, Poly(3-trimethylammoniumpropylmethacrylat-c-styrol)chlorid, Poly(3-trimethylammoniumpropylmethacrylat-co-N-t butylacrylamid)chlorid, Poly(3-trimethylammoniumpropylmethacrylat-co-N-n butylacrylamid)chlorid und Poly(N-(3-trimethylammoniumpropyl)allylamin-co-N-n-decylallylamin). Jedes dieser ionischen Copolymere kann auch mit einem oder mehr anderen Gegenionen als Chlorid verwendet werden, beispielsweise mit einer konjugierten Base aus einer oder mehr pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst das zu verabreichende Polymer ein Monomer der Formel I, Formel III oder Formel IV, ein hydrophobes Monomer sowie ein neutrales hydrophiles Monomer, wie z. B. Acrylamid, Methacrylamid, N-(2-Hydroxyethyl)acrylamid oder 2-Hydroxyethylmethacrylat. Beispiele für Polymere dieses Typs sind Terpolymere von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid/N-Isopropylacrylamid/2-Hydroxyethylmethacrylat, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid/N-n-Decylacrylamid/2-hydroxyethylmethacrylat, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid/n-Decylacrylat/Methacrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/n-Butylacrylat/Acrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/t-Butylacrylat/Acrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/n-Decylacrylat/Acrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/n-Decylmethacrylat/Methacrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid und 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat/N-n-Butylmethacrylamid/Methacrylamid.
  • Die Zusammensetzung dieser zu verabreichenden Copolymere kann wesentlich variieren. Das Copolymer kann ca. 95 bis ca. 5 Molprozent, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 Molprozent eines Monomers der Formel I umfassen. Das Copolymer kann auch ca. 95 bis ca. 5 Molprozent, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 Molprozent eines hydrophoben Monomers umfassen.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Polymere sind im Wesentlichen nicht biologisch abbaubar und nicht absorbierbar, d. h. dass die Polymere unter physiologischen Bedingungen nicht in Fragmente zerfallen, die von Körpergeweben absorbiert werden können. Die Polymere weisen vorzugsweise ein nicht hydrolysierbares Rückgrat auf, das unter den im Zielgebiet des Körpers, wie z. B. dem Verdauungstrakt, herrschenden Bedingungen im Wesentlichen inert ist.
  • Weitere Beispiele für Polymere, die in der vorliegenden Erfindung Verwendung finden können werden in den US-Anmeldungen o8/482,969, 08/258,477, 08/258,431, 08/469,659 und 08/471,769 beschrieben, deren jeweilige Inhalte hiermit als Referenz eingeführt werden.
  • Die zu verabreichenden Polymere weisen vorzugsweise ein Molekulargewicht auf, das für die beabsichtigte Verabreichungsart geeignet ist und mit dem das Polymer die angestrebte Körperregion erreichen und darin über eine Zeitspanne verweilen kann, die ausreicht, mit dem Pathogen-assoziierten Toxin in Wechselwirkung zu treten. Beispielsweise sollte in einem Verfahren zur Behandlung einer Darminfektion ein Polymer mit ausreichend großem Molekulargewicht verwendet werden, um einer Absorption vom Magen-Darm-Trakt in andere Teile des Körpers teilweise oder vollständig zu widerstehen. Die Polymere können Molekulargewichte von ca. 500 Dalton bis ca. 500.000 Dalton aufweisen, vorzugsweise von ca. 2.000 Dalton bis ca. 150.000 Dalton.
  • Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Polymere lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Ein erstes Verfahren umfasst die direkte Polymerisation eines Monomers, wie z. B. Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, oder eines Satzes aus zwei oder mehr Monomeren, wie Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, N-n-Butylacrylamid und Acrylamid. Dies kann über Standardverfahren mit freien Radikalen, kationischer oder anionischer Polymerisation erfolgen, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Wegen der Reaktivitätsunterschiede zwischen zwei Monomeren kann die Zusammensetzung eines Auf diese Weise hergestellten Copolymers sich von der Zusammensetzung der Ausgangsmischung unterscheiden. Dieser Reaktivitätsunterschied kann auch dazu führen, dass die Monomere längs der Polymerkette keine Zufallsverteilung aufweisen.
  • Ein zweites Verfahren erfolgt über den Zwischenweg eines aktivierten Polymers mit labilen Seitenketten, die sich leicht durch eine gewünschte Seitenkette substituieren lassen. Ein Beispiel für ein geeignet aktiviertes Polymer ist der Succinimidester der Polyacrylsäure, Poly(N-Acryloyloxysuccinimid) (im Folgenden auch als pNAS bezeichnet), der mit Nukleophilen wie einem primären Amin zur Bildung eines N-substituierten Polyacrylamids regiert. Ein anderes geeignetes aktiviertes Polymer ist Poly(paranitrophenylacrylat), das mit Amin-Nukleophilen auf ähnliche Weise reagiert.
  • Ein Copolymer mit einem Polyacrylamid-Rückgrat, das zwei unterschiedliche Substituenten tragende Amid-Stickstoffe umfasst, lässt sich durch Behandlung von pNAS mit weniger als einem Äquivalent (relativ zum N-Acryloyloxysuccinimid-Monomer) eines ersten primären Amins herstellen, wobei ein Poly(N-substituiertes Acrylamid-co-N-Acryloyloxysuccinimid)copolymer hergestellt wird. Das restliche N-Acryloyloxysuccinimid-Monomer kann dann beispielsweise mit einem Überschuss eines zweiten primären Amins reagieren gelassen werden, um ein Polyacrylamid-Copolymer mit zwei unterschiedlichen N-Substituenten herzustellen. Durch Behandlung des aktivierten Polymers mit unterschiedlichen Anteilen von zwei oder mehr Aminen lassen sich so unterschiedliche Copolymer-Zusammensetzungen erhalten.
  • Für das vorliegende Verfahren geeignete Polymere lassen sich auch durch Addition einer Seitenkette an ein vorgebildetes Polymer herstellen. Beispielsweise können Poly(ethylenimin), Poly(allylamin) und Poly(vinylamin) jeweils am Amino-Stickstoff mit einem oder mehreren alkylierenden Mitteln alkyliert werden. Beispielsweise lässt sich ein Teil der Aminogruppen unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, wie z. B. einem normalen oder verzweigten C3-C24-Alkylhalogenid, wie z. B. N-Decylbromid, oder einem (X-Alkyl)ammoniumsalz alkylieren, wobei X eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenid-, ein Tosylat- oder eine Mesylat-Gruppe, darstellt. Diese Verbindungen lassen sich durch die Reaktion eines geeigneten Dihaloalkans, wie z. B. Bromchloralkan, mit einem tertiären Amid darstellen. Geeignete Alkylierungsmittel dieses Typs sind die Folgenden:
    4-Brombutyl)dioctylmethylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)dodecyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)dodecyldimethylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)octyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)octyldimethylammoniumbromid;
    (3-Iodbutyl)dioctylmethylammoniumbromid;
    (2,3-Epoxypropyl)decyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)decyldimethylammoniumbromid;
    (5-Tosylpentyl)dodecyldimethylammoniumbromid;
    (6-Bromhexyl)octyldimethylammoniumbromid;
    (12-Bromdodecyl)decyldimethylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)tridecylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)docosyldimethylammoniumbromid;
    (6-Bromhexyl)docosyldimethylammoniumbromid;
    (4-Chlorbutyl)dodecyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)octadecyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)hexyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)methyldioctylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)methyldidecylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)cyclohexyldimethylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)heptyldimethylammoniumbromid;
    (3-Brompropyl)dimethylnonylammoniumbromid;
    (6-Bromhexyl)dimethylundecylammoniumbromid;
    (4-Chlorbutyl)heptyldimethylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)dimethylundecylammoniumbromid;
    (3-Chlorpropyl)tetradecyldimethylammoniumbromid; und
    1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid.
  • Jedes dieser oben beschriebenen Alkylierungsmittel kann auch als ein Salz in Kombination mit einem anderen Anion als Bromid hergestellt und verwendet werden. Beispielsweise lassen sich diese und ähnliche Alkylierungsmittel als Salze mit einem breiten Spektrum von Anionen, wie z. B. Chlorid, Iodid, Acetat, p-Toluolsulfonat und Methansulfonat, herstellen und verwenden.
