AT290722B

AT290722B - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT290722B
Application number: AT517569A
Authority: AT
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1969-05-30
Filing date: 1969-05-30
Publication date: 1971-06-11

Description

Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft ein Röntgenkontrastmittel in flüssiger Form, vorzugsweise wässeriger Lösung, oder in fester Form, die einen physiologisch verträglichen, festen Trägerstoff enthält, vorzugsweise in Form einer Tablette, und ist dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Substanz wenigstens eine Jodverbindung der allgemeinen Formel
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oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten, worin R. eine niedere Acylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet und A für eine Alkylengruppe steht, welche durch eine oder mehrere Gruppen der allgemeinen Formel -O-R substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mithöchstens 5 C-Atomen bedeutet,

und welche weiters 3 bis 20 C-Atome aufweist und gegebenen-
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und in der Brücke A höchstens ein Heteroatom an ein und dasselbe C-Atom gebunden ist.

Es ist günstig, wenn die Brücke A 3 bis 10 C-Atome in der Alkylengruppe aufweist. Unter Heteroatomen sind andere Atome als Kohlenwasserstoff-und Wasserstoffatome zu verstehen.

Vorzugsweise sind in der Jodverbindung R1 eine Acetylgruppe und Rein Wasserstoffatom. Wenn hydrophile Verbindungen gewünscht werden, bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn Verbindungen gewünscht werden, die mehr lipophile Eigenschaften besitzen, bedeutet R einen niederen Alkyl-
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niederen Alkyl- oder Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe, alkyliert oder acyliert sind.

Die Jodverbindung liegt vorzugsweise in Form des Natriumsalzes, Methylglucaminsalzes oder eines andern physiologisch inerten Salzes in wässeriger Lösung oder in fester Form vor.

Beispiele derartiger Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel :
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in der A
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CHkyl-oder Acylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe alkyliert oder acyliert sind oder deren physiologisch verträgliche Salze, wie beispielsweise Natrium- oder Methylglucaminsalze.

Nachdem ein Kontrastmittel gemäss der Erfindung dem zu untersuchenden Körper zugeführt worden ist, wird der Körper geröntgt, wobei entweder Photographien angefertigt werden können oder ein Bild direkt auf einem Röntgenschirm betrachtet werden kann. Auch alle übrigen Röntgenmethoden können angewandt werden. Die Dosis des Kontrastmittels, die verabreicht wird, wird so ausgewählt, dass beider jeweiligen Untersuchung ein ausreichender Kontrast erzielt wird.

Eine der verschiedenen Körperhöhlen. die mit Hilfe des erfindungsgemässen Mittels sichtbar gemacht werden können, ist beispielsweise der Magen-Darm-Trakt. In diesem Fall wird das Kontrastmittel peroral in fester Form oder in Form einer Lösung verabreicht. Der Verlauf des Darmes kann ausserdem sichtbar gemacht werden, indem man das Kontrastmittel rektal in Form eines Klystiers einführt. Andere Körperhöhlen, die sichtbar gemacht werden können, sind beispielsweise die Blutgefässe, nachdem man das Kontrastmittel in Form einer sterilen Lösung injiziert hat. Bei intravenöser Injektion wird das Kontrastmittel mit dem Urin ausgeschieden und ermöglicht die Sichtbarmachung des Nierenbeckens,

des Harnleiters und der Blase.

Weitere Beispiele für die Verwendung der Jodverbindungen sind die Gebiete der Hysterosalpingographie, Cholangiographie, Lymphographie, Urethrographieund Sialographie.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Jodverbindungen haben eine geringe Toxizität, beispielsweise wenn sie intravenös verabreicht werden, und besitzen ausgezeichnete Eigenschaften als schattengebende Substanzen.

Als Trägerstoffe für die Jodverbindungen sind übliche Zusatzstoffe, wie Wasser bei Injektionslösungen und Adjuvantien für Tabletten zu erwähnen.

Wenn die Röntgenkontrastmittel in Form einer wässerigen Lösung vorliegen, wird die Konzentration der Jodverbindungen je nach Anwendungsgebiet ausgewählt. Vorzugsweise wird ein Gehalt gewählt, der 10 g/100 ml der Lösung übersteigt. Normalerweise jedoch wird ein wesentlich höherer Gehalt gewählt, beispielsweise in der Grössenordnung von 20, 30, 40 oder 50 g oder mehr pro 100 ml der Lösung.

