JP4964122B2 - イオン結合組成物 - Google Patents
イオン結合組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4964122B2 JP4964122B2 JP2007506518A JP2007506518A JP4964122B2 JP 4964122 B2 JP4964122 B2 JP 4964122B2 JP 2007506518 A JP2007506518 A JP 2007506518A JP 2007506518 A JP2007506518 A JP 2007506518A JP 4964122 B2 JP4964122 B2 JP 4964122B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- shell
- core
- pharmaceutical composition
- polymer
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F120/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
- C08F120/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F128/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a bond to sulfur or by a heterocyclic ring containing sulfur
- C08F128/02—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a bond to sulfur or by a heterocyclic ring containing sulfur by a bond to sulfur
Description
本出願は、米国特許出願番号第10/965,274号(2004年10月13日出願)の一部継続であり、同出願は、米国特許出願番号第10/814,527号(2004年3月30日出願)、米国特許出願番号第10/814,749号(2004年3月30日出願)、米国特許出願番号第10/813,872号(2004年3月30日出願)の一部継続である。これらは、参考としてその全体が本明細書に援用される。
イオン選択性吸着剤は、高リン酸血症、高シュウ酸尿症、高カルシウム血症、高カリウム血症のような状態にある、電解質バランスの障害を矯正するためにヒト治療において使用されている。高リン酸血症は腎不全患者で起こり、その患者の腎臓はもはや食事中の外因性リン酸の摂取を補正するために充分なリン酸塩を排出できない。この状態は、血清中リン酸濃度が高くし、リン酸カルシウム生成量を高める。原因は完全には明らかにされていないが、リン酸カルシウム生成量が高いことは、軟組織の石灰化および心臓血管疾患に関与している。心臓血管疾患は、全透析患者の死因の約半分を占める。
本発明は、一局面において、コア−シェル組成物およびその薬学的組成物を提供する。本発明のコア−シェル組成物は、コア成分とシェル成分とを含む。好ましい実施形態において、コア−シェル組成物のコアはポリマーであり、例えば、動物の胃腸(GI)管において、1つまたは複数の標的溶質と選択的に結合する。他の好ましい実施形態において、シェル成分の浸透性は、外部環境に基づいて改変される。
本発明は、コア−シェル組成物を提供する。また、これらの組成物を用いるための方法およびキットが本明細書に記載される。
本発明の一局面は、コア成分とシェル成分とを含むコア−シェル組成物である。好ましい実施形態において、コア−シェル組成物はポリマー組成物であり、コア成分は例えば動物の胃腸(GI)管において、1つまたは複数の標的溶質と選択的に結合し得る。用語「動物」および「動物被験体」とは、本明細書中で使用される場合、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
水和した溶質の大きさと形状;
溶質の会合・凝集の度合(ミセルが形成される場合など);
溶質の電荷;
シェルの水和率;
シェルのメッシュサイズ;および
シェルと溶質の間の相互作用。
固有の表面積(粒子直径など);
シェルの厚さ;および
粒子外部の対流。
・Lは膜の厚さ(cm)であり、
・Pは浸透係数(cm2/s)であり、そして
・C0−Ciは膜の濃度勾配である。
浸透係数は次のように表記される:
・Dは水溶液中の溶質係数である。
浸透係数Pを表わすには、毛細管穴モデル(Renkinの式)や自由体積モデルなど、いくつかのモデルが知られている。
・k1は、コア−シェル組成物中の溶質の浸透を表わすのに、溶質の物理的形態が重要なパラメータとなる場合のふるい効果因子で、k’とkcは未定義の構造因子である。
・コアポリマーに固定されているアクティブ箇所からのリビング重合を用いることによって、シェルポリマーをコアに化学的にグラフトする
・界面反応、すなわちコア粒子表面で界面縮重合などの化学反応をさせる
・コア粒子合成中に、ブロックコポリマーを懸濁試薬として使用する。
(a)胃腸管の条件下におけるシェルポリマーの不溶性の程度。特に、胃中のような低pHでは、イオン化pHが5以上のアルキル化ポリアミンポリマーは溶解しやすい。このため、アルキル化の度合が高く、鎖の長いアルキルの方が好ましい。また別の方法として、酸性pHからシェル材料を守る腸内用コーティングを使用することもできる。この腸内用コーティングは、コア−シェルビーズが小腸下部に進むと分解する。
望ましくは、アルキル化の度合は上記2つの変数をモニターしながらの反復アプローチにより選択される。
1)アミン官能ポリマーなどの陰イオン結合材料、例えば米国特許No.5,985,938、5,980,881、6,180,094、6,423,754、およびPCTpublicationWO95/05184に記載されているもの
2)陽イオン交換ポリマー、例えばカルボン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、スルファミン酸基、およびこれらの組合せの酸官能基を有するもの。
本発明は、一局面において、哺乳動物に対し治療目的で有効な量のコア−シェル組成物を投与する手順を含む、哺乳動物における選択的溶質結合の方法を提供する。親水性の陽イオンや陰イオンを結合するコア−シェル組成物は、イオン恒常性をコントロールし、リン酸塩(高リン酸血症)、シュウ酸イオン(シュウ酸カルシウム腎臓結石、高シュウ酸尿症)、ナトリウム(高血圧)、カリウム(高カリウム血症)、塩素イオン(アシドーシス)などの電解質不均衡を治療するために用いることができる。また、中毒時に毒性の金属や酸化性陰イオンを除去するために用いることができる。
コア−シェル架橋ポリアリルアミン粒子の合成
このプロセスでは、逆懸濁手法によって球状の粒子が形成された。プレポリマー(ポリアリルアミン)はエピクロロヒドリンによって架橋されている。架橋反応中の液滴の物理的な安定性のため、およびシェル膜を化学的にコア粒子に付着させるために、ブロックコポリマーを使用した。
ブロックコポリマーを、RAFTリビングフリーラジカル重合手法によって生成した。ここで可逆的連鎖移動剤(CTA)としてジチオカルバジドを使用し、フリーラジカル開始剤としてジアゾニトリル(AMVN)を使用した(下図参照):
n−ブチルアクリレート(25g、195mmol)とt−ブチルアクリレート(25g、195mmol)に、CTA(173:1モノマー:CTA、616mg、2.26mmol))およびAIBN(18.6mg、0.113mmol)を混合した。モノマー対CTAの比を固定し、90%転換時に理論的平均分子量(Mn)が20,000g.molとなるようにした。アルゴンをパージしながら溶液を室温で20分間攪拌した。この後に、アルゴン雰囲気下で3時間65°Cに加熱してから、室温に冷ました。CDCl3中の1HNMR測定によって、モノマー消失量から、87%が転換されたことが示された。この粗製ポリマーをアセトン50mlに溶かし、メタノール:水が9:1(体積比)の溶液900mlに入れて沈殿させた。数時間後、重合した油分を底に沈め、上澄みを捨てた。重合した油分を減圧下で乾燥させ、非常に濃い黄色の油分44g(収率88%)を得た。1HNMR(300MHz、CDCl3中):δ=4.15〜3.95(2H、bm)、2.45〜2.05(2H、bm)。1.95〜1.75(1H、bm)、1.60〜1.5(5H、bm)、1.5〜1.3(11H、bm)、0.93(3H、t)。GPC(THF、ポリスチレン標準):Mn=25900、PDI=1.13。GPC(DMF、ポリエチレングリコール標準):Mn=6600、PDI=1.58。
