DE1926557A1

DE1926557A1 - Cholecystographische Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1926557A1
Application number: DE19691926557
Authority: DE
Inventors: Hugo Holtermann
Original assignee: Nyegaard and Co AS
Current assignee: Nyegaard and Co AS
Priority date: 1968-06-11
Filing date: 1969-05-23
Publication date: 1969-12-18
Also published as: NL6908423A; FR2010637A1; NO126796B; CH519339A; US3666803A; BE733777A; DK121570B; GB1268188A

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmcnn

Dr. R. Koenigsberper

Dipl. Phys. R. Ho zL)u. er

Polentanwälle

München 2, Brauhau$stral>8 4/JiI

Case 25.90-886

KYEGAARD & CO., A/S, Oslo/Norwegen
Cholecystographische Röntgenkontrastmittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cholecystographische Röntgenkontrastmittel.

Bei der mit Röntgenstrahlen Sichtbarmachung der Gallenblase
ist es wünschenswert, ein Kontrastmittel zu verabreichen, das sich in dem System, das sichtbar gemacht v/erden soll, konzentriert, dort so lange verbleibt, wie es nötig ist, um die
Höntgenstrahlenuntersuchung durchzuführen, und dann innerhalb einer relativ kurzen Zeit ausgeschieden wird.. Das Kontrastmittel sollte nicht-toxisch sein und frei von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Nausea und Diarrhöe, und es ist ebenfalls von besonderem Vorteil, wenn es oral verabreicht v/erden kann.

Viele cholecystographische Mittel wurden bereits vorgeschlagen, aber sie zeigen bei oraler Gabe geringe Absorption,übermäßige Toxizität und Nebenwirkungen, oder sie zerstören.die
Schatten der intestinalen Region. Es wurde oft"gefunden, daß Versuche, urn die Geschwindigkeit der Ausscheidung zu beschleunigen, zu Verbindungen geführt haben, die eine verstärkte Toxizität aufweisen..

BAD ORIGINAL 909851 /160g

Es wurde nun gefunden, daß die N-Hydroxyalkyl-2,4,6-trijodbernsteinsäurernonoanilide die Erfordernisse für ein gutes cholecystographisches f-iittel besonders gut erfüllen, und siesind im allgemeinen den entsprechenden M-(nichtsubstituierten Alkyl)-Verbindungen überlegen insoweit, daß sie wenig toxisch sind, dabei aber ungefähr die gleiche Geschwindigkeit, mit der sie aus der Galle ausgeschieden werden, beibehalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel . ■

COCH₂CH₀COCH

worin R,, eine Alkylgruppe rc it einer oder mehreren Hydroxylgruppen bedeutet, und ihre Salze mit Basen.

FL besitzt 1 bis 5 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise die Hydroxyäthyl- oder Dihydroxyprcpylgruppe.

Die erfindunnEgemäßen neuen Verbindungen können als Säuren oder als Salze verabreicht werden. Die zu verabreichenden Salze sollten natürlich physiologisch annehmbar sein bei den Dosen, wie sie im allgemeinen bei der besonderen Art der Verabreichung gegeben werden, und solche Salze schließen z.3. Alkalimetall-, d.h. i.'atrium- oder Kaliunsalze, oder Erdalkalisalze, d.h. Calcium- oder Hacnesiumsalze, ein, aber andere Salze kör.r.en ebenfalls bei Isolierung und Reinigung der Säuren nützlich sein.

«Q985 1 /1 808 bad original

Die erfindungsgemäf-en neuen Verbindungen können für die Verabreichung in bekannter Weise formuliert v/erden, normalerweise in Verbindung mit einem radiologischen Träger öder Verdünnungsmittel. Obgleich die oralen Formulierungen für die Praxis an geeignetsten sind, können die"wirksamen Verbindungen ebenfalls rektal verabreicht werden, wenn es gewünscht wird, in geeigneten Formulierungen, wie Suppositorien.

Orale Formulierungen können beispielsweise in Form von Tabletten,, überzogenen Tabletten, Kapseln, Granulaten, braxjsenden Granulaten und ähnlichen, Verwendung finden. Die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel schließen beispielsweise ein Trägerstoffc, wie Stärke, Zucker oder Talk, Gleitmittel,' wie Magnesiumstearat, bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, schäumende Mittel, wie Weinsäure und Natriumcarbonat, CIe, Feuchtigkeitsmittel, Geschmacksmittel und ähnliche.

Eine geeignete Dosis für einen Erwachsenen liegt in dem Bereich von 2 bis 6 g des Kontrastmittels. Die Formulierungen werden vorzugsweise in Dcsiseinheitsformen, wie Tabletten, schäumende Granulate oder Kapseln, verabreicht, von denen jede 0,25 bis 3 g enthält. Tabletten, die 0,4 bis 0,6 g enthalten sind eine bevorzugte Dosiseinheitsform.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Arten hergestellt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert wurde, bei dem 2,A,6-Trijodbernsteinsäuremonosnilid r.iit einem Hydroxyalkyliermittel umgesetzt wird.