Die vorstehend erwähnten Jodverbindungen lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel Y-A-X, in der A vorstehende Bedeutung hat, wobei R vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet und Y und X jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeuten oder die entsprechenden Epoxydverbindungen, die aus der Verbindung Y. A. X durch Abspaltung von Halogenwasserstoff erhältlich sind, mit 2 Mol einer Verbindung der Formel
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in der R, obenstehende Bedeuturng hat, oder deren Salzen umgesetzt wurde.
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dung von-A-Brücken in den Dimeren reagieren, ist es zweckmässig, während der Reaktion einen Überschuss an Jodmonomeren über die Brückenbildner zu verwenden, um die Bildung höher polymerisierter Produkte zu vermeiden.

Die von den Reaktionsprodukten erhaltenen Dimeren (Dicarbonsäuren und deren
Salze) und Monomeren (Monocarbonsäuren und deren Salze) können auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften oder mit Hilfe anderer üblicher Fraktioniermethoden isoliert werden. Die überschüs- sigen Jodmonomeren können dadurch wiedergewonnen und in der nächsten Herstellungsstufe wieder verwendet werden. Die Reaktionen werden deshalb zweckmässigerweise so durchgeführt, dass ein höherer Polymersationsgrad vermieden wird, so dass es nicht erforderlich ist, die Dimeren von Produkten abzutrennen, die einen höheren Polymerisationsgrad besitzen. Eine derartige Fraktionierung jedoch ist mit üblichen Fraktioniermethoden möglich.

Monomeren und gegebenenfalls geringere Mengen an Trimeren usw. brauchen nicht von den Dimeren abgetrennt zu werden, da sowohl die Monomeren und die Trimeren usw. verträglich sind.

Um eine Polymerisation zu einem höheren Polymerisationsgrad als zu Dimeren bei der Verwendung grösserer Mengen an Brückenbildnern zu vermeiden, ist es möglich, es so einzurichten, dass die Jodmonomeren, an Stelle von Acylaminogruppen in 5-Stellung,. Gruppen aufweisen, die keine reaktionsfähigen Wasserstoffatome besitzen, die mit dem Brückenbildner reagieren, wobei diese Gruppen erst in Acylaminogruppen übergeführtwerden, nachdem sie mit dembifunktionellen Brückenbildner dimerisiert wurden. Wie jedoch vorstehend bereits erwähnt, kann der Jodmonomerenüberschuss wiedergewonnen und in der nächsten Beschickung wieder verwendet werden, so dass es folglich unnötig ist, eine so mühsame Methode anzuwenden.

Die erhaltenen Verbindungen werden entweder als Dicarbonsäuren oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze gewonnen.

Beispiele für solche Salze sind Natrium- oder Methylglucaminsalze. Natrium- und Methylglucaminsalze besitzen eine gute Löslichkeit in Wasser.

Beispiele der bifunktionellen Verbindungen der Formel
Y-A-X oder der entsprechenden Epoxydverbindungen, die aus Y-A-X durch Abspaltung von Halogenwasser-
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wie beispielsweise Dichlorhydrin oder Dibromhydrin, oder die entsprechenden Epoxyverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff erhältlich sind und die Formel
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besitzen, wie beispielsweise Epichlorhydrin und Epibromhydrin. Ein anderes Beispiel für eine derartige bifunktionelle Verbindung ist 1, 2 : -3. 4-Diepoxybutan.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, oder einer wässerigen Flüssigkeit durchgeführt, und es wird zweckmässigerweise ein alkalisch reagierendes Mittel zugesetzt, wie beispielsweise Alkalihydroxyde, wobei das alkalische Mittel als Katalysator wirkt. Das alkalische Mittel kann jedoch ausserdem als Akzeptor für Halogenwasserstoff, der gegebenenfalls während der Reaktion freigesetzt wird, wirken.

Falls eine oder mehrere Hydroxylgruppen in der Brücke in alkylierte oder acylierte Gruppen überge- führt werden sollen, werden die erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylierungs-oder Acylierungsmit- tel, beispielsweise Dimethylsulfat oder Essigsäureanhydrid, in einer für diesen Zweck üblichen Weise behandelt.

Die Reaktion kann bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise zwischen 0 und 50oC, vorzugsweise bei 20 C, durchgeführt werden.