80%濃度において、理論的Mn=20,000(第1ブロック)、Mn=5000(第2ブロック)。CTA(2.53ml、DMF中40wt%)およびAMVN溶液(48.1μl、0.00736mmol、DMF中4wt%)で終止させたポリ(n−ブチルアクリレート−co−t−ブチルアクリレート)の溶液を手作業で混合した。この混合液に、20分間アルゴンをパージした。室温で攪拌しながら、N,N−ジメチルアクリルアミド(27.5μl、0.267mmol)およびグリシジルメタクリレート溶液(14.3μl、0.0296mmol、DMF中30wt%)を加えた。次に、溶液温度を55°Cに上げ、30分間攪拌した。この時点で、N,N−ジメチルアクリルアミド(10.3μl、0.100mmol)およびグリシジルメタクリレート溶液(5.4μl、0.0111mmol、DMF中30wt%)をロボットにより加えた。この後4時間、アルゴン雰囲気下、55°Cで攪拌しながら、10分おきにN,N−ジメチルアクリルアミド(10.3μl、0.100mmol)およびグリシジルメタクリレート溶液(5.4μl、0.0111mmol、DMF中30wt%)を加えた。すべての追加が完了した後、アルゴン雰囲気下、55°Cで攪拌しながらさらに2時間攪拌し、最後に室温に冷ました。この粗製ポリマーをアセトン2mlに溶かし、30mlの水に入れて沈殿させた。得られた混合物を1000rpmで60分間遠心分離にかけ、上部の水層を捨てた。重合した粉末を10mlの水をさらに加えて洗い、遠心分離にかけ、水層を捨てた。得られた湿った粉末を減圧下30°Cで乾燥させ、粘稠性の液体を得た。次に凍結乾燥し、粘性の固体1.19g(収率92%)を得た。GPC(DMF、ポリエチレングリコール標準):Mn=8500、PDI=2.10。
ポリアリルアミン(PAA)溶液の調製:塩酸ポリアリルアミン(Mw15,000)を水に溶かし、NaOHを加えて25mol%の塩酸を中和した。塩酸ポリアリルアミンの溶液中濃度は33wt%であった。
1,3−ジアミノプロパン/エピクロロヒドリン架橋ビーズの合成(本明細書中で、Bead−Pi−4−sと表記)
反応容器には四面バッフル付きの3リットル三口丸底フラスコを使用し、オイルバス、冷水環流凝縮装置、3インチプロペラつきの機械スターラーを装備した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(90.2g、1.21モル)を90.2gの水に溶解した溶液を入れ、界面活性剤(分枝ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩6.4gを100gの水に溶解)と1kgのトルエンを加えた。この最初に入れた溶液を600rpmで2分間攪拌し、300rpmに落としてさらに10分間攪拌してから、エピクロロヒドリンを加えた。実験中ずっとこの速度を維持した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。
1当量のエピクロロヒドリンを使用して、上記の手順を行った。
上記の、1,3−ジアミノプロパン/エピクロロヒドリンのビーズの調製手順を、正確に第2段階まで行った。反応フラスコを室温に冷ましてから、攪拌を止めた。ビーズをフラスコの底に沈ませた。透明なトルエン層を捨て、代わりに新しいトルエンを加えて、未反応のエピクロロヒドリンを除去した。この手順を4回繰り返し、合計3000mlのトルエンで洗った。このプロセス中、ビーズは乾かないようにした。トルエンを追加して溶液の合計重量を756gにし、トルエン中の懸濁ビーズを21wt%となるようにした。
エチルセルロースシェル/1,3−ジアミノプロパンエピクロロヒドリン架橋コア粒子の調製
Wurster液体ベッドコーター2”〜4”/6”ポータブル装置を使用し、例2で得られたビーズにエチルセルロースポリマーのシェルをスプレーコーティングした。液化ベッド装置を操作して、30wt%の固体水溶乳液(Aquacoat(登録商標)ECD、FMCcorp.)を用い、平均厚さ5ミクロンのコーティングがコア粒子表面に沈着するようにした。
消化モデルにおける結合容量
この手順は、リン酸結合剤使用の条件を模倣するために使用されたもので、他の代謝産物(競合する溶質)が存在する中でリン酸塩(標的溶質)に対するポリマーの結合特性を測定するものである。流動食を用意し、ペプシンおよび膵臓ジュースの存在下で人工的に消化した。消化プロセスを空腸レベルまで模倣するよう、酵素の追加の順序とpH条件を調製した。消化模倣液の一部を遠心分離し、上澄みについてリン酸塩量を分析した。
実施例1に記載した手順を4×6反応器のライブラリ形式で実行した。ここでブロックコポリマーの性質は、表6〜9に示すように、ウェルごとに異なっている。数値は、各反応ウェルに使用された化学物質の重量と、消化模倣液で測定されたリン酸結合容量に対応している。コア材料(架橋ポリアリルアミン、Renagelなど)に対するリン酸結合を測定し、選択性指数(SI)を算出した。SIが1より大きい場合、コア−シェル材料に重量ベースで対応する量よりも多くのリン酸塩が結合したことになる。各ポリマーについてのSI値が表6〜9にまとめられている。
実施例2に記載した手順を4×6反応器のライブラリ形式で実行した。ここでポリマーの性質は、表11〜18に示すように、ウェルごとに異なっている。表の数値は、各反応ウェルに使用された化学物質の重量と、消化模倣液で測定されたリン酸結合容量に対応している。選択性指数(SI)は、上記に従って算出された。各ポリマーについてのSI値が表11〜18にまとめられている。
非阻害性緩衝液中の結合容量の測定
重量P(g)の等分した乾燥樹脂を、一定量V(ml)のリン酸塩溶液(濃度Cstart(mM)、pH6.5の緩衝液)に混和し、穏やかにかき混ぜる。樹脂が平衡に達した後、溶液を遠心分離器にかけて上澄みを別容器に移し、上澄み中の残存リン酸濃度Ceq(mM)をイオンクロマトグラフィーで分析する。結合容量はBC(mmol/gr)=V*(Cstart−Ceq)/Pとして計算される。
この実施形態においては、健康な患者に、消化模倣液と同じ組成の食事を与え、小腸内に挿管したチューブを使用して、糜粥の一部を採取する。
このプロトコルでは、イオン浸透性に関してポリマー材料を最適化する方法を記述する。これは、カリウム選択性コア−シェルイオン交換粒子を精製するシェル成分として使用することができる。
ライブラリ形式の小型反応器を使ってグローブボックス内で、さまざまな組成のポリマー膜材料を、DBA(N,N’−ジブチルアクリルアミド)とDEAEMA(N,N’−ジエチルアミノエチルメタクリレート)とのラジカル重合によって調製した。イニシエーターとしてAIBN、溶媒としてエタノールを用いた。水中の沈殿として分離したポリマーを凍結乾燥し、GPCとH−NMRで測定した。下記のように、ポリマーの組成(DBAmol%)は30%〜70%であり、分子量は200K〜300Kとなっている:
複合膜を、直径13mmのガラス製試験管にクランプで止め、2Lの陽イオン供給溶液中に沈めた。試験管には受容溶液(供給溶液と同じ浸透圧のラクトース溶液(240mM))10mlを入れた。一定時間間隔で受容溶液のサンプルを採取し、イオンクロマトグラフィーで分析を行った。図3を参照。
表14に、さまざまな膜でのさまざまな陽イオンの浸透係数を示す。ポリマーがより親水性になると(ポリマーD3ではDBA%48.5、ポリマーD4ではDBA%56.1%)、Na+、K+、Mg2+、Ca2+などの全ての陽イオンが浸透しやすくなり、浸透係数は対照用の透析膜(RC膜)と同等になり、陽イオンの自己拡散率を反映する。しかしながら、ポリマー膜のDBA内容が増加すると(表20のD5とD6を参照)、各陽イオンの浸透係数は対照用膜と比べて減少した。これは、ポリマー膜の疎水性により、疎水バリヤーができ、陽イオンが浸透しにくくなったことを示す。
ビーズの調製は、直接懸濁プロセスによって行われる。2−フルオロアクリルメチルエステル/ジビニルベンゼン/過酸化ベンゾイルを重量比90/9/1で混合し、ポリビニルアルコールを懸濁剤に用いて高剪断ホモジナイザーで水中に分散させる。懸濁液を攪拌しながら、80°Cに加熱して10時間おく。残ったモノマーを蒸気ストリッピングにより除去する。ビーズを濾過し、3MのNaOH水溶液で処理してポリマーを加水分解し、洗ってから、HClで処理し、さらに水洗いし、最後に乾燥させて、目的のポリa−フルオロアクリル酸粒子を得る。ビーズの平均直径は、MasterSizer(Malvern、イギリス)による測定で、250ミクロンである。
コア−シェル粒子は、実施例5で調製したポリ−2−フルオロアクリル酸ビーズ上に、ポリマーD2をWursterコーターでコーティングして調製される。実施例4で調製したシェルポリマーを、まずトルエンに20wt%となるように溶解して、この溶液を水中に1:4の重量比で分散させる。このとき界面活性剤としてCTAB(ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム)を有機相に対し2wt%加え、Ultra−Turrax高剪断ホモジナイザーを使用する。次に、減圧下で蒸発させ、トルエンを飛ばす。分散粒子の平均直径は、動的光散乱測定により、0.3マイクロメートルである。Wurster液体ベッドコーター2”〜4”/6”ポータブル装置を使用し、ポリ−2−フルオロアクリル酸ビーズにシェルポリマー分散液をスプレーコーティングする。液化ベッド装置を操作して、平均厚さ5ミクロンのコーティングがコア粒子表面に沈着するようにする。
DowexビーズへのPEIコーティングの手順
PEI(ポリ(エチレンイミン)、Mw10,000)とDowexビーズ(H型、X4−200)を一般販売経路から購入した。PEIをナノピュア水に直接溶解し、さまざまな濃度のPEI水溶液を調製した。
NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2の混合物をMES緩衝溶液(pH6.0)(MESは2−[N−モルホリン]エタンスルホン酸)に溶かした。各陽イオン濃度をICによって測定した。Na+の濃度は26.4mM、K+の濃度は9.75mM、Mg2+の濃度は4.75mM、Ca2+の濃度は4.16mMであった。
計算式は次の通り:
ビーズのイオン結合(mmol/g)=[V´(C0−Ct)/{[ビーズ重量]´1000}
C0:金属イオンの初期濃度(mM)
Ct:特定時間(t時間)経過時点でビーズ結合後の金属イオン濃度(mM)
