ITUB20159278A1 - Procedimento per la sintesi di patiromer - Google Patents

Procedimento per la sintesi di patiromer Download PDF

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Marta Castaldi
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Description

“Procedimento per la sintesi di Patiromer"
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento per la sintesi di Patiromer, un principio attivo di recente introduzione per il trattamento dell’iperkaliemia nell’adulto, pure definita iperkaliemia o iperpotassiemia.
Col termine iperkaliemia (o iperkaliemia o iperpotassiemia), si intende un eccesso di potassio nel sangue dell’organismo.
Il potassio rappresenta un importante catione intracellulare ed è il principale determinante del potenziale di membrana a riposo. La concentrazione intracellulare di potassio è di 150 mmol/L, mentre la concentrazione piasmatica di potassio è di 3,5-5 mmol/L. Si definisce quindi iperkaliemia quell'insieme di disordini elettrolitici che fanno giungere la concentrazione piasmatica di potassio ad un valore superiore a 5 mmol/L.
L'iperkaliemia può insorgere in caso di malfunzionamento dei reni che, a causa per compromissione della loro funzionalità, non sono più in grado di eliminare il potassio dall'organismo.
Un’ ulteriore causa dell’iperkaliemia è il rilascio di quantità eccessive di potassio da parte delle cellule dell’organismo.
In ogni caso, la presenza di una patologia renale rimane la causa più comune di iperkaliemia, in quanto i reni contribuiscono a controllare l'equilibrio corporeo di potassio. In caso di malfunzionamento, i reni non riescono a filtrare la quantità eccedente di potassio presente nel sangue o a eliminarlo dall'organismo.
La secrezione d eli’ al d osterai e è di fondamentale importanza in quanto detto ormone incentiva l’escrezione nel filtrato di potassio, pertanto le malattie che riducono la secrezione di questo ormone, come la malattia di Addison, possono causare l'insorgenza di iperkaliemia.
Anche l'assunzione di alcuni farmaci può rendere maggiormente difficoltosa o sfavorire l'eliminazione del potassio da parte dei reni. Inoltre, alcuni farmaci o integratori alimentari possono aumentare la quantità di potassio presente nell'organismo. In particolare, un eccesso di potassio all'interno del regime alimentare può contribuire ad aumentarne i livelli nel sangue, specie in caso di problemi a carico della funzionalità renale.
I seguenti farmaci ed integratori alimentari sono stati correlati all'iperkaliemia: antibiotici, tra cui penicillina G e trimetoprim, antifungini azolici, impiegati per trattare le infezioni vaginali da lievito e altre infezioni fungine, farmaci per la cura della pressione arteriosa denominati inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), farmaci per la cura della pressione arteriosa noti come betabloccanti, integratori a base di erbe, eparina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), integratori di potassio e farmaci diuretici risparmiatori di potassio, tra cui triamterene, amiloride (Midamor) e spironolattone (Aldactone).
In aggiunta, svariati problemi di salute o patologie interferiscono con il modo in cui il potassio transita all'esterno delle cellule del corpo.
Infatti, talvolta, le cellule rilasciano troppo potassio, cosa che può essere causata o dalla distruzione dei globuli rossi (emolisi), dalla rottura delle cellule del muscolo scheletrico (rabdomiolisi), da ustioni, traumi o altre lesioni a carico dei tessuti, oppure dal diabete non tenuto sotto controllo.
La presenza di una quantità eccessiva di potassio nel sangue può influenzare la funzionalità del muscolo cardiaco.
L'iperkaliemia, come patologia, può essere difficile da diagnosticare, in quanto i sintomi possono essere lievi ed essere riconducibili a diversi problemi di salute. I sintomi di iperkaliemia possono includere: ritmo cardiaco anormale (aritmia), che può anche essere estremamente grave, frequenza cardiaca lenta oppure debolezza.