Einzelne Wirksubstanzen wurden wie folgt hergestellt :
Wirksubstanz 1 :
0, 1 Mol 3-Acetylamino-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wurde in 50 ml einer wässerigen 4n-Natriumhydroxydlösung gelöst, 0, 02 Mol Bis- [2, 3-epoxypropyl ] -äther wurden langsam tropfenweise bei 200C unter Rühren dieser Lösung zugesetzt. Man liess das Reaktionsgemisch danach einen Tag lang bei 200C stehen, worauf eine solche Menge an 6n-HCl zugesetzt wurde, dass die bei der Umsetzung sich bildende Dicarbonsäure und der Überschuss an Monocarbonsäure ausfielen. Das Produkt wurde durch Waschen mit Wasser und Umfällen gereinigt und bei 500C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute

an Rohprodukt (enthaltend Dicarbonsäure und Monocarbonsäure) betrug etwa 55 bis 60 g.

Die Dicarbonsäure wurde aus dem Rohprodukt, beispielsweise durch Fraktionierung mit Methanol abgetrennt. Die chemische Struktur
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(OH)-CHche Weise wie bei Wirksubstanz 1 vorgenommen. Es ergab sich in analoger Weise die chemische Struktur der vorerwähnten Art, worin A die Gruppe - C-CH (OH)-C - ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie damit zu beschränken.

Beispiel l : Aus den mit den Wirksubstanzen 1, 2,3, 4 erhaltenen Dicarbonsäuren wurden auf folgende Weise Lösungen hergestellt :
40 g der Substanz und äquivalente Mengen Methylglucamin wurden in so viel Wasser gelöst, dass man 100 ml einer Lösung erhielt. Der p-Wert wurde auf 7,3 bis 7,4 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen gefüllt, die verschlossen und in einem Autoklaven sterilisiert wurden.

Beispiel 2 : Die vorher beschriebene Wirksubstanz 3 in Form ihres Natriumsalzes in fester Form wurde mit Milchzucker, Maisstärke, Talcum, Magnesiumstearat und Gelatine gemischt, worauf aus dieser Mischung Tabletten gepresst wurden, deren jede ein Gesamtgewicht von 400 mg aufwies. Die Proportionen der in der Mischung enthaltenen Stoffe wurden so gewählt, dass jede Tablette wie folgt zusammengesetzt war :
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<tb>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> Natriumsalz <SEP> der <SEP> Wirksubstanz,
<tb> 130 <SEP> mg <SEP> Milchzucker,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> Maisstärke,
<tb> 12 <SEP> mg <SEP> Talcum,
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Magnesiumstearat. <SEP> und <SEP>
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Gelatine.
<tb>

Das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel wurde beispielsweise wie folgt appliziert :
A) Die Lösungen des Beispieles 1 wurden in die Blutgefässe von Kaninchen injiziert, worauf die Blutgefässe durch Röntgenstrahlen und auf Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konn- ten.

Beim Röntgen des Magen-Bereiches und auf Röntgenaufnahmen desselben sah man, dass das Rönt- genkontrastmittel die Harnwege füllte.

B) Lösungen des Beispiels 1 wurden oral an Kaninchen verabreicht, worauf der Magen- Darm-
Trakt durch Röntgenstrahlen und auf Röntgenaufnahmen sehr gut sichtbar gemacht werden konnte.

C) Natriumsalzlösungen von Verbindungen, die gemäss Beispiel 1 hergestellt worden waren, und
20 g Dicarbonsäure pro 100 ml der Lösung enthielten, wurden in Form eines Klystiers rektal an
Kaninchen verabreicht, worauf der Darmverlauf durch Röntgenstrahlen und Röntgenaufnahmen gut sichtbar gemacht werden konnte.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Röntgenkontrastmittel in flüssiger Form, vorzugsweise wässeriger Lösung, oder in fester Form, die einen physiologisch verträglichen, festen Trägerstoff enthält, vorzugsweise in Form einer Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Substanz wenigstens eine Jodverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten, worin R. eine niedere Acylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, und A für eine Alkylengruppe steht, welche durch eine oder mehrere Gruppen der allgemeinen Formel-0-R substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acyl- <Desc/Clms Page number 7> gruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, und welche weiters 3 bis 20 C-Atome aufweist,

und gege- EMI7.1 aufweist und in der Brücke A höchstens ein Heteroatom an ein und dasselbe C-Atom gebunden ist.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzecihnet, dass in der Jodverbindung 1), eine Acetylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. RöntgenkontrastmittelnachAnspruchloder2, dadurch gekennzeichnet, dassdie schat- tengebende Substanz in Form des Natriumsalzes, Methylglucaminsalzes oder eines andern physiologisch inerten Salzes in wässeriger Lösung oder in fester Form vorliegt.