V:溶液体積(5ml)
ビーズ重量(g)。
シェル材料:陽イオンのアンモニオメタクリル酸単位8.85〜11.96%を含む、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであるEudragitRL100(Rohm)を、エタノール中に10wt%とし、トリアセチン10wt%を含む。コア:Lewatit(架橋スルホン酸ポリスチレン・ナトリウム型)、サイズ−300μm。
結合を次の条件で測定した:
供給溶液:50mMKClおよび50mMMgCl2
ビーズ濃度:4mg/ml
継続時間:6時間。
250mlの丸底フラスコに、PEIを15.6g(−NH2基が363mmol)とエタノール125mlを入れ、磁気攪拌棒でPEIが完全に溶けるまで攪拌した。次にNaHCO3を30g(FW84、256mmol)と、塩化ベンジル40ml(363mmol)を加えた。この混合液を一晩、窒素雰囲気下、550Cで反応させた。ジクロロメタンを反応スラリー混合物に加え、濾過して無機塩を除去した。濾過物の溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンを再度加えて反応生成物を再び溶かした。無機塩を濾過によってさらに除去した。濾過物の溶媒を再度、減圧下で除去した。最後に、この生成物をヘキサン中ですり潰し、濾過し、ヘキサンで洗い、減圧下で乾燥した。ベンジル化の割合は、1HNMRにより84%と測定された。塩化ベンジルとPEIの比率を調整することにより、ベンジル化の度合をさまざまに変えた類似材料(Ben(20)はベンジル化20%、Ben(40)はベンジル化40%)を調製した。
供給溶液:50mMKClおよび50mMMgCl2
ビーズ濃度:4mg/ml
継続時間:6時間および24時間。
供給溶液:50mMKClおよび50mMMgCl2
ビーズ濃度:4mg/ml
継続時間:6時間および24時間
コーティングは安定であり、結合選択性は6時間および24時間時点で維持されていた。
シェルを、溶媒コアセルベーションプロセスにより、FAAコア上に適用した。シェルBen(84)−PEIをpH4.5でメタノールと水の混合物(3:1)に溶かした。シェルとコアを5分間混合し、ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し(40分間)、分離、洗浄、乾燥を行った。
供給溶液:50mMKClおよび50mMMgCl2
ビーズ濃度:4mg/ml
継続時間:6時間。
ベンジル化PEI、Ben(〜20%)、Ben(〜40%)のシェルを、Dowex(K)コア上に用いた。結合を50mMKClおよび50mMMgCl2中で測定した。
シェルポリマーを、図10に示すように、溶媒キャスティングを経て平らな膜をコーティングし、コーティングされた膜を分散セル内のバリヤーとして使用することにより、スクリーニングした。供給溶液は、50mMのK+およびMg2+を含む、50mMの2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸(MES)緩衝液(pH6.5)とした。浸透係数を、前述の実施例4に従って算出した。架橋B−PEIをこの手法を使用してテストした。B−PEI(35mol%)は、1,4−ブタンジオールジアクリレートで架橋されたものである。この架橋剤を、乾燥B−PEIの上で4時間反応させた。スクリーニングを、50mMKClおよび50mMMgCl2を含んだ50mMMES緩衝液中で行った。架橋剤(ジアクリレート)はB−PEI(35mol%)膜と反応した。図11に示すように、架橋剤を追加すると浸透係数が減少し、また選択性も向上した。
Dowex(Li)(〜100μm)をまず、PEI水溶液でコーティングした。上澄み液を除去し、このコーティングをさらに1,2−Bis−(2−ヨードエトキシ)エタン(BIEE)で架橋した。結合を50mMKClおよび50mMMgCl2を含むMES緩衝液(pH6.5)中で測定した。使用した胆汁酸抽出物は、2mg/mlであった(豚の胆汁抽出物で、60%が胆汁酸、40%は不明(例えば遊離脂肪酸、リン脂質など)。時間は6時間および24時間、ビーズ濃度は4mg/mlである。結果を図13に示す。胆汁酸や脂肪酸、脂質の存在下においては、シェルの性能強化が観察された。
Claims (15)
- 粒子を含む薬学的組成物であって、該粒子が
カルボン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、スルファミン酸基、またはこれらの組合せを有する陽イオン交換ポリマーを含むコア、および
式RXを有するアルキル化剤によりアルキル化されたアミン官能ポリマーから選択される架橋したシェルポリマーを含むシェルであって、式RXにおいて、RはC 1 〜C 20 のアルキル基、C 1 〜C 20 のヒドロキシアルキル基、C 6 〜C 20 のアラルキル基、C 1 〜C 20 のアルキルアンモニウム基、またはC 1 〜C 20 のアルキルアミド基であり、Xは1つまたは複数の親電子基を含んでいる、シェル、
を含む、薬学的組成物。 - 前記アミン官能ポリマーの窒素原子の10mol%未満が、アルキル化後に第4アンモニウムイオンを形成する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキル化剤が、アミン反応性親電子剤を有するC 1 〜C 20 のアルキル基またはC 6 〜C 20 のアルキルアリール基である、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキル化剤が、ハロゲン化ベンジルおよびハロゲン化ドデシルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキル化剤が、少なくとも2つの親電子基Xを含む、請求項1、2、または4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキル化剤が、ジハロアルカン、ジハロポリエチレングリコール、およびエピクロロヒドリンからなる群より選択される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記陽イオン交換ポリマーが、スルホン酸ポリスチレンまたはポリ−2−フルオロアクリル酸を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記シェルポリマーがベンジル化ポリエチレンイミンを含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記シェルの厚さが、0.002μmと50μmとの間である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- コアに対するシェルの重量比が、0.01%〜50%である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 高カリウム血症、腎臓でのカルシトリオール合成の減少、腎不全、高血圧、慢性心不全、末期の腎疾患、体液過剰、および同化代謝の処置のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および必要に応じて追加される治療薬をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物、および1つまたは複数の追加される治療薬をさらに含む、薬学的キット。
- ヒトまたは動物からカリウムを除去するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ヒトまたは動物からカリウムを除去するための医薬の調製における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/813,872 US8282960B2 (en) | 2004-03-30 | 2004-03-30 | Ion binding compositions |
US10/814,527 US7854924B2 (en) | 2004-03-30 | 2004-03-30 | Methods and compositions for treatment of ion imbalances |
US10/814,749 US8192758B2 (en) | 2004-03-30 | 2004-03-30 | Ion binding compositions |
US10/814,749 | 2004-03-30 | ||
US10/814,527 | 2004-03-30 | ||
US10/813,872 | 2004-03-30 | ||
US10/965,274 US7488495B2 (en) | 2004-03-30 | 2004-10-13 | Ion binding polymers and uses thereof |
US10/965,274 | 2004-10-13 | ||
PCT/US2005/010747 WO2005097072A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | Ion binding compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011246755A Division JP5431439B2 (ja) | 2004-03-30 | 2011-11-10 | イオン結合組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007531758A JP2007531758A (ja) | 2007-11-08 |