  • Wenn Substituenten an das Polymer mit einem wie oben beschriebenen Alkylierungsmittel addiert werden, lässt sich das Ausmaß der Alkylierung nach Verfahren bestimmen, die im Stand der Technik auf dem Gebiet der Chemie gut bekannt sind. Der Anstieg des Polymergewichts in Folge der Alkylierung liefert ein Maß über das Ausmaß der Alkylierung. Beispielsweise gibt in einer Reaktion zwischen Poly(allylamin) und 1-Bromhexan ein Gewichtsverhältnis Produkt/Ausgangspolymer von ca. 3,9, 2,5 und 1,7 jeweils eine Alkylierung von ungefähr 100%, 50% und 25% wieder. Der Alkylierungsgrad lässt sich auch mittels Elementaranalyse des Polymerprodukts bestimmen. In diesem Falle ist das Gewichtsverhältnis Kohlenstoff/Stickstoff (C/N) ein direktes Maß für den Alkylierungsgrad. Beispielsweise ergibt die Reaktion von Poly(allylamin) mit 1-Bromhexan ein Produkt mit einem höheren C/N-Gewichtsverhältnis als das Ausgangspolymer. Die C/N-Gewichtsverhältnisse von etwa 7,7, 5,1 und 3,9 für das Produkt geben ungefähr eine Alkylierung von jeweils 100%, 50% und 25% wieder.
  • Wie in Beispiel 56 unten beschrieben, wurden einige in dieser Beschreibung beschriebene Polymere auf in vitro-Aktivität gegen die Shiga-Toxine 1 und 2 getestet und zeigten ausgezeichnete Toxin-hemmende Eigenschaften.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter und ausführlicher beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Für die Beispiele werden die folgenden Abkürzungen benutzt, um die folgenden Monomere zu benennen: MAPTAC, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid; TMAEMC, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid; HEMA, 2-Hydroxyethylmethacrylat; TMAEAC, 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid.
  • Die Copolymere und Terpolymere der folgenden Beispiele sind vorgegebene nominale Zusammensetzungen, welche in der Copolymerisierungsmischung den molaren Verhältnissen der Ausgangsmonomere entsprechen.
  • Beispiel 1 Synthese von Poly(N-acryloyloxysuccinimid) (pNAS)
  • Eine Lösung von N-acryloyloxysuccinimid (25,0 g, 138 mMol) in 100 ml trockenem DMF wurde durch Hindurchblasen von Stickstoff entgast und gleichzeitig auf 60°C erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde Azobisisobutyronitril (AIBN) (120 mg, 0,005 Äquivalente bezüglich des Monomers) zugesetzt. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei 60°C fortschreiten gelassen. Die Polymerlösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in heftig gerührtes THF gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 2 Synthese von Poly(N-3-dimethylaminopropyl)acrylamid-co-N-n-butylacrylamid)
  • Zu einer Lösung von 3,0 g (17,75 mMol) pNAS in 20 ml trockenem DMF wurden 0.6 g (3,55 mMol) n-Butylamin gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang gerührt und sodann 4 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur wurden 9,05 g (89 mMol) 3-Dimethylaminopropylamin zugesetzt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und sodann 20 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 25 ml Wasser verdünnt und 24 Stunden lang gegen Wasser dialysiert. Die Lösung wurde sodann lyophilisiert und ergab Poly(N-3-dimethylaminopropyl)acrylamid-co-N-n-butylacrylamid) als klebrigen weißen Feststoff.
  • Beispiel 3 Synthese von Poly(N-3-dimethylammoniumpropyl)acrylamid-co-N-n-butylacrylamid)iodid
  • Zu einer Suspension von Poly(N-3-dimethylaminopropyl)acrylamid-co-N-n-butylacrylamid) in Methanol wurden 0,5 g Methyliodid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und wurde allmählich homogen. Nach weiterem 12-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck entfernt und das Polymer mit trockenem Hexan gewaschen.
  • Beispiel 4 Dynthese von Poly(N-(2-hydroxyethyl)acrylamid-co-N-(6-trimethylammoniumhexyl)acrylamid)bromid
  • Zu einer Lösung von 2,48 g (15 mMol) pNAS in 5 ml DMF wurden 1,00 g (3 mMol) 1-Trimethylammonium-6-hexanaminbromid gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und sodann 20 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und sodann 8,95 g (150 mMol) 2-Ethanolamin zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden lang auf 80°C erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang gegen Wasser dialysiert, sodann lyophilisiert und ergab das Polymer als spröden weißen Feststoff.
  • Beispiel 5 Synthese von Poly(TMAEAC)
  • Eine Lösung von 48,25 g (0,25 Mol) 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid in 400 ml Isopropanol durch Durchblasen von Stickstoff entgast und auf 35°C erwärmt. Zu dieser gerührten Lösung wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumpersulfat im 10 ml destilliertem Wasser gegeben. Es wurde eine leicht exotherme Reaktion beobachtet. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei 35°C gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde Hexan zugesetzt und der erhaltene Niederschlag mittels Filtration isoliert.
  • Beispiel 6 Synthese von Poly(decamethylendimethylammonium-co-ethylendimethylammonium)bromid
  • N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (10,0 g, Aldrich), 1,10-Dibromdecan (25,8 g, Aldrich) und Methanol (100 ml) wurden in einen 250 ml Dreihalskolben gegeben. Die Mischung wurde unter gelindem Rühren 6 Tage lang auf 65°C erwärmt, zu welchem Zeitpunkt dann Methanol (40 ml) zugegeben wurde und die Mischung für weitere 2 Tage unter Rückfluss gehalten wurde. Die Mischung wurde dann in Aceton tropfen gelassen und bildete einen Feststoff, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Es wurden 30,9 g des Produkts erhalten.
  • Beispiel 7 Synthese von Poly(TMAEAC-co-styrol) 75/25
  • Ein 500 ml Rundkolben wurde mit Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (26,0 g einer 70 Gew.-% wässrigen Lösung, 18,2 g), Styrol (6,0 g) und Isopropanol (150 ml) beschickt. Die Lösung wurde durch Zugabe von rasch strömendem Stickstoff 10 Minuten lang entgast, gefolgt von der Zugabe von AIBN (0,5 g). Die Lösung wurde weitere 30 Minuten entgast und die Lösung unter weiter anhaltendem Stickstoffzusatz auf 70°C erwärmt und diese Temperatur 17 Stunden lang aufrechterhalten. Binnen 2 Stunden begann das Polymer auszufallen und nach Ende der Reaktion hatte sich ein klebriger weißer Niederschlag gebildet. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, das Isopropanol von dem Polymer dekantiert und das Polymer in Methanol gelöst. Durch tropfenweise Zugabe der Methanollösung zu Ethylacetat (1200 ml) wurde das Polymer als feines weißes Pulver ausgefällt, welches durch Filtration gewonnen wurde.
  • Beispiel 8 Synthese von Poly(TMAEAC-co-N-isopropylacrylamid) (67/33)
  • Ein 500 ml Rundkolben wurde mit Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (14,5 g einer 70 Gew.-% wässrigen Lösung, 10,0 g), N-Isopropylacrylamid (5,0 g) und Isopropanol (150 ml) beschickt. Die Lösung wurde durch Zugabe von rasch strömendem Stickstoff 10 Minuten lang entgast, gefolgt von der Zugabe von AIBN (0,5 g). Die Lösung wurde weitere 60 Minuten entgast. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erwärmt und diese Temperatur 16 Stunden lang aufrechterhalten. Im Verlauf der Reaktion fiel das Polymer teilweise aus. Nach dem Abkühlen wurde das Isopropanol von dem Polymer dekantiert und das Polymer in Methanol gelöst. Durch tropfenweise Zugabe der Methanollösung zu Ethylacetat (1200 ml) wurde das Polymer als weißer käsiger Niederschlag abgeschieden, welcher durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.
  • Weitere TMAEAC/N-isopropylacrylamid-Copolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren mit den Ausgangsmonomeren im folgenden Verhältnis hergestellt:
    TMAEAC/N-isopropylacrylamid = 40/60, 25/75 und 15/85.
  • Beispiel 9 Synthese von Poly(MAPTAC-co-styrol) 75/25
  • Eine Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid in Wasser (50 Gew.-% Lösung, 24,0 g, 12, g Monomer) wurde zu Isopropanol (150 ml) gegeben. Dieser Lösung wurde Styrol (6,0 g) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von AIBN (0,5 g). Die homogene Lösung wurde durch 30 Minuten langes Hindurchblasen eines Sticksoffstroms entgast. Die Lösung wurde 15 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Mit fortschreitender Reaktion fiel das Polymer zeitweise aus. Die Lösung wurde abgekühlt, das Isopropanol abdekantiert und der weiße Feststoff mit Propanol (50 ml) gewaschen. Das Propanol wurde ein zweites Mal abdekantiert und der Feststoff in Methanol (150 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde tropfenweise zu Ethylacetat gegeben, wodurch das Polymer als weißes Pulver ausgefällt wurde. Das Polymer wurde durch Filtrieren gewonnen, mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und in der Luft getrocknet. Ein weiteres MAPTAC/Styrol-Copolymer wurde nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung einer 50/50-Mischung der Ausgangsmonomeren hergestellt.