I cambiamenti a carico del ritmo cardiaco o l’aritmia cardiaca possono essere potenzialmente letali, in quanto possono portare all'insorgenza di una condizione di emergenza nota come fibrillazione ventricolare, in cui le parti inferiori del cuore palpitano rapidamente invece di pompare correttamente il sangue.
Inoltre se l’iperkaliemia non viene trattata farmacologicamente, una quantità estremamente elevata di potassio nel sangue può causare arresto cardiaco e, quindi, decesso.
Patiromer è un polimero a scambio di cationi, il quale agisce legando il potassio non assorbito dalla mucosa intestinale. Detto polimero favorisce la diminuzione dell’assorbimento del potassio e la sua eliminazione attraverso le feci.
Patiromer è indicato nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale sia acuta che cronica, quando i reni non hanno la capacità di mantenere i livelli di potassio ematici nell’intervallo di valori normale e pure nell’iperpotassiemia dello scompenso cardiaco, causata da famaci che inibiscono il sistema renina-angiotensinaaldosterone (ACE-inibitori, inibitori dell’angiotensina o sartani, diuretici risparmiatori di potassio).
Patiromer è un composto di formula (I )
dove m rappresenta il numero di gruppi 2-fluoro-2-propanoato ed m è uguale a 0,91 n e p rappresentano il numero di gruppi reticolanti ed n più p è uguale a 0,09 ed<*>rappresenta una rete polimerica estesa (i.e. extended polymeric network) descritto in WO2010/022380, WO2010/022381 , WO2010/022383 e commercializzato come Patiromer sorbitex calcium col nome commerciale Veltassa<®>. ;Pochi sono i documenti brevettali che riportano la sintesi di Patiromer. ;WO 2010/022380, WO 2010/022381, WO 2010/022383 descrivono un processo per la sintesi di Patiromer mediante reazione di polimerizzazione tra metil-2-fluoroacrilato, 1,7-ottadiene e divinilbenzene, entrambi come agenti reticolanti, utilizzando come iniziatore radicalico lauril perossido e come stabilizzante della miscela di polimerizzazione una fase acquosa composta da alcol polivinilico, fosfati, sodio cloruro, sodio nitrito e acqua; segue la rimozione del gruppo alchilico e formazione del sale carbossilato ottenuta per idrolisi del prodotto, mediante trattamento con una soluzione acquosa di calcio idrossido, oppure mediante idrolisi con sodio idrossido ad una temperatura di 95°C e successivo scambio di sale per lavaggio con una soluzione acquosa di calcio cloruro. ;WO 2005/097081 descrive un processo per la sintesi di poi ifluoroacri lati comprendente la reazione di polimerizzazione tra metil-2-fluoroacrilato e divinilbenzene come agente reticolante, utilizzando come iniziatori radicalici lauril perossido e azo-bis-isobutilnitrile e come stabilizzante alcol polivinilico. ;WO 2010/132662 descrive un processo di polimerizzazione effettuato tra metil-2-fluoroacrilato, 1,7-ottadiene e divinilbenzene, entrambi come agenti reticolanti, in presenza di un iniziatore radicalico, lauril perossido e di una fase acquosa composta da alcol polivinilico, acqua e sodio cloruro. ;Segue la reazione di idrolisi effettuata mediante reazione con sodio idrossido e successiva reazione con calcio cloruro a dare il Patiromer di formula (I). ;E’ stato ora trovato un procedimento per la sintesi di Patiromer di formula (I) comprendente una reazione di polimerizzazione mediante l’uso di un iniziatore radicalico solubile in acqua in associazione ad un agente disperdente inerte alle polimerizzazioni radicaliche. ;E’ stato sorprendentemente trovato che l’uso di un iniziatore radicalico solubile in acqua in associazione ad un agente disperdente inerte e le condizioni di reazione del procedimento della presente invenzione permettono di ottenere un polimero, quale Patiromer di formula (I), con un’ampia area superficiale, maggiore facilità di lavorazione, purificazione e macinazione. Inoltre, il procedimento della presente invenzione prevede una reazione di idrolisi del prodotto di polimerizzazione che avviene a temperatura decisamente minore rispetto a quelle riportate nello stato dell’arte, diminuendo cosi il rischio di degradazione del polimero. ;E’ quindi oggetto della presente invenzione, un procedimento per la sintesi di Patiromer di formula (I) ;;dove m rappresenta il numero di gruppi 2-fluoro-2-propanoato ed m è uguale a 0,91 n e p rappresentano il numero di gruppi reticolanti ed n più p è uguale a 0,09 ed<*>rappresenta una rete polimerica estesa (i.e. extended polymeric network) comprendente:
la reazione di polimerizzazione tra metil-2-fluoroacrilato di formula (VI), 1,7-ottadiene di formula (V) e divinilbenzene di formula (IV),
ad ottenere un composto di formula (III)
dove m, n, p ed sono come sopra definiti, caratterizzato del fatto che la reazione di polimerizzazione ad ottenere il composto di formula (III) è effettuata in presenza di un iniziatore radicalico solubile in acqua e di un agente disperdente inerte.