JP2007531758A5 JP2007531758A5 (ja) | 2012-01-26 |
JP4964122B2 true JP4964122B2 (ja) | 2012-06-27 |
Family
ID=35054544
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506580A Active JP4974882B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | イオン結合ポリマーとその利用 |
JP2007506518A Expired - Fee Related JP4964122B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | イオン結合組成物 |
JP2007506295A Expired - Fee Related JP5000480B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | イオンバランス異常の治療の方法および組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506580A Active JP4974882B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | イオン結合ポリマーとその利用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506295A Expired - Fee Related JP5000480B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | イオンバランス異常の治療の方法および組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US7776319B2 (ja) |
EP (3) | EP1732524B1 (ja) |
JP (3) | JP4974882B2 (ja) |
KR (3) | KR101228233B1 (ja) |
AU (3) | AU2005228696B2 (ja) |
BR (3) | BRPI0509365B8 (ja) |
CA (3) | CA2558029C (ja) |
DE (1) | DE112005000730B4 (ja) |
GB (3) | GB2430368B (ja) |
MX (1) | MXPA06011270A (ja) |
PL (1) | PL1732523T3 (ja) |
WO (3) | WO2005094384A2 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4896719B2 (ja) | 2003-08-26 | 2012-03-14 | シャイアー ホールディングス アーゲー | ランタン化合物を含む医薬製剤 |
US7381428B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
KR101399238B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2014-05-27 | 리립사, 인크. | 이온 결합 중합체 및 이의 용도 |
KR101228233B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2013-01-31 | 리립사, 인크. | 이온 결합 중합체 및 이의 용도 |
BRPI0616604A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2012-12-25 | Ilypsa Inc | mÉtodo para remover e composiÇço para seletivamente remover Íon de potÁssio do trato gastrintestinal de um mamÍfero, mÉtodo para seletivamente remover Íon de potÁssio de um meio-ambiente, composiÇço farmacÊutica, partÍcula de nécleo-envoltàrio, e, usos de uma partÍcula de nécleo-envoltàrio e de uma composiÇço farmacÊutica |
AU2006294455B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-06-20 | Relypsa, Inc. | Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom |
WO2007038801A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Ilypsa, Inc. | Monovalent cation-binding compositions comprising core-shell particles having crosslinked poly-vinylic shells, and methods of use thereof |
CN100398112C (zh) * | 2006-03-24 | 2008-07-02 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法 |
RS52706B (en) * | 2006-10-06 | 2013-08-30 | Scil Technology Gmbh | FORMATION OF DRIED RECONSTITUTED VESICULES FOR PHARMACEUTICAL APPLICATION |
EP2107072A1 (en) * | 2006-12-26 | 2009-10-07 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Sodium absorption inhibitor, potassium absorption inhibitor, phosphorus absorption inhibitor and preventive agent, therapeutic agent and food containing the same |
EP2108661A1 (en) * | 2006-12-26 | 2009-10-14 | Chisso Corporation | Metal salt of crosslinked cellulose derivative |
CA2686414A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention |
EP2601981A1 (en) * | 2007-08-29 | 2013-06-12 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Absorbent polymeric compositions with varying counterion content and their methods of preparation and use |
JP5294681B2 (ja) * | 2008-04-28 | 2013-09-18 | 東京エレクトロン株式会社 | 基板処理装置及びその基板搬送方法 |
AU2013204879B2 (en) * | 2008-08-22 | 2015-10-29 | Vifor (International) Ltd. | Crosslinked cation exchange polymers, compositions and use in treating hyperkalemia |
US20100104527A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-04-29 | Relypsa, Inc. | Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties |
KR102150184B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2020-08-31 | 리립사, 인크. | 가교결합된 양이온교환 폴리머, 조성물 및 고칼륨혈증 치료 용도 |
US8337824B2 (en) * | 2008-08-22 | 2012-12-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
US20100111892A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-05-06 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyfluoroacrylic acid and processes for the preparation thereof |