Das Hydroxyalkyl!ermittel kenn beispielsweise ein reaktiver Ester, wie ein Halogenid, Sulfat oderKohlenvasserstoffsulfonat' eines Hydroxyalkans sein; Hydroxyalkylgruppen kennen d^urch Umsetzung mit Epoxyden, wie Athylenoxyd oder Glyciden, ebenfalls eingeführt werden. Die Hydroxyalkylierung verläuft

^909851/1808 BADOR₁Q₁NAL

leicht in wä'ßrigem Medium unter basischen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd; ein alkoholisches Medium kann ebenfalls verwendet werden, sowohl unter neutralen als auch unter beimischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallalkoxyds. Wäßriges alkoholisches Medium kann ebenfalls eingesetzt v/erden. Beispielsweise sind geeignete Reagentien Äthylenoxyd, Glycid, 2-Chloräthanol und 3-Chlor-propnndiol-l,2. Halogenalkylester, v/ie ß-Chlorathylk acetat, können ebenfalls verwendet werden, wobei die Estergruppe im allgemeinen unter den Reaktionsbedingungen hydrolysiert wird. .

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin Eimer-Modell 21 Doppelstrahlspektrometer in KBr-Preßlingen aufgenommen.Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen sind in°C angegeben.

Beispiel 1

N-(ß-Hydroxyäthyl)-2,4,6-triipdbernsteinsäuremonoanilid Methode A, ß-Chloräthylacetat als Alkylierungsmittel

2,4,6-Trijodbernstein5äuremonoä*nilid (11,4 g_t 20 mMol) wurde in Methanol (120 ml) suspendiert und durch Zugabe von 4,9 m Natriummethylat (16 ml, 79 mMol) teilweise gelöst. ß-Chloräthylacetat (4,1 ml, 2 sq ) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 29' Stunden wurden 4,9 m Natriummethylat (8 ml) und ß-Chloräthylacetat (4,1 ml) zugegeben. Nach weiterem Rühren während 21 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt,und geringe Anteile eines unlöslichen Materials wurden abfiltriert. Bei vorsichtiger ZuChlor
gäbe von 6n-/t?asserstof fsäure fiel das Produkt als farblose Kristalle aus. Ausbeute: 10,6 g (87 %). Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat schmolz die Säure bei 152 bis 166°.

SQ9851/180S ^⁰ original

~ 5 - _t -.■;. -..'■.■ . : '■■ ν

Berechnet: C 23,45 H 1,96 J 61,9 N 2,28 M 615 ,Gefunden; 23,66 2_t13 61,6 2,38 616 *

Methode B. 2-ChloräthanolalsAlkylierungsmittel, Hatriummethyl at als Lösungsmittel

2,4,e-Trijodbernsteinsäuremonoanilid (5,7 g, 10 mMol) wurde in Methanol (60 ml) suspendiert und durch Zugabe von 4,9 m Natriummethylat (8 ml, 39 mMol) teilweise gelöst. Unter Rühren wurde 2-Chloräthanol (1,35ml, 2 Äquivalente) zugegeben. Nach 4 1/2 Stunden,gab man 4,9n-NatriummethYlat (4 ml) und 2-Chloräthanol (1,35 ml) hinzu. Nach Rühren libeif Nacht wurde die Zugabe des letzteren wiederholt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wässer (100 ml) verdünnt, filtriert und vorsichtig mit ön-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt fiel als farblose Kristalle aus» Ausbeute: 5,3 g (87%). Nach zwei Umkristallisätionen aus^^ Äthylacetat schmolz die Säure bei 152 bis 156°. Ihr InfrarotSpektrum war identisch mit dem Spektrum der Säure, die nach Methode A hergestellt war.

^C12^H12^J3^NO4: V "

Berechnet: C 23,45 H 1,96 J 61,9 N 2,28 Gefunden: 23,66 2,01 60,7 2,45

Methode C. 2-Chloräthanol als Alkvlierunqsmittel, ein Gemisch aus Athanol/5n-Natriumhvdroxvd als Lösungsmittel

2,4,6-Tri jodbernsteinsäuremonoanilid (5, 7 g, 10 m.Mol) wurde in einer Lösung von Äthanol (15 ml) und 5n-Natriumhydroxyd (15 ml, 75 mMol) gelöst und auf 60° (in einem Bad) erhitzt. Dann wurde 2-Chloräthanol (2,37 ml, 35 mMol) zugefügt« Nach 1/2 Stunde wurde die Lösung mit Wasser (70 ml) verdünnt und mit 6n-Chlorv;asserstoffsäure angesäuert. Das Produkt schied sich als gelbes Öl ab, das nach einigen Stunden kristall!-.

•09851/1801

BADORlQlNAt.

si er te· Ausbeute: 6 g. Nach zwei urakristallisationenaus Äthylacetat schmolz das Produkt bei 141 bis 152°. Sein IK-Spektrum war identisch mit den Spektren der Säuren j die nach; den Methoden A und B hergestellt worden waren»

Beispiel 2 N- (Dinydroxypropy])-2.4.6—tri jodbern steinsäureffionoanilid

2,4,6-Trijodbernsteinsäuremonoanilid (5,7 g, 0,01 Mol) wurde in Methanol (25 ml) suspendiert und durch Zugabe von 4,6 m Matriummethylat (2,35 ml, 0,01 Mol) in sein Natriumsalz überführt. Glycid (1,9 ml, 0,03 Mol) wurde dann zugefügt,und das Gemisch wurde während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt« Nach Filtration wurde das FiItrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, und die freie Säure schied sich als viskoses Produkt nach Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure ab.

^C13^H14^J3^NO5^:

Berechnet: J 59,1% . .

Gefunden: 55,8 %

Bei der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/Ammoniak/ Wasser (4:1:2:1) als Eluierungsmittel betrug der R_f-Wert 0,38. Der R^-Wert des Ausgangsmaterials war 0,59. ·

Die folgenden Beispiele von Formulierungen sollen nur als Erläuterung dienen.

Formulierung 1: Granulat

3 g Natriumsalz des «-(ß-Hydroxyäthyl )-2,4,6-tri j odbern st ein·* säuremonoanilids .

4,8 g feiner Zucker
0,05 g Carboxymethylcellulose
0,025 g Polyhydroxymethylenstearat
0,08 g Geschmackszusatz

§0985 1 / 1 8Öl BAD ORIGINAL

Die obengenannten Substanzen wurden in den angegebenen Verhältnissen abgewogen, mit Alkohol befeuchtet und dann in einer Granulierapparatur granuliert.

Formulierung 2: Schäumendes Granulat

3 g Natriumsalz des N-(ß,y-Dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodbernsteinsäuremonoanilids

3,375, g Weinsäure

0,0122 g Polyhydroxystearat

0,0122 g Natriumlaurylsulfonat

3 g feiner Zucker

2,25 g Natriumcarbonat

Die obengenannten Substanzen wurden in den angegebenen Verhältnissen abgewogen, mit Alkohol befeuchtet und granuliert.

Formulierung 3: Tabletten

0,75 kg Maisstärke wurden mit 5,00 kg Natriumsalz des N-(ß-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijodbernsteinsäuremonoanilids und Oj75 kg Saccharose vermischt.

Das Gemisch wurde mit 1000 ecm 50/0-igen wäßrigen Äthanols befeuchtet und dann in einer Maschine granuliert, d.h. in Luftstrom bei einer Temperatur von 40 bis 5Q°C getrocknet. Das trockene Granulat wurde gesiebt. Dazu gab man 0,70 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat und preßte 10 000 Tabletten.

Formulierung 4: Kapseln

0,5 g des Natriumsalzes des N-(β, ητ -Dihydrcxypropyl)-2,4,6-trijodbernsteinsäuremonoanilids wurden in eine Hälfte einer Gelatinekapsel gefüllt,und die andere Hälfte der Kapsel wurde dann daraufgesteckt. Beide Hälften wurden dann verbunden und versiegelt unter Bildung einer Gelatinekapsel*

909851/1808 BAD

Formulierung 5: Kapseln

750 g Natriumsalz des N-{ß-Hydroxyäthyl )-2,4,6<-trijodbernStein" säuremonoanilids

600 g Sesamöl und 100 g pflanzliches Lecithin

wurden gerührt unter Bildung einer Paste und in 1000 Gelatinekapseln gefüllt.

909851/180»

ORIGINAL INSPECTED

Claims

P a t e nt a η s ρ rüche

1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COCH₂CH₂COOH

worin R. eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen bedeutet,und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4,6-Trijodbernsteinsäuremonoanilid mit einem Hydroxyalkyliermittel umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyalkylierung durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester oder einem Epoxyd durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Ester ein Halogenid, ein Sulfat öder ein Kohlenwasserstoff suIfonat eines Hydroxyalkans oder Acyloxyalkans ist.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyalkylierung in alkalischem wäßrigen oder alkalischem oder neutralem alkoholischem Medium durchgeführt wird.

Sl Verbindungen der allgemeinen Formel

609851/180«

- ΙΟ

COCH₂CH₂COOH

worin R₁ eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen bedeutet, und ihre Salze mit Basen·

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Hydroxyäthyl- oder Dihydroxypropylgruppe bedeutet.

8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 5 bis7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze vorliegen.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Katrium-, Kalium, Calcium— oder Magnesium— salze vorliegen.

11. Röntgenkontrastzusammensetzungen, die mindestens eine der
Verbindungen gemäß Anspruch 5 in Verbindung mit einem radiologischen Träger enthalten.

12. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Granulaten und schäumenden Granulaten vorliegen.

BAD ORIGINAL
·09851/1·0·

13» Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß .sie Stärke, Zucker, Talk, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose, schäumende Mittel, Öle, - Feuchtigkeitsmittel und/oder Geschmacksmittel enthalten,

14* Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen Il bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dösiseinheitsformen
vorliegen*

IS* Zusammensetzungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet^, daß sie 0*25 Ms 3 g der genannten Verbindung enthalten»

16. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,4 bis 0,6 g der genannten Verbindung enthalten.

§09851/1801