Nel procedimento oggetto della presente invenzione, l’iniziatore radicalico solubile in acqua può essere un composto azotato, preferibilmente 2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] di ci oridrato (VA-044), 2,2'-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propan]disolfato diidrato (VA-046B), 2, 2'-az ob i s(2-m eti I p rop ion ami di n)di ci oridrato (V-50), 2,2'-azobis[N-(2-carbossietil)-2-metilpropionamidin]idrato (VA-057), più preferibilmente 2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] dicloridrato (VA-044).
Con agente disperdente inerte si intende un agente disperdente inerte alle polimerizzazioni radicaliche e può essere uno di quelli noti nell’arte e commercialmente noti, scelto tra polisorbato 20 (commercialmente noto come TWEEN<®>20), sorbitano tristearato (commercialmente noto come SPAN<®>65), sorbitan monolaurato (commercialmente noto come SPAN<®>20), sorbitan monopalmitato (commercialmente noto come SPAN<®>40), polisorbato 60 (commercialmente noto come TWEEN<®>60), polisorbato 40 (commercialmente noto come TWEEN<®>40), ed è preferibilmente polisorbato 20.
La reazione di polimerizzazione della presente invenzione può essere effettuata in acqua.
Il rapporto in peso (p/p) dei composti di formula (VI), (V) e (IV) utilizzati nel procedimento oggetto dell’invenzione, metil-2-fluoroacrilato:1,7-ottadiene: divinilbenzene, può essere compreso tra circa 80:10:10 e circa 95:2,5:2,5 ed è preferibilmente 90:5:5.
La reazione di polimerizzazione tra un composto di formula (VI), un composto di formula (V) ed un composto di formula (IV) può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 40°C e circa 100°C preferibilmente tra circa 50°C e circa 95°C.
Il composto di formula (III) cosi ottenuto può quindi essere convertito in un composto di formula (II)
dove M è sodio, calcio, litio o potassio ed m, n, p ed sono come precedentemente definiti, per reazione di idrolisi di detto composto di formula (III) con una base inorganica.
La base inorganica, in accordo al procedimento dell’invenzione, può essere scelta tra un idrossido di un metallo alcalino preferibilmente sodio idrossido, potassio idrossido, litio idrossido e un idrossido di un metallo alcalino terroso preferibilmente calcio idrossido o magnesio idrossido. Più preferibilmente la base inorganica è litio idrossido.
La reazione di idrolisi del composto di formula (III) del procedimento della presente invenzione può essere effettuata in una miscela di acqua ed isopropanolo ad una temperatura compresa tra circa 20°C e circa 50°C, preferibilmente a circa 40°C.
In un composto di formula (II) quando M è calcio (0.5 Ca), il composto corrisponde a Patiromer di formula (I).
Un composto di formula (II) in cui M è sodio, litio o potassio può essere convertito in Patiromer di formula (I) per reazione di detto composto di formula (II) con un sale di calcio in un solvente.