US20120107381A1 (en) * | 2009-05-13 | 2012-05-03 | Relypsa, Inc. | Powder formulations of potassium-binding active agents |
CN102844334A (zh) | 2010-03-20 | 2012-12-26 | 瑞立普萨公司 | 用于制备聚氟代丙烯酸酯粒子的连续方法 |
US9314523B2 (en) | 2010-09-21 | 2016-04-19 | Elwha Llc | Ingestible salt grabber |
HUE041828T2 (hu) | 2011-02-11 | 2019-05-28 | Zs Pharma Inc | Cirkónium-szilikát alkalmazása hiperkalémia kezelésére |
WO2013003495A2 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Relypsa, Inc. | Fluorination of acrylate esters and derivatives |
JP5976106B2 (ja) | 2011-06-27 | 2016-08-23 | レリプサ, インコーポレイテッド | ポリマーエステルをポリマー酸に変換するプロセス |
US9943637B2 (en) | 2012-06-11 | 2018-04-17 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate and its method of production |
BR112015000636A2 (pt) * | 2012-07-11 | 2017-08-08 | Zs Pharma Inc | silicato de zircônio microporoso para o tratamento de hipercalemia em pacientes hipercalcêmicos e composições contendo cálcio melhoradas para o tratamento de hipercalemia |
CN105451746A (zh) * | 2012-07-19 | 2016-03-30 | 瑞立普萨公司 | 包含交联阳离子结合聚合物的组合物 |
KR101694080B1 (ko) | 2012-08-09 | 2017-01-06 | 데페익스 피네 케미칼스 오스트리아 게엠베하 운트 코 카게 | 중합체 물질의 건조 방법 |
JP6475624B2 (ja) | 2012-10-08 | 2019-02-27 | レリプサ, インコーポレイテッド | 高血圧症及び高カリウム血症を治療するためのカリウム結合剤 |
US10695365B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-06-30 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
JP6423795B2 (ja) | 2012-10-22 | 2018-11-14 | ズィーエス・ファーマ,インコーポレーテッド | 高カリウム血症を治療するための微多孔性ケイ酸ジルコニウム |
PT3003327T (pt) | 2013-06-05 | 2017-11-09 | Tricida Inc | Polímeros de ligação de protões para administração oral |
EP3842806A1 (en) * | 2013-12-11 | 2021-06-30 | Kagami Inc. | Marker for early diagnosis of kidney failure |
US9675636B2 (en) * | 2014-01-31 | 2017-06-13 | University Of Kansas | Micelle sequestering polymers |
JP6468780B2 (ja) * | 2014-09-30 | 2019-02-13 | 積水化成品工業株式会社 | 中空樹脂粒子及びその製造方法 |
PT3593808T (pt) | 2014-12-10 | 2021-02-11 | Tricida Inc | Polímeros de ligação a protões para administração oral |
US9592253B1 (en) | 2015-10-14 | 2017-03-14 | ZS Pharma, Inc. | Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof |
ITUB20159278A1 (it) | 2015-12-23 | 2017-06-23 | Rjw Pharma Llc | Procedimento per la sintesi di patiromer |
WO2017193050A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Tricida, Inc. | Compositions for treating acid-base disorders |
JP2018125951A (ja) * | 2017-01-31 | 2018-08-09 | 日本電産株式会社 | モータ及びそれを備えた送風装置 |
AU2018360867A1 (en) | 2017-11-03 | 2020-04-30 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
JP7365631B2 (ja) * | 2019-09-02 | 2023-10-20 | 国立大学法人福井大学 | ホスホン酸又はホスホン酸エステル構造を有するコア-シェル型高分子微粒子、粒子分散液、成形体及び前記微粒子の製造方法 |
CN113244339B (zh) * | 2021-06-04 | 2021-09-24 | 南京厚生药业有限公司 | 一种用于高脂血症的考来烯胺散及其制备方法 |
EP4251171A1 (en) * | 2021-11-17 | 2023-10-04 | Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. | Pharmaceutical polymer for treating hyperkalemia and preparation method thereof |
WO2024035944A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | University Of Kansas | Extraction of critical minerals using polyanions |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2340111A (en) * | 1942-07-03 | 1944-01-25 | Gen Electric | Process for removing cations from liquid media |
US2611730A (en) * | 1950-09-02 | 1952-09-23 | Simth Kline & French Lab | Medical preparation for reducing the body level of sodium |
US2798053A (en) * | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
US2909462A (en) * | 1955-12-08 | 1959-10-20 | Bristol Myers Co | Acrylic acid polymer laxative compositions |
US3499960A (en) * | 1965-01-25 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | Palatable coated particles of an anion exchange resin |
FR2171934B1 (ja) * | 1972-02-16 | 1974-09-13 | Rhone Poulenc Sa | |
US3974272A (en) * | 1972-09-01 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | Palatable cholestyramine coacervate compositions |
US4143130A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-06 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Method for treating kidney stones |
US4470975A (en) * | 1977-10-21 | 1984-09-11 | The Johns Hopkins University | Method and composition for the elimination of water from an animal body |