  • Beispiel 10 Synthese von Poly(TMAEMC-co-heptafluorbutylacrylat) 75/25
  • Ein 500 ml Rundkolben wurde mit 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (26,0 g einer 70 Gew.-% wässrigen Lösung, 18,2 g), Heptafluorbutylacrylat (6,0 g) und Isopropanol (150 ml) beschickt. Die Lösung wurde durch Zugabe von rasch strömendem Stickstoff 10 Minuten lang entgast, gefolgt von der Zugabe von AIBN (0,5 g). Die Lösung wurde weitere 30 Minuten entgast und unter weiter anhaltendem Stickstoffzusatz auf 70°C erwärmt. Die Temperatur wurde 17 Stunden lang aufrechterhalten. Binnen 1 Stunde begann das Polymer auszufallen und nach Ende der Reaktion hatte sich ein klebriger weißer Niederschlag gebildet. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, das Propanol von dem Polymer abdekantiert und das Polymer in Methanol (100 ml) gelöst. Durch tropfenweise Zugabe der Methanollösung zu Ethylacetat (1200 ml) wurde das Polymer als weißer Feststoff abgeschieden, welcher durch Filtration gewonnen wurde.
  • Beispiel 11 Synthese von Poly(MAPTAC-co-N-t-butylacrylamid) 75/25
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 36,4 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid und 6 g N-t-Butylacrylamid gefolgt von 150 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die erhaltene Reaktionsmischung bestand aus zwei Phasen. Die trübe flüssige Phase wurde von der eine weiße klebrige Festphase darstellenden Reaktionsmasse abdekantiert. Die Flüssigkeit wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt und mittels Vakuumfiltration durch einen Büchner-Filter abfiltriert. der weiße hygroskopische Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet. Die feste Phase wurde in Methanol gelöst und in 1200 ml Ethylacetat ausgefällt und mittels Vakuumfiltration abfiltriert, was ein weißes Pulver ergab, das unter Vakuum aufbewahrt wurde.
  • Weitere MAPTAC/N-t-Butylacrylamid-Copolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren ausgehend von den Ausgangsmonomeren im folgenden Verhältnis hergestellt: N-(3-Trimethyl-ammoniumpropyl)methacrylamid/N-t-Butylacrylamid = 60/40, 50/50, 40/60 und 25/75.
  • Beispiel 12 Synthese von Poly(N-Decylallylamin-co-N-(4-trimethylammoniumbutyl)allylamin)
  • Zu einer Lösung von Poly(allylamin)HCl (20,15 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde festes Natriumhydroxid (5,64 g) gegeben. Die Lösung wurde 40 Minuten lang gerührt, filtriert und der Filterkuchen mit Methanol (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde weiter mit Methanol (25 ml) verdünnt und zu der Lösung 1-Bromdecan (7,73 g, 35 mMol) und (1-Trimethylamino-4-brombutan)chlorid (9,13 g, 35 mMol) gegeben. Es wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (2,8 g, 70 mMol) in Wasser (5 ml) hergestellt. Diese Lösung wurde zu der Reaktionsmischung in vier Portionen in 30-minütigen Intervallen gegeben. Die Lösung wurde sodann 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, gefolgt von einer Dialyse gegen entionisiertes Wasser und einer Gefriertrocknung. Es wurden insgesamt 23,2 g eines glasigen, hygroskopischen Feststoffs gewonnen.
  • Beispiel 13 Synthese von Poly(TMAEMC-co-N-t-butylacrylamid) 57/43
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 18,20 g einer 70% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylmethacrylchlorid und 9,7 g N-t-Butylacrylamid gefolgt von 150 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die erhaltene Reaktionsmischung bestand aus zwei leicht zu trennenden Phasen. Die flüssige Phase wurde von der einen weißen Feststoff darstellenden Reaktionsmasse abdekantiert. Die Flüssigkeit wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt und mittels Vakuumfiltration durch einen Büchner-Filter abfiltriert. Der weiße Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und gewogen: Fraktion A, 10,1 g (45,1% Ausbeute, bezogen auf 22,4 g der zugesetzten Monomere). Die feste Phase wurde in Methanol gelöst und in 600 ml Ethylacetat ausgefällt und mittels Vakuumfiltration abfiltriert, was ein Fraktion B aus einem weißen Pulver (25,9% Ausbeute) ergab, das unter Vakuum getrocknet wurde.
  • TMAEMC/N-t-Butylacrylamid-Copolymere wurden auch nach einem ähnlichen Verfahren mit den Ausgangsmonomeren in den folgenden Verhältnissen hergestellt:
    TMAEMC/N-t-Butylacrylamid = 63/37, 50/50, 40/60, 25/75 15/85 und 5/95.
  • Beispiel 14 Synthese von Poly(MAPTAC-co-N-n-decylacrylamid) 75/25
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 36,4 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid und 6 g N-n-Decylacrylamid gefolgt von 150 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus zwei leicht zu trennenden Phasen. Die klare gelbe flüssige Phase in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, was 2,14 g eines gelben Pulvers ergab: Fraktion A, (8,84% Ausbeute). Zu dem cremigen gelben Reaktionsniederschlag wurde Methanol gegeben und die erhaltene trüb-gelbe Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der weiße Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet, was 17,22 g der Fraktion B als leicht gelbes Pulver ergab (71,2% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/N-n-decylacrylamid-Copolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren mit den Ausgangsmonomeren in den folgenden Verhältnissen hergestellt:
    MAPTAC/N-n-decylacrylamid = 60/40, 50/50 und 40/60.
  • Beispiel 15 Synthese von Poly(TMAEMC-co-pentafluorstyrol) 75/25
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 26,0 g einer 70% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid und 6 g Pentafluorstyrol gefolgt von 150 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus zwei Phasen. Die trübe flüssige Phase wurde verworfen. Die aus einer weißen festen Masse am Boden des Kolbens bestehende Reaktionskuchen wurde in Methanol gelöst. Die erhaltene klare Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der weiße Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration isoliert und ergab 20,39 g eines feinen weißen Pulvers (84,3% Ausbeute).
  • Weitere TMAEMC/Pentafluorstyrol-Copolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren mit den Ausgangsmonomeren in den folgenden Verhältnissen hergestellt:
    TMAEMC/Pentafluorstyrol = 60/40 und 50/50.
  • Beispiel 16 Synthese von Poly(MAPTAC-co-pentafluorstyrol) 75/25
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 36,3 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid und 6 g Pentafluorstyrol gefolgt von 150 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus einer trüben Lösung mit einem weißen Niederschlag. der Überstand wurde verworfen. Der weiße Reaktionsniederschlag wurde in Methanol gelöst und die erhaltene klare Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der weiße Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet, was 12,81 g eines feinen weißen Pulvers ergab (52,9% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/N/pentafluorstyrol-Copolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren mit den Ausgangsmonomeren in den folgenden Verhältnissen hergestellt:
    MAPTAC/Pentafluorstyrol = 60/40 und 50/50.
  • Beispiel 17 Synthese des MAPTAC/N-t-Butylacrylamid/HEMA-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,1 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 8 g N-t-Butylacrylamid und 8 g 2-Hydroxyethylmethacrylat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus einer trüben Lösung mit einer weißen latexähnlichen Masse am Boden des Kolbens. Die Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der weiße Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration isoliert und ergab ein klebriges weißes Pulver, das im Vakuum getrocknet wurde, wobei 10,43 g eines klumpigen weißen Feststoffs (Fraktion A) (43,1% Ausbeute) erhalten wurden. Der weiße Reaktionsniederschlag wurde in Methanol gelöst und in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, was 8,89 g eines feinen weißem Pulvers ergab (Fraktion B) (36,7% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/N-t-Butylacrylamid/HEMA-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    MAPTAC/N-t-Butylacrylamid/HEMA = 28/43/28, 23/53/23 und 18/63/18.
  • Beispiel 18 Synthese des Poly(MAPTAC/N-Isopropylacrylamid/HEMA-Terpolymers 18/63/18
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 8,9 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 15,3 g N-Isopropylacrylamid und 4,4 g 2-Hydroxyethylmethacrylat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die klare, leicht pinfarbige Reaktionslösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und ergab einen klebrigen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wurde, was 14,42 g eines harten, klaren/weißen gekörnten Feststoffs ergab (59,6% Ausbeute).
  • Beispiel 19 Synthese des MAPTAC/N-Decylacrylamid/HEMA-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,1 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 8 g N-Decylacrylamid und 8 g 2-Hydroxyethylmethacrylat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus zwei Phasen. Die klare gelbe Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert. Der klebrige gelbe Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und der erhaltene spröde, klare, gelbe Schaum wurde zerkleinert, wodurch 4,98 g eines feinen, gelben, gekörnten Pulvers erhalten wurden (Fraktion A) (20,6% Ausbeute). Das weiße latexartige Reaktionsprodukt wurde in Methanol gelöst und in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, wodurch 1^0,24 g eines leicht gelblichen, gekörnten Feststoffs erhalten wurden (Fraktion B) (42,3% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/N-Decylacrylamid/HEMA-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    MAPTAC/N-Decylacrylamid/HEMA = 28/43/28, 23/53/23 und 18/63/18.
  • Beispiel 20 Synthese des TMAEAC/n-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 7,26 g n-Butylacrylat und 14,52 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die erhaltene weiße Reaktionsmischung wurde mittels Vakuumfiltration durch einen Büchner-Trichter filtriert und ergab ein weißes Pulver. Das Pulver wurde mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 21,57 g eines weißen Pulvers erhalten wurden (89,1% Ausbeute, bezogen auf 24,1 g Monomere).
  • Zusätzliche TMAEAC/n-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    TMAEAC/n-Butylacrylat/Acrylamid = 20/20/60 und 30/10/60.
  • Beispiel 21 Synthese des TMAEAC/t-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 7,26 g t-Butylacrylat und 14,52 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die erhaltene weiße Reaktionsmischung wurde mittels Vakuumfiltration durch einen Büchner-Trichter filtriert und ergab ein weißes Pulver. Das Pulver wurde mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 21,13 g eines weißen Pulvers erhalten wurden (87,3% Ausbeute).
  • Zusätzliche TMAEAC/t-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    TMAEAC/t-Butylacrylat/Acrylamid = 20/20/60 und 30/10/60.
  • Beispiel 22 Synthese des TMAEAC/n-Decylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 7,26 g n-Decylacrylat und 14,52 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die erhaltene weiße Reaktionsmischung wurde mittels Vakuumfiltration durch einen Büchner-Trichter filtriert und ergab ein weißes Pulver. Das Pulver wurde mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 21,52 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (89% Ausbeute).
  • Zusätzliche TMAEAC/n-Decylacrylat/Acrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    TMAEAC/n-Decylacrylat/Acrylamid = 20/20/60 und 30/10/60.
  • Beispiel 23 Synthese des MAPTAC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 7,26 g N-t-Butylmethacrylamid und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung war mittels Vakuumfiltration zu schwierig zu filtrieren, so dass statt dessen Zentrifugationstechniken zum Einsatz kamen. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Dem Polymer wurde Isopropanol zugesetzt und die Mischung gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die weißen Feststoffe wurden vereint und im Vakuum getrocknet, wodurch 14,99 g eines leicht lederfarbenen Pulvers erhalten wurde (61,9% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    MAPTAC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid = 20/20/60, 33/33/33 und 30/10/60.
  • Beispiel 24 Synthese des MAPTAC/n-Decylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 7,26 g n-Decylmethacrylat und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Das Isopropanol wurde abdekantiert unter Zurücklassung eines weißen klobigen Pulvers. Es wurde Isopropanol zugegeben und die Mischung in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Zu dem Polymer wurde Isopropanol gegeben und die Mischung gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die weißen Feststoffe vereinigt und im Vakuum getrocknet, wodurch 18,50 g eines körnigen weißen Feststoffs erhalten wurden (76,4% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/n-Decylmethacrylamid/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    MAPTAC/n-Decylmethacrylamid/Methacrylamid = 20/20/60, 33/33/33 und 30/10/60.
  • Beispiel 25 Synthese des TMAEMC/n-Decylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 3,46 g einer 70% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, 7,26 g n-Decylmethacrylat und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Zu dem Polymer wurde Isopropanol gegeben und die Mischung gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die weißen Feststoffe vereinigt und im Vakuum getrocknet, wodurch 10,29 g eines harten weißen Feststoffs erhalten wurden (42,5% Ausbeute).
  • Zusätzliche TMAEMC/n-Decylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt:
    TMAEMC/n-Decylmethacrylat/Methacrylamid = 20/20/60, 33/33/33 und 30/10/60.
  • Beispiel 26 Synthese des TMAEMC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 3,46 g einer 70% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, 7,26 g N-t-Butylmethacrylamid und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Zu dem Polymer wurde Isopropanol gegeben und die Mischung gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die weißen Feststoffe vereinigt und im Vakuum getrocknet, wodurch 18,35 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (75,8% Ausbeute).
  • Zusätzliche TMAEMC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt: TMAEMC/N-t-Butylmethacrylamid/Methacrylamid = 33/33/33 und 30/10/60.
  • Beispiel 27 Synthese des TMAEMC/n-Butylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 3,46 g einer 70% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, 7,26 g n-Butylmethacrylat und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Zu dem Polymer wurde Isopropanol gegeben und die Mischung gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die weißen Feststoffe vereinigt und im Vakuum getrocknet, wodurch 20,99 g eines klumpigen weißen Pulvers erhalten wurden (86,7% Ausbeute).
  • Zusätzliche TMAEMC/N-t-Butylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt: TMAEMC/N-t-Butylmethacrylat/Methacrylamid = 20/20/60 und 30/10/60.
  • Beispiel 28 Synthese des MAPTAC/n-Butylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymers 10/30/60
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 4,84 g einer 50% wässrigen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamidchlorid, 7,26 g n-Butylmethacrylat und 14,52 g Methacrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde mittels Vakuumfiltration filtriert, wodurch ein weißes Pulver. erhalten wurde. Das Pulver wurde mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 22,20 g eines weißen Pulvers erhalten wurden (91,7% Ausbeute).
  • Zusätzliche MAPTAC/n-Butylmethacrylat/Methacrylamid-Terpolymere wurden nach einem ähnlichen Verfahren beginnend mit den folgenden Verhältnissen für die Ausgangsmonomere hergestellt: MAPTAC/n-Butylmethacrylat/Methacrylamid = 20/20/60 und 30/10/60.
  • Beispiel 29 Synthese des TMAEAC/n-Decylacrylamid/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g n-Decylacrylamid und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der feine Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration filtriert, wodurch ein klebriges gelbes Material erhalten wurde. Der leicht gelbe Feststoff wurde in Methanol gelöst und in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration filtriert, wodurch ein klebriges, leicht gelbes Pulver erhalten wurde (44,8% Ausbeute).
  • Beispiel 30 Synthese des TMAEAC/N-t-Butylacrylamid/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g N-t-Butylacrylamid und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus einer klaren farblosen Lösung mit einer geringen Menge eines weißen klebrigen Feststoffs. Die klare Lösung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 6,65 g eines weißen Pulvers erhalten wurden (27,5% Ausbeute).
  • Beispiel 31 Synthese des TMAEAC/Styrol/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g Styrol und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus einer klaren farblosen Lösung und einem weißen Feststoff. Die klare Lösung wurde verworfen. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst und in Ethylacetat (1200 ml) gefällt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der sich aus der Lösung als klebriger weißer Feststoff absetzte. Das Ethylacetat wurde dekantiert und der Feststoff mittels Durchleiten von Stickstoff durch den Kolben getrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 18,4 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (75% Ausbeute).
  • Beispiel 32 Synthese des TMAEAC/n-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g n-Butylacrylat und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung bestand aus einer klaren farblosen Lösung und einem weißen klobigen Feststoff. Die Lösungsphase wurde verworfen und der weiße Feststoff in Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert, wodurch 12,84 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (53,1% Ausbeute).
  • Beispiel 33 Synthese des TMAEAC/n-Decylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g n-Decylacrylat und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Die trübe Lösung wurde dekantiert und das Polymer mit Stickstoff getrocknet, in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 8,79 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (36,3% Ausbeute).
  • Beispiel 34 Synthese des TMAEAC/t-Butylacrylat/Acrylamid-Terpolymers 33/33/33
  • In einen mit einem Thermoelement, Rückflusskühler und Trennwand ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben wurden 150 ml Isopropanol gefolgt von 16,13 g einer 50% wässrigen Lösung von 2-Trimethylammoniumethylacrylatchlorid, 8,06 g t-Butylacrylat und 8,06 g Acrylamid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang mit Stickstoff durchblasen und 0,5 g AIBN zugesetzt. Die Mischung wurde ca. 15 Minuten lang geklärt bis alles AIBN in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 75°C erwärmt.
  • Die weiße Reaktionsmischung wurde in 1200 ml Ethylacetat gefällt. Die trübe Lösung wurde dekantiert und das Polymer mit Stickstoff getrocknet, in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 6,51 g eines feinen weißen Pulvers erhalten wurden (26,9% Ausbeute).
  • Beispiel 35 Synthese von TMAEAC/n-Hexylmethacrylat (75/25)
  • 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (75 Mol-%, 1,875 Mol, 389,49 g 70% wässrige Lösung) und n-Hexylmethacrylat (25 Mol-%, 0,625 Mol, 106,425 g) wurden in Ethanol (3750 ml) gelöst. Die klare blassgelbe Lösung wurde 1,25 Stunden lang entgast. AIBN (3 Mol-%, 75 mMol. 12,3 g) wurde zugesetzt und die Lösung weitere 45 Minuten entgast. Die Polymerisation verlief bei 70°C 16 Stunden lang.
  • Die Polymerlösung wurde in Ethylacetat (1 : 2) gefällt. Da Polymer wurde erneut in Methanol (3500 ml) und wieder in Ehylacetat (1 : 2) gefällt. Das klebrige weiße Polymer wurde mit Ethylacetat (3000 ml) gewaschen. Das Polymer wurde spröde und wurde zum Trocknen über Nacht in Ethylacetat (2000 ml) stehen gelassen. der erhaltene weiße spröde Feststoff/Pulver wurde filtriert, zerkleinert und im Vakuum getrocknet (426,1 g).
  • Beispiel 36 Synthese von TMAEAC/n-Hexylmethacrylat (60/40)
  • 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (60 Mol-%, 1,5 Mol, 311,95 g 70% wässrige Lösung) und n-Hexylmethacrylat (40 Mol-%, 1 Mol, 170,28 g) wurden in Ethanol (3750 ml) gelöst. Die klare blassgelbe Lösung wurde 1,25 Stunden lang entgast. AIBN (3 Mol-%, 75 mMol. 12,3 g) wurde zugesetzt und die Lösung weitere 45 Minuten entgast. Die Polymerisation verlief bei 65°C 16 Stunden lang.
  • Die Lösung wurde in Ethylacetat (1 : 6) gefällt. Das Polymer wurde wieder in Ethanol gelöst und in Ethylacetat (1.3) erneut gefällt. Das Polymer wurde zwei Mal mit Ethylacetat (2000 ml) gewaschen und ergab einen feinen weißen Niederschlag.
  • Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und ese wurde ein weißes Pulver erhalten (284,66 g).
  • Beispiel 37 Synthese von TMAEAC/Styrol (55/45)
  • 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (55 Mol-%, 1,375 Mol, 408,04 g 70% wässrige Lösung) und Styrol (45 Mol-%, 1,125 Mol, 117,17 g, 128,9 ml) wurden in Ethanol (2500 ml) gelöst. Die klare blassgelbe Lösung wurde 1,25 Stunden lang entgast. AIBN (2 Mol-%, 50 mMol. 8,2 g) wurde zugesetzt und die Lösung weitere 45 Minuten entgast. Die Polymerisation verlief bei 65°C 16 Stunden lang. Die Lösung wurde in Ethylacetat (1 : 6) gefällt. Das weiße Polymer wurde zwei Mal mit Ethylacetat (insgesamt 2000 ml) gewaschen. Das Pulver wurde wieder in Ethanol (1750 ml) gelöst und erneut in Ethylacetat (1 : 3) gefällt. Das Polymer wurde zwei Mal mit ethylacetat (2000 ml) gewaschen und filtriert. Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein weißes Pulver (387,51 g).
  • Beispiel 38 Reaktion von Poly(vinylamin) mit 10 Mol-% n-Hexylbromid
  • Poly(vinylamin) (3,48 Mol, 150 g, 461,53 g 32,5% wässrige Lösung, Mw 23K) wurde in Ethanol (900 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von n-Hexylbromid (10 Mol-%, 0,348 Mol, 49 ml). Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde auf 70°C erwärmt und Natriumhydroxid (32 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurden in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Das Erwärmen wurde 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die klare orangefarbene Reaktionslösung wurde in mit 10% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (4000 ml Isopropanol/400 ml Salzsäure) gefällt. Das orangefarbene Polymer wurde mit Isopropanol (1500 ml) gewaschen und in kleine Stücke zerbrochen. Das Polymer wurde wieder in Wasser (1250 ml) gelöst und in Isopropanol (1 : 3) gegossen. Die erhaltene Lösung war milchig ohne Niederschlag. Es wurde mehr Salzsäure zugegeben, worauf hin ein feines weißes Polymer ausfiel. Es wurde so lange Salzsäure zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildete (122 ml). Zu der Niederschlag/sauren Propanol-Mischung wurde Isopropanol (2500 ml) gegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (296,47 g).
  • Beispiel 39 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 20 Mol-% n-Hexylbromid
  • Poly(ethylenimin) (8,12 Mol, 300 g, 700 g 50% wässrige Lösung) wurde in Ethanol (2100 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von n-Hexylbromid (1,62 Mol, 268,2 g, 228,1 ml), was eine klare gelbe Lösung ergab. Die Lösung wurde auf 70°C erwärmt und Natriumhydroxid (136 ml einer 50 Gew.-% Lösung ) wurden in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Das Erwärmen wurde 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die leicht trübe gelbe Lösung wurde in mit 10% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (1 : 4) gefällt. Der klebrige Niederschlag wurde über Nacht in Ethylacetat absetzen gelassen. Das Ethylacetat wurde dekantiert und das klebrige gelbe Polymer in einer Mindestmenge Wasser gelöst und in Isopropanol (1 : 4 erneut ausgefällt. Der Niederschlag wurde mit Ethanol gewaschen und im Vakuum trocknen gelassen. Das erhaltene spröde Polymer wurde zerkleinert und ergab ein gelbes Pulver (531,5 g).
  • Beispiel 40 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 10 Mol-% (4- Brombutyl)trimethylammoniumbromid und 20 Mol-% 1-Brom-3-phenylpropan
  • (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid wurde durch Reaktion von Trimethylamin und 1,4-Dibrombutan in Methanol hergestellt.
  • Poly(ethylenimin) (8,12 Mol, 350 g, 700 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (2100 ml) gelöst, gefolgt von (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid (0,812 Mol, 223,5 g) und 1-Brom-3-phenylpropan (1,63 Mol, 247 ml). Die leicht trübe gelbe Lösung wurde auf 70°C erwärmt und Natrumhydroxid (208 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Die Lösung wurde insgesamt 16 Stunden lang erwärmt.
  • Die trübe dunkelgelbe Reaktionslösung wurde in mit 10% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (1 : 3) gefällt. Der klebrige gelbe Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (1000 ml) gewaschen, in Wasser (2000 ml) wieder gelöst und in Isopropanol (1 : 3) wieder ausgefällt. Das klebrige Polymer wurde mehrmals mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene spröde gelbe Polymer wurde zerkleinert und ergab ein gelbes körniges Pulver (802,9 g).
  • Beispiel 41 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid und 10 Mol-% n-Hexylbromid
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 75°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml) und (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid (0,428 Mol, 117,63 g). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Der Reaktionsmischung wurde bei 75°C Bromhexan (0,428 Mol, 70,65 g) zugesetzt. Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben und die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (3000 ml) gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (500 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (600 g).
  • Beispiel 42 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% (3-Chlorpropyl)dimethyloctylammoniumbromid
  • (3-Chlorpropyl)dimethyloctyl-ammoniumbromid wurde durch Reaktion von 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethyloctylamin in Methanol hergestellt.
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml), (3-Chlorpropyl)dimethyloctyl-ammoniumbromid (0,428 Mol, 134,61 g) und Wasser (300 ml). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol (3000 ml) gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (1000 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (600 g).
  • Beispiel 43 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% (3-Chlorpropyl)dimethyloctylammoniumbromid und 10 Mol-% (3-Chlorpropyl)
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml), (3-Chlorpropyl)dimethyloctylammoniumbromid (0,428 Mol, 134,61 g) und Wasser (300 ml). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Zu der Reaktionsmischung wurde bei 70°C Benzylbromid (0,428 Mol, 73,21 g, 50,91 ml) gegeben. Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in Intervallen von 1 Stunde zugegeben und die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (500 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (600 g).
  • Beispiel 44 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% n-Hexylbromid
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 75°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml) und n-Hexylbromid (0,428 Mol, 70,65 g). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen 4 Stunden lang zugesetzt. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (3000 ml) gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (500 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (600 g).
  • Beispiel 45 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% (Brommethyl)cyclohexan
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 75°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml) und (Brommethyl)cyclohexan (0,428 Mol, 75,97 g). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen 4 Stunden lang zugesetzt. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (3000 ml) gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (500 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (600 g).
  • Beispiel 46 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% (3-Brompropyl)trimethylammoniumbromid und 10 Mol-% Benzylbromid
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (4,28 Mol, 400 g, 800 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (850 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 2,81 Mol, 112,98 g, 225,98 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml), (3-Chlorpropyl)dimethyloctylammoniumbromid (0,428 Mol, 134,61 g) und Wasser (300 ml). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in während 4 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Zu der Reaktionsmischung wurde bei 70°C Benzylbromid (0,428 Mol, 73,21 g, 50,91 ml) gegeben. Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen während 4 Stunden zugegeben und die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionslösung wurde in mit 20% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (5000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol gewaschen und filtriert.
  • Das Polymer wurde wieder in Wasser (500 ml) gelöst und erneut in Isopropanol (4000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde zweimal mit Isopropanol (4000 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde im Vakuum getrocknet und ergab ein Pulver (500 g).
  • Beispiel 47 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 10 Mol-% 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid
  • 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid wurde durch die Reaktion von Pyridin und 1-Brom-2-chlorpropan hergestellt. Pyridin (66 ml, 64,35 g, 0,81 Mol), 1,3-Dibrompropan (166,23 g, 0,82 Mol) und Tetrahydrofuran (159 ml) wurden in einen mit Luftkondensatoren und einer Magnetrührplatte ausgestatteten 1 Liter Rundkolben gegeben. Die Reagenzien wurden bei Zimmertemperatur 4 Tage lang reagieren gelassen. Als sich Niederschlag ansammelte wurde die Reaktionslösung trübe. Die Feststoffe wurden mittels Vakuumfiltration gewonnen, in Tetrahydrofuran (250 ml) resuspendiert und durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Feststoffe wurden bei 35°C 24 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 63,64 g (0,27 Mol, 30%).
  • Poly(ethylenimin) (0,67 Mol, 30 g, 60 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde mit Wasser (160 ml) verdünnt, Dieser Lösung wurde 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid (15,84 g, 67 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 65°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (67 mMol, 5,36 g einer 50% Lösung) in vier gleichen, 1 Stunde auseinander liegenden Portionen zugegeben. Nach der letzten Zugabe von Natriumhydroxid wurde die Lösung weitere 12 Stunden lang erwärmt (bis zu einer Erwärmungszeit von insgesamt 16 Stunden). Die leicht trübe gelbe Lösung wurde abgekühlt und in eine Lösung von 12 M Salzsäure (75 ml) in Isopropanol (1 l) gefällt. Das Polymer wurde durch Filtration gewonnen, erneut in Wasser (300 ml) gelöst und in Isopropanol gefällt. Das Polymer wurde durch Filtration gewonnen und bei 40°C im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 48 Reaktion von Poly(vinylamin) mit 10 Mol-% 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid
  • Poly(vinylamin) (227 mMol, 10 g, 30 g einer 32,5% wässrigen Lösung) wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, Dieser Lösung wurde 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid (5,37 g, 22,7 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 75°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (22,7 mMol, 1,8 g einer 50 Gew.-% Lösung) in drei gleichen, 1 Stunde auseinander liegenden Portionen zugegeben. Nach der letzten Zugabe von Natriumhydroxid wurde die Lösung weitere 21 Stunden lang erwärmt (bis zu einer Erwärmungszeit von insgesamt 24 Stunden). Die klare Lösung wurde abgekühlt und in eine Lösung von 5% konz. Salzsäure in Methanol (1200 ml) gefällt. Das sehr feine weiße Polymer wurde durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen, kurz an der Luft und dann 36 Stunden lang im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 49 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 20 Mol-% Decylbromid und 10 Mol-% (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid
  • Es wurde eine Lösung aus Poly(ethylenimin) (50 g einer 50% wässrigen Lösung, 0,58 Mol) in Wasser (400 ml) hergestellt. Dieser Lösung wurde (4-Brombutyl)trimethylammoniumbromid (15,9 g, 58 mMol) in einer Portion zugesetzt. Die Lösung wurde auf 65°C erwärmt und zu der klaren gelben Lösung eine Lösung aus Natriumhydroxid (4,64 g einer 50 Gew.-% Lösung, 58 mMol) in drei gleichen eine Stunde voneinander beabstandeten Portionen gegeben. Die Lösung wurde insgesamt 12 Stunden lang erwärmt, wonach Decylbromid (25,6 g, 116 mMol) in einer Portion zugesetzt wurde. Es wurden weitere 9,28 g einer 50 Gew.-% Natrimhydroxidlösung in drei um eine Stunde voneinander beabstandeten Portionen zugegeben und die Lösung abschließend 16 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und in eine Lösung von 5% Konz. Salzsäure in Methanol (2,5 l) gefällt. Das weiße Polymer wurde abfiltriert, mit Methanol (200 ml) gewaschen, erneut in Wasser (500 ml) aufgenommen und in Isopropanol (1200 ml) gefällt. Das Produkt wurde mittels Filtration gewonnen, mit Propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 86%.
  • Beispiel 50 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 20 Mol-% n-Hexylbromid und 10 Mol-% (3-Brompropyl)trimethylammoniumbromid
  • Es wurde eine Lösung aus Poly(ethylenimin) (50 g einer 50% wässrigen Lösung, 0,58 Mol) in Wasser (375 ml) hergestellt. Dieser Lösung wurde (3-Brompropyl)trimethylammoniumbromid (15,1 g, 58 mMol) in einer Portion zugesetzt. Die Lösung wurde auf 65°C erwärmt und zu der klaren gelben Lösung eine Lösung aus Natriumhydroxid (4,64 g einer 50 Gew.-% Lösung, 58 mMol) in drei gleichen eine Stunde voneinander beabstandeten Portionen gegeben. Die Lösung wurde insgesamt 10 Stunden lang erwärmt, wonach n-Hexylbromid (19,14 g, 116 mMol) in einer Portion zugesetzt wurde. Es wurden weitere 9,28 g einer 50 Gew.-% Natrimhydroxidlösung in drei um eine Stunde voneinander beabstandeten Portionen zugegeben und die Lösung abschließend 14 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und in eine Lösung von 5% Konz. Salzsäure in Methanol (2,3 l) gefällt. Das weiße Polymer wurde abfiltriert, mit Methanol (200 ml) gewaschen, erneut in Wasser (500 ml) aufgenommen und in Isopropanol (1200 ml) gefällt. Das Produkt wurde mittels Filtration gewonnen, mit Propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 81%.
  • Beispiel 51 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (428 mMol, 40 g, 80 g 50% wässrige Lösung) wurde in Wasser (200 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 0,281 mMol, 11,2 g, 22,4 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde 1-(3-Chlorpropyl)pyridiniumbromid (10,1 g, 42,8 mMol gelöst in 50 ml Wasser) gegeben. Es wurde Natriumhydroxid (42,8 mMol, 1,7 g, 3,4 g einer 50% wässrigen Lösung) in drei gleichen Portionen währen 4 Stunden zugesetzt. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden fortschreiten gelassen. Die Reaktionslösung wurde in mit 10% Salzsäure angesäuertem Ethanol (2000 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol (300 ml) gewaschen und filtriert. Das Polymer wurde erneut in Wasser (200 ml) gelöst, in Isopropanol (800 ml) gefällt und im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 52 Herstellung von 3% Poly(allylamin/epichlorhydrin)
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (2001,5 g einer 50% wässrigen Lösung, Nitto Boseki PAA-3L) und Wasser (3 l) wurden in ein Becherglas aus Plastik gegeben. Die Mischung wurde gerührt bis sie homogen war und der pH-Wert mit festen NaOH (280,3 g) auf ι 10,5 eingestellt. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde der pH-Wert bis auf ι 10,2 herabgesetzt. Die Lösung wurde in dem Becherglas auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und Epichlorhydrin (25 ml, 29,1 g, 3 Mol-%) wurde auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bis sie fest wurde gelinde gerührt und sodann 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur aushärten gelassen. Das Gel wurde sodann entfernt und von einem Küchenmixer zerkleinert. der Feststoff wurde sodann in ca. 16 l entionisiertem Wasser suspendiert. Das Gel wurde durch Filtration gesammelt und auf dem Trichter gewaschen bis die Leitfähigkeit des Abflusses 16,7 mS/cm betrug. Der Feststoff wurde in einem Umluftofen bei 60°C 5 Tage lang getrocknet und ergab 866,3 g eines körnigen, spröden, weißen Feststoffs. der Feststoff wurde in einer Kaffeemühle gemahlen und durch ein Sieb von 30 Mesh geführt.
  • Beispiel 53 Reaktion von Poly(ethylenimin) mit 10 Mol-% Benzylbromid
  • Poly(ethylenimin) (8,12 Mol, 350 g, 700 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Ethanol (2100 ml) gelöst gefolgt von der Zugabe von Benzylbromid (0,81 Mol, 138,5 g). Die Lösung wurde auf 70°C erwärmt und zu dieser Lösung wurde Natriumhydroxid (32,4 g, 64,8 g einer 50 Gew.-% Lösung) in vier gleichen, 1 Stunde auseinander liegenden Portionen zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 16 Stunden lang erwärmt. Die leicht trübe gelbe Lösung wurde in mit 10% Salzsäure angesäuertem Isopropanol (1 : 4) 5000 ml) gefällt. Das Polymer wurde durch Filtration gewonnen, erneut in Wasser (1000 ml) gelöst und wieder in Propanol (3000 ml) gefällt. Das Polymer wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 54 Reaktion von Poly(allylamin) mit 10 Mol-% n-Decylbromid und 10 Mol-% (10-Bromdecyl)trimethylammoniumbromid
  • Poly(allylamin)hydrochlorid (428 mMol, 40 g, 80 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in Wasser (200 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Es wurde Natriumhydroxid (66 Mol-%, 281 mMol, 11,2 g, 22,4 g einer 50% wässrigen Lösung) zugesetzt gefolgt von Wasser (500 ml), (3-Chlorpropyl)dimethyloctylammoniumbromid (0,428 Mol, 134,61 g) und Wasser (300 ml). Natriumhydroxid (0,428 Mol, 17,12 g, 34,26 g einer 50 Gew.-% Lösung) wurde in 4 gleichen Portionen in während 4 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde insgesamt 16 Stunden lang fortgesetzt. Zu dieser Lösung wurde (10-Bromdecyl)-trimethylammoniumbromid (15,3 g, 42,8 mMol gelöst in 50 ml Wasser) gegeben. Natriumhydroxid (42,8 mMol, 1,7 g, 3,4 g einer 50% wässrigen Lösung) wurde in 3 gleichen Portionen während 4 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weiter 16 Stunden lang erwärmt. Es wurde Decylbromid (9,45 g, 42,8 mMol) wurde in einer Portion zugegeben gefolgt von der Zugabe von Natriumhydroxid (42,8 mMol, 1,7 g, 3,4 g einer 50% wässrigen Lösung), das in drei gleichen Portionen während 4 Stunden zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 12 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und in 1000 ml 50 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendes Ethanol gefällt. Das Polymer wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethanol (200 ml) gewaschen.
  • Beispiel 55 Herstellung von 4,5% quervernetztem Poly(diallylmethylamin)
  • 83 g einer wässrigen Lösung von Poly(diallylmethylamin)hydrochlorid (PAS-M-1, Lot Nr. 51017; Nitto Boseki Co.) wurden mit 170 ml entionisiertem Wasser verdünnt. 6,8 g NaOH wurden unter Rühren zu der Polymerlösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt bis alles NaOH in Lösung gegangen war. Wenn die Temperatur der Lösung unter 30°C gefallen war, wurde Epichlorhydrin (1,2 ml) zugegeben und mit dem Rühren fort gefahren. Das Reaktionsmedium wurde langsam viskös und gelierte nach etwa 80 Minuten, worauf das Rühren gestoppt wurde. Das Polymergel wurde weitere 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Polymerschwarten wurden zu kleineren Stücken zerbrochen und in 400 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die gequollenen Polymerteilchen wurden in 600 ml entionisiertem Wasser resuspendiert, 45 Minuten lang gerührt und durch Filtration gesammelt. Der Prozess wurde mit 800 ml Wasser und 1 Stunde Rühren wiederholt. Nach der Filtration zeigte das Filtrat eine Leitfähigkeit von 4 mS/cm. Das abfiltrierte Polymer (gequollenes Gel) wurde in einem Umluftofen bei 60°C getrocknet und ergab 42 g des Produkts.
  • Beispiel 56 Alkylierung von quervernetztem Poly(diallylmethylamin) mit 1-Bromdecan
  • 10 g des in einem 1 Liter Dreihalskolben aufgenommenen gemahlenen Polymers (Beispiel 54) wurden in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Das Polymer quoll beträchtlich und wurde mit einem mechanischen Rührer gerührt. 2 g 50% wässrige NaOH-Lösung wurde unter Rühren zugegeben und die Suspension 15 Minuten lang gerührt. Der Suspension wurden sodann 12,5 g in 32 ml Ethanol gelöstes 1-Bromdecan zugesetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. 1 g 50% wässriges Natriumhydroxid wurde sodann zugegeben und bei Zimmertemperatur 40 Minuten lang gerührt, gefolgt von einem 2-stündigen Erwärmen auf 75°C. Darauf hin wurden 2 g NaOH-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 75°C weitere 18 Stunden lang gerührt, wonach das Erwärmen unterbrochen wurde. Nach Abkühlung auf 30°C wurden 2 ml konzentrierte HCl zugesetzt und mit dem Rühren 15 Minuten fort gefahren. Das Polymer wurde abfiltriert, mit 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen, mit 200 ml Wasser 15 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Dieser Prozess wurde zweimal wiederholt und das abfiltrierte Polymer in 400 ml 2 M NaCl-Lösung suspendiert, 45 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das Polymer in 500 ml 2 M NaCl-Lösung suspendiert und 40 Minuten lang gerührt. DAS Polymer wurde abfiltriert und dieser Prozess der NaCl-Behandlung zwei weitere Male wiederholt. Das abfiltrierte Polymer wurde in 400 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Polymer abfiltriert, in 400 ml entionisiertem Wasser resuspendiert und 40 Minuten lang gerührt. Es wurde konzentrierte HCl (1 ml) zu der Suspension gegeben und die Mischung 20 Minuten lang gerührt. Es wurde gefunden, dass der pH-Wert der Suspension bei 2,25 lag. Nach weiterem 20-minütigem Rühren wurde das Polymer abfiltriert und bei 60°C in einem Umluftofen getrocknet, wobei 16,8 g des alkylierten Polymer erhalten wurden. Das Polymer wurde gemahlen und durch ein Sieb von 140 Mesh geschickt.
  • Beispiel 57 Reaktion von 6%-quervernetztem Poly(allylamin) mit 140 Mol-% 6- Bromhexan und 170 Mol-% (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid
  • In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Kondensator ausgestatteten 12 l Rundkolben wurden Methanol (5 l) und Natriumhydroxid (133,7 g) gegeben. Nach Auflösung des Feststoffs wurden 297 g mit Epichlorhydrin zu 6% quervernetztes Polyallylamin zusammen mit weiterem Methanol (3 l) zugesetzt. Es wurden (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid (522,1 g) und 1-Bromdecan (311,7 g) zugegeben und die Mischung unter Rühren auf 65°C erwärmt. Nach 18 Stunden bei 65°C wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch Suspendieren, Rühren und Abfiltrieren des Feststoffs aus 1) 2 × 12 l Methanol; 2) 2 × 22 l wässrigem NaCl (2 M); 3) 3 × 22 l entionisiertem Wasser und 4) 1 × 22 l Isopropanol durchspült. Der erhaltene Feststoff wurde im Vakuumofen bei 50°C getrocknet und ergab 505,1 g eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde sodann zum Passieren eines 80 Mesh-Siebs zermahlen.
  • Beispiel 58 Reaktion von Poly(allylamin) mit 8 Mol-% Epichlorhydrin
  • In einen Eimer von 5 Gallonen wurden Poly(allylamin)hydrochlorid (2,5 kg) und Wasser (10 l) gegeben. Die Mischung wurde bis zur Homogenität gerührt und der pH-Wert mit festem NaCl auf 10 eingestellt. Die Lösung wurde im Eimer auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und Epichlorhydrin (250 ml) auf ein Mal unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bis sie gelierte gelinde gerührt und sodann 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur aushärten gelassen. Das Gel wurde dann entnommen und in einen Mixer mit Isopropanol (ca. 7,5 l) gegeben. Das Gel wurde im Mixer mit ca. 500 ml Isopropanol 3 Stunden lang zur Bildung grober Teilchen vermischt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde sodann drei Mal ausgewaschen, indem er in 9 Gallonen Wasser suspendiert wurde, die Mischung eine Stunde lang gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt wurde. Der Feststoff wurde einmal durch Suspendieren in Isopropanol (60 ml), einstündiges Rühren der Mischung und Sammeln des Feststoffs durch Filtration gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumofen 18 Stunden lang getrocknet und ergab 1.55 kg eines körnigen, spröden, weißen Feststoffs.
  • Beispiel 59 Bindungsassay für Shiga-Toxin
  • Die Fähigkeit einiger Polymere, an Shiga-Toxine des Typs 1 und 2 zu binden, wurde durch eine EIA-Analyse bestätigt.
  • Für jedes Polymer wurden Vorratslösungen angelegt, indem 100 mg des Polymers in 1 ml entionisiertem Wasser gelöst wurden. Jeder Lösung wurden 25 μl einer Shiga-Toxin-Vorratslösung mit entweder dem Shiga-Toxin des Typs 1 oder des Typs 2 (1 μg/ml) zugesetzt. Die Polymer-Toxin-Lösungen wurden 5,5 Stunden lang inkubiert und sodann von jeder Lösung 100 μl mittels der EIA-Analyse analysiert. Die EIA-Analyse ist eine spektrophotometrische Analyse, bei der die bei 450 nm gemessene Fluoreszenzabnahme (im Vergleich mit der Kontrolle) ein Maß für die Effizienz der Toxin-Bindung ist.
  • Eine Fluoreszenz-Intensität von < 0,3 Absorptionseinheiten, d. h. weniger als ca. 10% der Intensität der Kontrolle, wird als Hinweis auf eine hoch effektive Toxin-Bindung angesehen. Werte für die Fluoreszenz-Intensität zwischen ca. 0,30 und ca. 1,8 werden als Hinweis auf eine mäßige aber immer noch signifikante Toxin-Bindung angesehen.
  • Wie aus Tabelle I zu ersehen ist, zeigte jedes der untersuchten Polymere mindestens eine mäßige Bindung an jedes Shiga-Toxin. Jedes Polymer wird durch die Nummer des Beispiels, in dem seine Synthese beschrieben ist, angegeben. Sechs der acht Polymere zeigten eine hoch effektive Bindung an das Shiga-Toxin des Typs 1, während vier der acht Polymere eine hohe Wirksamkeit gegen das Shiga-Toxin des Typs 2 aufwiesen.
  • TABELLE 1
    Figure 00430001
  • Beispiel 60 Bindungsassay für Clostridium difficile-Toxin
  • Die Polymere wurden mit 0,9% Saline zu einer Arbeitskonzentration von 1 mg/ml verdünnt. 225 ml dieser Lösung wurden sodann mit 25 ml einer 1 : 10-Verdünnung eines Kulturüberstands aus einem klinischen Isolat von C. difficile vermischt, das bekannt dafür ist, dass es beide Toxine A und B produziert. Eine aus 0,9% Saline bestehende positive Kontrolle wurde in jedem Assay angesetzt. Die Mischung wurde sodann bei Zimmertemperatur auf einem Drehgestell ungefähr 60 Minuten lang inkubiert. Die Mischung wurde dann zentrifugiert und die Überstände dann direkt unter Verwendung des Cytoclone A + B Enzym- Immunoassays (Meridian Diagnostics Inc.) auf C. difficile-Toxine untersucht. Es wurde die vom Hersteller angegebene Verfahrensweise angewandt. Dieses Verfahren setzt eine spektrophotometrische Enzymimmunoassay-Analyse ein, bei der die bei 450 nm gemessene Fluoreszenzabnahme (im Vergleich mit der Kontrolle) ein Maß für das Ausmaß der Toxin-Bindung ist.
  • Die Ergebnisse dieses Assays für eine Reihe von Polymeren werden in Tabelle 2 wiedergegeben.
  • TABELLE 2
    Figure 00440001
  • Cholestipol uns Cholestyramin sind käufliche Ionenaustauscher-Harze für die Reduzierung von Gallensäuren. Cholestipol ist ein Copolymer aus Diethylentriamin und Epichlorhydrin. Cholestyramin ist ein Ammonium-substituiertes Styrol/Divinylbenzol-Harz.

Claims (9)

  1. Zusammensetzung zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Polymers aufweisend eine Mehrzahl von daran hängenden kationischen Gruppen, die jede mit dem Polymerrückgrat durch eine aliphatische Spacer-Gruppe verbunden sind.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Säuger ein Mensch ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer weiterhin eine hydrophobe Gruppe aufweist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kationische Gruppe eine Aminogruppe oder Ammoniumgruppe ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Monomer der Formel I aufweist,
    Figure 00450001
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; X eine kovalente Bindung ist, eine Carbonylgruppe oder eine CH2-Gruppe; Y ein Sauerstoffatom oder eine NH oder CH2-Gruppe ist; Z eine aliphatische Spacer-Gruppe ist; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe, Aryl oder Arylalkylgruppe sind; und m und n jeweils unabhängig 1 oder 0 sind; oder -N–(R1)(R2)(R3) eine Heteroarylgruppe ist; und A– ein pharmazeutisch akzeptierbares Anion ist; oder eine freie Base davon; und gegebenenfalls wobei: a) Z eine normale oder verzweigte C2-C24-Alkylengruppe oder eine C2-C24-Alkylengruppe ist, die bei einem oder mehreren Punkten durch ein Heteroatom unterbrochen ist, und weiterhin gegebenenfalls das Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; b) wenigstens eine von R1, R2 und R3 eine Arylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe ist; c) R1 eine Ammoniumalkylgruppe der Formel
    Figure 00460001
    ist, worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C24-Alkylgruppe sind, n eine ganze Zahl von 2 bis etwa 20 ist; oder -N+(R4)(R5)(R6) eine Heteroarylgruppe ist; und A– ein Anion ist; oder eine freie Base davon; d) das Polymer ein Homopolymer ist; e) das Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(3-Dimethylaminopropyl)acrylamid, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat, 2-Trimethylammoniumethylacrylat, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid, N-(6-Trimethylammoniumhexyl)acrylamid, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid, N-(4-Trimethylammoniumbutyl)allylamin, N-(3-Dimethyloctylammoniumpropyl)allylamin, N-(3-Methylammoniumpropyl)allylamin, N-(3-(1-Pyridinium)propyl)vinylamin und N-(3-(1-Pyridinium)propyl)allylamin; in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion; oder f) das Polymer ist ein Copolymer, gegebenenfalls entweder (i) ein Terpolymer, oder (ii) ein hydrophobes Monomer, und weiterhin gegebenenfalls entweder (α) das hydrophobe Monomer hat eine hydrophobe Seitenkette, und gegebenenfalls die hydrophobe Seitenkette umfasst eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte, zyklische oder azyklische C3-C24-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe und gegebenenfalls entweder das hydrophobe Monomer ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Styrol, N-Isopropylacrylamid, N-t-Butylacrylamid, N-n-Butylacrylamid, Heptafluorobutylacrylat, N-n-Decylallylamin, N-n-Decylacrylamid, Pentafluorostyrol, n-Butylacrylat, t-Butylacrylat, n-Decylacrylat, N-t-Butylmethacrylamid, n-Decylmethacrylat, n-Butylmethacrylat, n-Hexylmethacrylat, N-n-Hexylvinylamin, N-n-Hexylallylamin, N-Benzylallylamin, N-(Cyclohexylmethyl)allylamin und N-(n-Decyl)allylamin, oder das Polymer weist wenigstens ein Monomer auf ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-(3-Dimethylaminopropyl)acrylamid, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid, 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat, 2-Trimethylammoniumethylacrylat, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)methacrylamid, N-(6-Trimethylammoniumhexyl)acrylamid, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)acrylamid, N-(4-Trimethylammoniumbutyl)allylamin, N-(3-Dimethyloctylammoniumpropyl)allylamin, N-(3-Trimethylammoniumpropyl)allylamin, N-(3-(1-Pyridinium)propyl)vinylamin und N-(3-(1-Pyridinium)propyl)allylamin; in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Anion; und wenigstens ein Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Styrol, N-Isopropylacrylamid, N-t-Butylacrylamid, N-n-Butylacrylamid, Heptafluorobutylacrylat, N-n-Decylallylamin, N-n-Decylacrylamid, Pentafluorostyrol, n-Butylacrylat, t-Butylacrylat, n-Decylacrylat, N-t-Butylmethacrylamid, n-Decylmethacrylat, n-Butylmethacrylat, n-Hexylmethacrylat, N-n-Hexylvinylamin, N-n-Hexylallylamin, N-Benzylallylamin, N-(Cyclohexylmethyl)allylamin und N-(n-Decyl)allylamin; oder (β) das Polymer weist weiterhin ein neutrales hydrophiles Monomer auf, und gegebenenfalls ist das neutrale hydrophile Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylamid, Methacrylamid, N-(2-Hydroxyethyl)acrylamid und 2 Hydroxyethylmethacrylat.
  6. Zusammensetzung zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Polymers umfassend ein Monomer der Formel II,
    Figure 00480001
    worin R7 und R8 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C24-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe sind; und n eine ganze Zahl von 2 bis etwa 10 ist; oder eine freie Base davon.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass: a) R7 eine Ammoniumalkylgruppe der Formel ist
    Figure 00490001
    worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C24-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe sind; oder -N–R4R5R6 eine Heteroarylgruppe ist; n eine ganze Zahl von 2 bis etwa 20 ist; und A– ein pharmazeutisch akzeptierbares Anion ist; oder eine freie Base davon; b) n 2 ist, und gegebenenfalls entweder (i) das Polymer ein Monomer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-(4-Trimethylammoniumbutyl)ethylenimin; N-(3-(1-Pyridinium)propyl)ethylenimin und N-(3-Trimethylammoniumpropyl)ethylenimin; oder (ii) das Polymer ein Monomer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend N-Hexylethylenimin, N-(3-Phenylpropyl)ethylenimin, N-Decylethylenimin und N-Benzylethylenimin, c) das Polymer Poly(decamethylendimethylammonium-co-ethylendimethylammonium) A– ist, wobei A– ein pharmazeutisch akzeptierbares Anion ist; oder d) das pathogene Toxin ein mit einem Organismus assoziiertes Toxin ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Streptococcus, Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus, Shigella, Pneumocystis, Giardia lamblia und Entameoba histolytica.
  8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Verwendung in der Therapie zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger wie zum Beispiel einem Menschen.
  9. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung eines pathogenen Toxins in einem Säuger wie beispielsweise einem Menschen.
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