Un sale di calcio, in accordo al procedimento della presente invenzione è preferibilmente calcio cloruro.
II solvente utilizzato nella reazione del composto di formula (II) con un sale di calcio, come precedentemente definito, è preferibilmente acqua.
E’ stato sorprendentemente trovato che Patiromer di formula (I), come ottenibile in accordo al procedimento dell’invenzione presenta un’ampia area superficiale e delle caratteristiche di maneggiabilità, quali facilità di lavorazione, purificazione e macinazione che sono strettamente legate al procedimento per la sua preparazione, oggetto della presente invenzione, e non possono essere in altro modo definite. E’ pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione Patiromer di formula (I) come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella presente invenzione.
La presente invenzione sarà ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata della stessa.
ESEMPIO 1. Sintesi di metil 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene.
In un pallone di reazione sono stati caricati metil 2-fluoroacrilato (75,24 g, 0,723 mol), 1,7 ottadiene (4,18 g, 37,93 mmol), divinilbenzene (4,18 g, 32,10 mmol) e polisorbato 20 (TWEEN<®>20, 0,60 mi) e la miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione meccanica per cinque minuti. È stata quindi aggiunta acqua demineralizzata (490 mL) ed una soluzione composta da 2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] dicloridrato (VA044, 1,67 g, 5,16 mmol) e acqua demineralizzata (10 mL), la temperatura è stata portata a circa 65°C e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa quattro ore. Infine, la reazione è stata portata a 95°C per 2 ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a quella ambiente, il prodotto ottenuto è stato filtrato, lavato con acqua demineralizzata (2 x 150 mi) e acetone (2 x 200 mL). Il prodotto è stato essiccato in stufa sottovuoto ad una temperatura di 30°C a dare 73,50 g di metil 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene.
<13>C-NMR di metil 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene: riportato in Figura 1.
ESEMPIO 2. Sintesi di sale di litio del 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene.
ln un pallone di reazione sono stati caricati metil 2-flu oroacri lato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene (30 g), alcool isopropilico (150 mi) ed una soluzione di acqua demineralizzata (150 mi) e litio idrossido (17,62 g, 0,74 mol). La temperatura è stata portata a circa 40°C e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa trentasei ore. A reazione terminata, il prodotto ottenuto è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (4 x 100ml), acetone (4 x 100ml) ed essiccato in stufa sottovuoto ad una temperatura di 30°C a dare 29,80 g di sale di litio del 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene.
<13>C-NMR del sale di litio del 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene: riportato in Figura 2.
Contenuto in Litio: 6,2%
ESEMPIO 3. Sintesi di Patiromer.
In un pallone di reazione sono stati caricati sale di litio del 2-fluoroacrilato polimero con divinilbenzene e 1,7 ottadiene (29,80 g), come ottenuto in esempio 2, acqua demineralizzata (150 mi), ed una soluzione di acqua demineralizzata (150 mi) e calcio cloruro (70 g, 0,63 mol) e la miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente per circa quattro ore. A reazione terminata il prodotto è stato filtrato, lavato con acqua demineralizzata (2 x50 mi), acetone (1 x 50 mi) ed essiccato in stufa sottovuoto ad una temperatura di 30°C, a dare 27,90 g di Patiromer.
C-NMR di Patiromer: riportato in Figura 3.
Contenuto in Calcio: 16,1%

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Un procedimento per la sintesi di Patiromer di formula (I) dove m rappresenta il numero di gruppi 2-fluoro-2-propanoato ed m è uguale a 0,91 n e p rappresentano il numero di gruppi reticolanti ed n più p è uguale a 0,09 ed<*>rappresenta una rete polimerica estesa (i.e. extended polymeric network) comprendente: la reazione di polimerizzazione tra metil-2-fluoroacrilato di formula (VI), 1,7-ottadiene di formula (V) e divinilbenzene di formula (IV), ad ottenere un composto di formula (III) dove m, n, p ed<*>sono come sopra definiti, caratterizzato del fatto che la reazione di polimerizzazione ad ottenere il composto di formula (III) è effettuata in presenza di un iniziatore radicalico solubile in acqua e di un agente disperdente inerte.