US4191812A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-04 | Rohm And Haas Company | Ion exchange process involving emulsion ion exchange resins |
US4380590A (en) * | 1978-09-19 | 1983-04-19 | Rohm And Haas Company | Emulsion copolymer cation exchange resins |
SE8003805L (sv) | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
US4362711A (en) | 1980-07-11 | 1982-12-07 | Evreka Inc. | Blood cholesterol level reducing agent and method |
DE3031737A1 (de) | 1980-08-22 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von perlpolymerisaten einheitlicher teilchengroesse |
DE3149136A1 (de) * | 1981-12-11 | 1983-06-23 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Einrichtung zur regelung des kraftstoff-luftverhaeltnisses bei brennkraftmaschinen |
JPS6090243A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-21 | Nitto Boseki Co Ltd | 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法 |
US5238924A (en) * | 1984-05-03 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Treatment of renal diseases with ace inhibitors |
US4675140A (en) | 1984-05-18 | 1987-06-23 | Washington University Technology Associates | Method for coating particles or liquid droplets |
US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US5186937A (en) * | 1985-06-07 | 1993-02-16 | A.E.C. Societe De Chimie Organique Et Biologique | Composition for feeding ruminants |
IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
JPS63218713A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-09-12 | Daikin Ind Ltd | α−フルオロアクリル酸系重合体ならびに用途 |
US4837015A (en) * | 1987-03-05 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products Company, Inc. | Alkali metal ion-charged, cation exchanger and use thereof to adjust sodium, potassium and calcium body fluid levels |
US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
FR2634377B1 (fr) | 1988-06-30 | 1991-09-27 | Cortial | Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif |
GB8817015D0 (en) * | 1988-07-16 | 1988-08-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Method of treatment |
GB8829088D0 (en) | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5236701A (en) * | 1989-07-19 | 1993-08-17 | Lowchol Scientific Inc. | Ingestible hydrophilic polymeric amines useful for lowering blood cholesterol |
DE3928990A1 (de) | 1989-09-01 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-fluoroacrylsaeurederivaten |
US5112993A (en) | 1989-11-14 | 1992-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of difluoromaleic anhydride |
US5091175A (en) * | 1990-05-14 | 1992-02-25 | Erbamont Inc. | Pharmaceutical composition containing bile acid sequestrant enclosed in a size-exclusion membrane |
ES2070307T3 (es) * | 1990-07-04 | 1995-06-01 | Marcin Krotkiewski | Una preparacion para el tratamiento de la hipertension. |
IE914179A1 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
US5162110A (en) * | 1990-12-19 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Binding theophylline to ion exchange resins |
US5281631A (en) * | 1991-12-20 | 1994-01-25 | Arch Development Corp. | Phosphonic acid based ion exchange resins |
ATE130193T1 (de) * | 1992-03-28 | 1995-12-15 | Hoechst Ag | Arzneimittel aus polyhydroxymethylenderivaten, verfahren zu deren herstellung und verwendung. |
PL307527A1 (en) * | 1992-08-20 | 1995-05-29 | Du Pont | Crosslinked polymeric ammonium salts |
WO1994027619A1 (en) | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for adjusting ion concentration in a patient and compositions therefor |
US5487888A (en) * | 1993-05-20 | 1996-01-30 | Geltex, Inc. | Iron-binding polymers for oral administration |
US5607669A (en) | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
ATE162958T1 (de) * | 1993-11-25 | 1998-02-15 | Salternate B V | Teilchen zum binden monovalenten kationen und ihre verwendung |
TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
US6498142B1 (en) * | 1996-05-06 | 2002-12-24 | Curis, Inc. | Morphogen treatment for chronic renal failure |
JP3885130B2 (ja) | 1996-06-11 | 2007-02-21 | 株式会社大塚製薬工場 | グアニジノ化合物低下剤並びに水分及びカリウムイオン吸着剤 |
ATE427124T1 (de) | 1996-06-26 | 2009-04-15 | Univ Texas | Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung |
AU3585397A (en) | 1996-06-27 | 1998-01-14 | G.D. Searle & Co. | Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications |
US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
US5935599A (en) * | 1996-10-28 | 1999-08-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Polymer-associated liposomes for drug delivery and method of manufacturing the same |
JPH10130154A (ja) | 1996-10-29 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 腎疾患患者用延命率改善薬 |
CA2315088A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |
US6280717B1 (en) * | 1998-07-31 | 2001-08-28 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Cation exchange resin preparation |
US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
ID29778A (id) * | 1998-11-06 | 2001-10-11 | Searle & Co | Pengobatan kombinasi dari penghambat enzim pengubah angiotensi dan antagonis aldosteron untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas dari penyakit kardiovaskuler |
JP2002534374A (ja) * | 1999-01-07 | 2002-10-15 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 多粒子経口用量形態 |
US6558665B1 (en) * | 1999-05-18 | 2003-05-06 | Arch Development Corporation | Encapsulating particles with coatings that conform to size and shape of the particles |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
US6733780B1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
CA2396915A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Sodium ion absorption inhibitors, and preventive and therapeutic agents and foods containing the same |
FR2812632B1 (fr) | 2000-08-07 | 2003-03-07 | Solvay | Procede pour la synthese de composes fluoroorganiques |
US6908609B2 (en) * | 2000-11-20 | 2005-06-21 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo use of water absorbent polymers |
WO2002062356A2 (en) | 2001-02-06 | 2002-08-15 | Ash Medical Systems, Inc. | Monovalent-selective cation exchangers as oral sorbent therapy |
US7033639B2 (en) * | 2001-05-16 | 2006-04-25 | Rohm And Haas Company | Polyaniline coating composition |
US6881484B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-04-19 | Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. | Core-shell particle including signal-generating substance enclosed therein and process for producing the same |
JP2004149525A (ja) | 2002-10-09 | 2004-05-27 | Sekisui Chem Co Ltd | カリウムイオン吸着剤及びその製造方法、並びに高カリウム血症治療剤 |
CA2516457C (en) * | 2003-02-25 | 2011-12-06 | Finnfeeds Finland Oy | A simulated moving bed system and process |
EP1699442A2 (en) | 2003-12-31 | 2006-09-13 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
US8192758B2 (en) * | 2004-03-30 | 2012-06-05 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7429394B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-09-30 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7556799B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-07-07 | Relypsa, Inc. | Ion binding polymers and uses thereof |
KR101228233B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2013-01-31 | 리립사, 인크. | 이온 결합 중합체 및 이의 용도 |
US8282960B2 (en) * | 2004-03-30 | 2012-10-09 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7854924B2 (en) * | 2004-03-30 | 2010-12-21 | Relypsa, Inc. | Methods and compositions for treatment of ion imbalances |
BRPI0616604A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2012-12-25 | Ilypsa Inc | mÉtodo para remover e composiÇço para seletivamente remover Íon de potÁssio do trato gastrintestinal de um mamÍfero, mÉtodo para seletivamente remover Íon de potÁssio de um meio-ambiente, composiÇço farmacÊutica, partÍcula de nécleo-envoltàrio, e, usos de uma partÍcula de nécleo-envoltàrio e de uma composiÇço farmacÊutica |
AU2006294455B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-06-20 | Relypsa, Inc. | Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom |
US8337824B2 (en) * | 2008-08-22 | 2012-12-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
US20100111892A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-05-06 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyfluoroacrylic acid and processes for the preparation thereof |
US20100104527A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-04-29 | Relypsa, Inc. | Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties |
-
2005