  2. 2) Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 dove l’iniziatore radicalico solubile in acqua è un composto azotato, preferibilmente 2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] di ci oridrato (VA-044), 2,2'-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propan]disolfato diidrato (VA-046B), 2, 2'-az ob i s(2-m eti I p rop ion ami di n)di ci oridrato (V-50), 2,2'-azobis[N-(2-carbossietil)-2-metilpropionamidin]idrato (VA-057), più preferibilmente 2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] di ci ori d rat o( VA-044).
  3. 3) Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 oppure 2 in cui l’agente disperdente inerte è scelto tra polisorbato 20, sorbitano tristearato, sorbitan monolaurato, sorbitan monopalmitato, polisorbato 60, polisorbato 40, ed è preferibilmente polisorbato 20.
  4. 4) Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-3 in cui la reazione di polimerizzazione è effettuata in acqua.
  5. 5) Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4 in cui il rapporto in peso dei composti di formula (VI), (V) e (IV) utilizzati, metil-2-fluoroacrilato: 1,7-ottadiene: divinilbenzene, è compreso tra circa 80:10: 10 e circa 95:2,5:2,5 ed è preferibilmente 90:5:5.
  6. 6) Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-5 in cui la reazione di polimerizzazione tra un composto di formula (VI), un composto di formula (V) ed un composto di formula (IV) è effettuata ad una temperatura compresa tra circa 40°C e circa 100°C preferibilmente tra circa 50°C e circa 95°C.
  7. 7) Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6 che comprende inoltre la conversione di un composto di formula (III), cosi ottenuto, in un composto di formula (") dove M è sodio, calcio, litio o potassio ed m, n, p ed<*>sono come definiti in rivendicazione 1 , per reazione di idrolisi di detto composto di formula (III) con una base inorganica.
  8. 8) Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7 dove la base inorganica è scelta tra un idrossido di un metallo alcalino preferibilmente sodio idrossido, potassio idrossido, litio idrossido e un idrossido di un metallo alcalino terroso preferibilmente calcio idrossido o magnesio idrossido, più preferibilmente la base inorganica è litio idrossido.
  9. 9) Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7 oppure 8 dove la reazione di idrolisi del composto di formula (III) è effettuata in una miscela di acqua ed isopropanolo ad una temperatura compresa tra circa 20° C e circa 50° C, preferibilmente a circa 40°C.
  10. 10) Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 7-9 dove se M è sodio, litio o potassio, il composto di formula (II) è convertito in Patiromer di formula (I) per reazione di detto composto di formula (II) con un sale di calcio in un solvente, preferibilmente acqua.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019220450A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Solara Active Pharma Sciences Limited Process for preparation of patiromer
CN114867710A (zh) * 2019-11-14 2022-08-05 维福(国际)有限公司 2-氟代丙烯酸烷基酯的一步合成
ES2985514T3 (es) * 2021-09-13 2024-11-06 Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd Medicamento polimérico para tratar la hiperpotasemia y método de preparación del mismo

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022381A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
US20140105848A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Relypsa, Inc. Potassium binding polymers for treating hypertension and hyperkalemia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5000480B2 (ja) 2004-03-30 2012-08-15 レリプサ， インコーポレイテッド イオンバランス異常の治療の方法および組成物
EP2957286B1 (en) 2008-08-22 2018-11-21 Vifor (International) Ltd. Compositions comprising crosslinked cation exchange polymers and use in treating hyperkalemia
US8337824B2 (en) 2008-08-22 2012-12-25 Relypsa, Inc. Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions
WO2010132662A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Relypsa, Inc. Powder formulations of potassium-binding active agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022381A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
US20140105848A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Relypsa, Inc. Potassium binding polymers for treating hypertension and hyperkalemia

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