- 2005-03-30 KR KR1020067022589A patent/KR101228233B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-30 GB GB0621244A patent/GB2430368B/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 WO PCT/US2005/011010 patent/WO2005094384A2/en active Application Filing
- 2005-03-30 DE DE112005000730.8T patent/DE112005000730B4/de active Active
- 2005-03-30 AU AU2005228696A patent/AU2005228696B2/en not_active Ceased
- 2005-03-30 CA CA2558029A patent/CA2558029C/en active Active
- 2005-03-30 EP EP05747062A patent/EP1732524B1/en not_active Not-in-force
- 2005-03-30 AU AU2005231424A patent/AU2005231424B2/en active Active
- 2005-03-30 BR BRPI0509365A patent/BRPI0509365B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 WO PCT/US2005/010978 patent/WO2005097081A1/en active Application Filing
- 2005-03-30 JP JP2007506580A patent/JP4974882B2/ja active Active
- 2005-03-30 US US11/095,760 patent/US7776319B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 KR KR1020067022590A patent/KR101199608B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-30 JP JP2007506518A patent/JP4964122B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 BR BRPI0509331A patent/BRPI0509331B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 AU AU2005231383A patent/AU2005231383B2/en not_active Ceased
- 2005-03-30 CA CA2557999A patent/CA2557999C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 WO PCT/US2005/010747 patent/WO2005097072A1/en active Application Filing
- 2005-03-30 PL PL05732849T patent/PL1732523T3/pl unknown
- 2005-03-30 MX MXPA06011270A patent/MXPA06011270A/es active IP Right Grant
- 2005-03-30 JP JP2007506295A patent/JP5000480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 EP EP05732849A patent/EP1732523B9/en active Active
- 2005-03-30 KR KR1020067022533A patent/KR101153035B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-30 GB GB0621242A patent/GB2430367B/en active Active
- 2005-03-30 EP EP05731099A patent/EP1732516B1/en not_active Not-in-force
- 2005-03-30 BR BRPI0509366A patent/BRPI0509366B8/pt active IP Right Grant
- 2005-03-30 CA CA2557848A patent/CA2557848C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 GB GB0621241A patent/GB2430624B/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-26 US US12/055,746 patent/US8282913B2/en active Active
- 2008-03-26 US US12/055,726 patent/US8216560B2/en active Active
- 2008-03-26 US US12/055,765 patent/US8287847B2/en active Active
- 2008-09-26 US US12/238,844 patent/US8445014B2/en active Active
-
2010
- 2010-08-16 US US12/857,264 patent/US8409561B2/en active Active
-
2011
- 2011-01-27 US US13/015,134 patent/US8475780B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-05 US US13/646,104 patent/US20130272990A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-09 US US13/647,894 patent/US8889115B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-10-09 US US13/647,690 patent/US8778324B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-04 US US14/295,950 patent/US20140286891A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-12-04 US US14/959,574 patent/US20160082039A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-14 US US15/210,226 patent/US10485821B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2019
- 2019-11-25 US US16/693,800 patent/US20200085856A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4964122B2 (ja) | イオン結合組成物 | |
CN1980639B (zh) | 离子结合组合物 | |
US7429394B2 (en) | Ion binding compositions | |
US20050220752A1 (en) | Ion binding polymers and uses thereof | |
JP2009510233A (ja) | 架橋シェルを有するコア−シェルコンポジットを製造する方法および該方法によって生じたコア−シェルコンポジット | |
JP2007530737A (ja) | 架橋アミンポリマー | |
AU2018206706A1 (en) | Ion binding polymers and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080327 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110909 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110916 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111018 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20111107 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20111110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120301 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120327 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4964122 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150406 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |