NO126796B

NO126796B -

Info

Publication number: NO126796B
Application number: NO02392/69A
Authority: NO
Inventors: Hugo Holtermann
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1968-06-11
Filing date: 1969-06-10
Publication date: 1973-03-26
Also published as: DK121570B; FR2010637A1; BE733777A; CH519339A; US3666803A; GB1268188A; DE1926557A1; NL6908423A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 21-alkyl-derivater av 17/?-hydroxy-17tt-pregn-20-yner.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 21-alkylderivater av 17p-hydro-xy-17a-pregn-20-yner som er av verdi på grunn av deres progestasjonale egenskaper eller som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med slike egenskaper.

Der fremskaffes ifølge oppfinnelsen 21-alkylderivater av 17|3-hydroxy-17a-pregn-20-yner med den generelle formel

i hvilken R er en alkylgruppe inneholdende 1—4 kullstoffatomer og i hvilken ringene A og B har strukturen:

Mere spesielt fremskaffer oppfinnelsen

de følgende forbindelser:

3(3, 17(3-dihydroxy-21-metyl-17a-pregn-5-en-20-yn, 3|3,17(3-dihydroxy-21-etyl-17a-pregn-5-en-20-yn, 6p,21-dimetyl-17a-pregn-20-yn-3p, 5a, 17|3-triol, 5a, 17[3-dihy-droxy-6(3,21-dimetyl-17a-pregn-20-yn-3 on, 21-etyl-6|3-metyl-17a-pregn-20-yn-3|3, 5a, np-triol, 5a, 17p-dihydroxy-21-etyl-6p-metyl-17a-pregn-20-yn-3-on og 6,21-dimetyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3p, 17p-diol som har verdi som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med progestasjonale egenskaper.

Dessuten fremskaffes der ifølge oppfinnelsen følgende nye forbindelser: 17p-hydroxy-21-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, 17p-hydroxy-21-etyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, 6a,21-dimetyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, 21-etyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on hvis betydning er basert på deres progestasjonale egenskaper. 6a,21-dimetyl-17a-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on og 21-etyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on er særlig be-merkelsesverdige i denne henseende, idet de efter Claubergs metode har vist seg å være henholdsvis ca. 12 og ca. 9 ganger mere effektive enn ethisteron når de tas gjennom munnen. Følgeligj finner de an-vendelse i behandlingen a<y> symptomer i forbindelse med det syndrom som betegnes «premenstrual tensjon». De kan også anvendes til å motvirke overøstrinisasjon hos pasienter med vedvarende rnenorragi og til å opprette normale progestasjonale virk-ninger i uterus hos kvinner som lider av sekundær amenorré.

Oppfinnelsen fremskaffer ennvidere en fremgangsmåte til fremstilling av 21-alkyl-derivater av 17[3-hydroxyj-17a-pregn-20-yner med den ovenfor angitte generelle formel (I) ut fra lip-hydr<ixy-17a-pregn-20-yner med den generelle iormel

hvilken prosess omfatter at man beskytter 17(3-hydroxylgruppen i ovenstående forbindelse ved å danne en eter, alkylere etynylgruppen ved C-atom nr. 21 og gjeninnføre 17p-hydroxylgruppen, hvorved 21-alkylderivatet (I) erholdes.

Beskyttelsen av 17p-hydroxylgruppen kan hensiktsmessig oppnåes vjed kondensasjon med etere inneholdende en vinylgruppe. I

Beskyttelsen av 17p-hydroxylgruppen i forbindelser med den generelle formel (II) kan hensiktsmessig oppnåes ved kondensasjon med etere inneholdende en vinylgruppe, eksempelvis isoprjopylvinyleter eller 2,3-dihydropyran. 2,3-dihydropyran er det foretrukne reagens, da dette er en han-delsvare.

Kondesnasjon av forbindelser med den generelle formel (II) med 2,3-dihydropyran at der dannes tetrahydropyranyletere med generell formel

kan hensiktsmessig utføres v|d at man blander forbindelsen (II) med et overskudd av 2,3-dihydropyran, fortrinnsvis i et or-ganisk oppløsningsmiddel, som f. eks. kloroform eller tetrahydrofuran, og i nærvær av en katalytisk virksom mengde av et surt reagens, som f. eks. saltsyre eller fosforoxyklorid. Det er vanligvis unødvendig å rense den erholdte tetrahydropyranyleter med den generelle formel (III), og det urensede stoff kan direkte anvendes i det påfølgende prosesstrinn. 21-alkylering av tretrahydropyranyl-eteren (III) kan utføres ved at man over-fører forbindelsen (III) til et 21-metallderivat og kondenserer dette med f. eks. et alkylhalogenid eller alkylsulfat så at der dannes en 21-alkylert tetrahydropyranyl-eterforbindelse med generell formel

Litium-, natrium- og kaliumderivater av forbindelsen (III) er meget vel egnet for dette formål. De dannes lett når forbindelsen (III) settes til en oppløsning av metall-amidet i flytende ammoiakk. Man kan således f. eks. tilsette en oppløsning av forbindelsen (III) i eter til litium-, natrium- eller kalium-amid i flytende ammoniakk, hvorved overføringen til nevnte metallderivat finner sted. Til oppløsningen tilsettes derpå et alkylhalogenid, som f. eks. etylbromid eller etyljodid, hvorved 21-alkylforbindelsen (IV) erholdes.

Gjeninnføring av hydroxylgruppen i 17p-stillingen så at forbindelsen (IV) over-føres til det ønskede 21-alkylderivat av en substituert 17p-hydroxy-17a-pregn-20-yn kan utføres ved kjente metoder, f. eks. ved at man behandler 21-alkyl-tetrahydropyranyl-eteren med et surt reagens, såsom f. eks. saltsyre, toluen-p-sulfonsyre eller oksalsyre i et oppløsningsmiddel, f. eks. etanol, enten ved værelsetemperatur eller under tilbakeløpskokning, avhengig av eg-enskapene til substituenten i 21-alkyl-tetrahydropyranyl-eteren.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes for 17p-hydroxy-17a-pregn-20-yner med forskjellige substituenter og umettede bindinger i molekylet, hvilket tør være innlysende for fagfolk på området. Slike substituenter kan f. eks. være oxo-, hydroxyl- (i tillegg til hydjroxylgruppen ved C-atom i 17-stillingen), fenol-hydroxyl- og metyl-grupper. Med hensyn til slike ekstra umettede bindinger og substituenter skal der i det følgende gis eksempler på behandlingsmetoder: (i) Isolerte umettede bindinger som f. eks. i 9,11-stillingen: Disse er vanligvis uten betydning ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. (ii) Metylgrupper, eksempelvis ved C-atomene i 2-, 6- og 16-stillingene: Disse er vanligvis uten betydning ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. (iii) Hydroxylgrupper som f. eks. hydroxylgrupper ved C-atomene i 5-, 6- og 11-stillingene, og fenyl-hydroxylgrupper: Disse beskyttes hensiktsmessig ved over-føring til tetrahydropyranylétergrupper samtidig med overføringen av 17|3-hydroxylgruppen (se formel (II)) til tetrahydro-pyranyletergruppen (se formel (III)), med påfølgende gjeninnføring av hydroxyl. Således kan f. eks. 6(3-metyl-17a-pregn-20-yn-3(3, 5a-17|3-triol (V) omdannes til trietra-hydropyranyleter (se formel (VI), hvor R' er og R er hydrogen), som derpå kan alkyleres ved C-atomet i 21-stillingen (f. eks. ved reaksjon mellom litium-derivatet og etyljodid) så at der dannes 21-alkyltetrahyd-ropyranyleter (se formel VI), hvor R' er og R er en alkylgruppe) som etter behandling med fortynnet oksalsyre gir det ønskede 21-alkyl-17a-pregn-20-yn-3|3, 5a, 17(3-triol (se formel (VII) hvor R er en alkylgruppe). (iv) Oxo-grupper: Disse kan hensiktsmessig beskyttes, f. eks. ved ketal- eller enol-eter-reaksjon, med påfølgende gjen-innføring av oxo-gruppen. Således kan f. eks.l7(3-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on (VIII) overføres til den tilsvarende etylenketalforbindelse (IX; R = R' — H) som derpå kan kondenseres med 2,3-dihydropyran under dannelse av den tilsvarende ketal-tetrahydropyranyl-eter (IX; Denne eter alkyleres derefter under dannelse av 21-alkylderivatet

Når dette behandles med fortynnet oksalsyre i etanol, gjeninnføres 17(3-hydroxyl-og 3-oxo-gruppene, hvorved erholdes det ønskede 21-alkyl-17|3-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on (X; R = alkyl).

Disse reaksjoner er vist i følgende re-aksjonsskjema.

Oppfinnelsen fremskaffer derfor også en" fremgangsmåte til fremstilling av 21-alkyldérivatér av i7(3-hydroxy-17a-pregn-20-yner med den generelle formel (I), hvor R er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 kullstoffatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter omdannelse av et 17(3-hy-droxy-17a-pregn-20-yn-3-on til et 3,3-ety-len-dioxyderivat, kondensasjon av 3,3-ety-lendioxyderivatet med 2,3-Jdihydropyran under dannelse av et 17|3-tetrahydropyranyleter-3,3-etylendioxyderivatl, alkylering avdette til det tilsvarende 21-alkylderivat og behandling av dette derivat med fortynnet oksalsyre i etanol, så| at 17|3-hydroxyl- og 3-oksogruppene gjeninnføres under dannelse av det ønskede !21-alkyl-17(3-hydroxy-17a-pregn-20-yn-3-on.

Farmasøytiske preparate^ av enkelte av de nye 21-alkyl-17p-hydroxy-17ct-pregn-20- yner (I) og spesielt av 6p,21-dimetyl-17|3-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-onog 21- etyl-17p-hydroxy-6ct-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on kan benytte;; i form av tabletter, kapsler av forskjellige typer, tabletter for absorpsjon under liungen, eliksirer; injeksjoner og stikkpiller. Prepara-tene kan oppblandes med andre faste eller flytende stoffer. Stoffblandihgene kan f. eks. bestå av steroidet i blanding med passende faste fyllstoffer og/eller tablette-ringsmidler såsom laktose, stivelse eller magnesiumstearat.

Eksempler på utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: Eksempel 1: 17(3-hydroxy-21-metyl-17a-pregn-4-en- 20-yn-3-on med formelen (a) En oppløsning av 3|3,17p-dihydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn (10 g) i tetrahydrofuran (85 ml) ble blandet med 2,3-dihydropyran (25 ml) og tilsatt fosforoxyklorid (0,2 ml). Etter 2y2 time ble blandingen heldt over i vann (2 liter), og de erholdte faste stoffer ble krystallisert fra vandig aceton inneholdende spor av pyridin. Den utvundne 3p,17p-bis-tetrah<y>dro-pyranyleter av 3p,17p,dihydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn hadde et smeltepunkt på 173— 174° C,

21

[a] D : —120° (c, 0,61 i kloroform).

Denne forbindelse (4,1 g) ble tatt opp i tørr eter (165 ml) og i løpet av en times tid dråpevis tilsatt til en oppløsning av ferrinitrat (0,2 g) og litium (0,45 g) i flytende ammoniakk (110 ml) ved en temperatur på mellom —35° og —40° C og under omrøring. Etter ytterligere 2y2 time ble der tilsatt en oppløsning av metyljodid (11 ml) i tørr eter (50 ml) i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 timer. Ammoniumklorid (5 g) ble tilsatt blandingen og ammoniakken fordampet. Produktet ble ekstrahert med eter og triturert i metanol, hvorved erholdtes et stoff med sm.p. 120—125° C. Dette (400 mg) ble tatt opp i etanol (50 ml), og behandlet med toluen-p-sulfonsyre (150 mg) og blandingen oppvarmet i 30 minutter på vannbad. Inndampning og tilsetning av vann ga et fast stoff som ble renset ved behandling med vandig metanol. Stoffet, 3p, 17p-dihydroxy-21-metyl-17a-pregn-5-en-20-yn erholdt i form av platelignende krystaller hadde sm.p. 177—179° C,

[a] ^ :124° (c, 1,0 i kloroform).

Denne forbindelse (1,2 g) ble oppløst i en blanding av toluen (100 ml) og cykloheksanon (40 ml) og oppløsningen destillert inntil 30 ml destillat var utvunnet. Aluminium-isopropylat (5 g) i toluen (20 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter vas-king med fortynnet svovelsyre ble oppløs-ningsmidlene fjernet ved vanndampdestil-lasjon og produktet tatt opp i eter. Oppløst i benzen ble produktet filtrert gjennom en kort aluminiumoxyd-kolonne. Rensning ved hjelp av en blanding av like deler aceton og heksan ga 17|3-hydroxy-21-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on i form av mikro-nåler, sm.p. 150—151° C,

22

[a] D : + 11° (c, 0,53 i etanol).

(b) En oppløsning av 17(3-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on (5 g) i en blanding av benzen (110 ml) og etylenglykol (6 ml) ble destillert inntil destillatet ikke lenger var uklart. Derpå ble toluen-p-sulfonsyre (0,1 g) tilsatt, og blandingen oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Etter av-kjøling skilte der seg ut et produkt som ble omkrystallisert fra vandig pyridin, hvorved erholdtes bløte plater av 3,3-ety-lendioxy-17(3-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn med sm.p. 258—259° C, 25 [a] D : — 69° (c, 0,75 i pyridin). Denne forbindelse (3,8 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble behandlet med 2.3-dihydropyran (10 ml) og tilsatt fosforoxyklorid (0,08 ml). Etter 2y2 time ble blandingen heldt over i en fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning, og de derved utfeldte stoffer ble omkrystallisert fra vandig aceton inneholdende spor av pyridin. Der erholdtes 17[3-tetrahydropyranyleter av 3,3-etylendioxy-17(3-hydroxy-17ct-pregn-5-en-20-yn, sm.p. 170—174° C, 22 [a] D :—92° (c, 0,77 i pyridin). Sistnevnte forbindelse (4 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble i løpet av en time dråpevis og under omrøring tilsatt til en oppløsning av ferrinitrat (0,2 g) og litium (1,55 g) i flytende ammoniakk (400 ml) som ble holdt på en temperatur mellom —35° og —40° C. Etter ytterligere 2y4 time ble en oppløsning av metyljodid (11 ml) i tørr eter (50 ml), langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble deretter fortsatt i ytterligere 2% time. Ammoniumklorid (5 g) ble tilsatt, og ammoniakken ble fordampet. Produktet ble ekstrahert med eter og triturert i etanol, hvorved er holdtes et stoff med smeltepunkt 145— 146° C, som ble omkrystallisert fra vandig aceton inneholdende spor av pyridin. Den erholdte 17|3-tetrahydropyranyleter av 3,3-etylendioxy-17|3-hydroxy-21-metyl-17a-pregn-5-en-20-yn dannet nåler, sm.p. 148— 149° C, 22 [a] D : — 84° (c, 0,99 i pyridin). Dette stoff (200 mg) i etanol (20 ml) ble behandlet med 2 %'s vandig oksalsyre (10 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Oppsped-ning med et like stort volum vann (30 ml) ga en liten mengde av et krystallinsk stoff som ble filtrert fra. Ytterligere tilsetning av vann til filtratet ga plater som smeltet ved 100—104° C <p>g som ble omkrystallisert fra aceton/heksan. Det utfeldte 17|3-hyd-roxy-21-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on krystalliserte i prismatiske nåler, sm.p. 151 —152° C, som ikke ble nedsatt ved tilblanding av sluttproduktet ifølge (a).

Eksempel 2: 21-etyl-17(3-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on (formel XI) (hvor R = C2H5). (a) En oppløsning av 3[3,17(3-bis-tetrahydropyranyleteren av 3|3,17[3-dihydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn (6 g) fremstillet iføl-ge fremgangsmåte (a) i eks. 1) i tørr eter (100 ml) ble i løpet av en times tid dråpevis og under omrøring tilsatt til en opp-løsning av ferrinitrat (0,3 g) og litium (1,1 g) i flytende ammoniakk (200 ml) som ble holdt på en temperatur mellom —35 og —40° C. Etter ytterligere 2y2 time ble en oppløsning av etyljodid (21 ml) i tørr eter (100 ml) langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og amoniakken ble fordampet. Produktet ble ekstrahert med eter og derpå oppløst i etanol (60 ml) og oppvarmet med toluen-p-sulfonsyre (0,6 g) i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Produktet ble ekstrahert med eter og krystallisert fra aceton/heksan, hvorved erholdtes fine nåler av 3(3, 17|3-dihydroxy-21-etyl-17a-pregn-5-en-20-yn, sm.p. 78—80° C,

22

[a] D : —107° (c, 0,4 i pyridin).

Dette stoff (1 g) ble oppløst i en blanding av toluen (80 ml) og cykloheksanon (32 ml) og oppløsningen ble destillert inntil destillatet ikke lengere var uklart. Aluminium-isopropylat (4 g) i toluen (16 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløpskjøling. Produktet ble isolert på vanlig måte og kromatografert på aluminiumoxyd fra en benzen-oppløsning.

21-etyl-17p-hydroxy-l[7a-pregn-4-en-20-yn-3-on krystalliserte fra aceton/hek - san i plater, sm.p. 118—120° C,

23 I

[a] D + 12° (c, 0,74 i etanol).

(b) Den ifølge fremgan<g>småte (b) i eks. 1 fremstillede 17|3-tetrahydropyranyl-eter av 3,3-etylendioxy-lj7p-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn ble etylert ved en lignende fremgangsmåte som den der ble anvendt ved metyleringen under eks. 1 - (b), hvorved der erholdtes 17p-tetrahydropyranyleteren av 21-etyl-3,3-etylendioxy-17p-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn som fra aceton inneholdende spor av pyridin krystalliserte i nåler, sm.p. 120—121° C,

21

[a] D :—105° (c, 1,01 i pyridin).

Denne forbindelse (2 g) i etanol (200 ml) ble oppvarmet med 2 %' s vandig oksalsyre (100 ml) i 55 minutter under tilbake-løpskjøling. Produktet ble ekstrahert med eter og derpå oppløst i benzen og filtrert gjennom en aluminiumoxydkolonne.Detut-vundne 21-etyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on krystalliserte i plater, sm.p. 118—119° C. Man fant ingen smeltepunkts-nedsettelse ved tilblanding av produktet ifølge (a) ovenfor.

Eksempel 3: 21-n-propyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on (formel XI hvor R = n-propyl). (a) En oppløsning av den ifølge eks. 1 — (a) fremstillede 3p,17p-bis tetrahydropyranyleter av 3p,17p-dihydroxy-17a-pregn -5-en-20-yn (8 g) i tørr eter (200 ml) ble i løpet av en times tid dråpevis og under omrøring tilsatt til en oppløsning av ferrinitrat (0,2 g) og litium (1,5 g) i flytende ammoniakk (300 ml) som ble holdt på en temperatur mellom —35° og —40° C. Etter ytterligere 2<y>4 time ble en oppløsning av n-propyljodid (13,5 ml) i tørr eter (100 ml) langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og ammoniakken fordampet. Produktet ble ekstrahert med eter og oppløst i etanol (80 ml) og oppvarmet med toluen-p-sulfonsyre (0,8 g) i 30 minutter under tilbakeløps-kjøling. Produktet ble tatt opp i eter og krystallisert fra eter/petroleter, hvorved erholdtes fine nåler av 3p,17p-dihydroxy- 21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yn, sm.p. 70—71° C. [a] D : —110° (c, 1,002 i kloroform). Dette stoff (1,2 g) ble oppløst i en blanding av toluen (100 ml) og cykloheksanon (40 ml) og oppløsningen destillert inntil destillatet ikke lenger var uklart. Aluminium-ispropylat (5 g) i toluen (2D ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløp. Produktet ble isolert på vanlig måte, oppløst i benzen og kromatografert på aluminiumoxyd. Ved omkrystallisasjon fra acetonheksan erholdtes 21-n-propyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on i lange prismer, sm.p. 84 —86° C. (b) Den ifølge fremgangsmåte (b) i eks. 1 fremstillede 17p-tetrahydropyranyl-eter av 3,3-etylendioxy-17p-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn ble n-propylert ved en lignende fremgangsmåte som den der ble anvendt ved metyleringen under eks. 1 — (b), hvorved der erholdtes 17p-tetrahydropyranyleteren av 3,3-etylendioxy-17p-hy-droxy-21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yn som fra aceton inneholdende spor av pyridin krystalliserte i nåler, sm.p. 104—106° C, [a] d : —134° (c, 1,07 i kloroform). De beskyttende grupper som er tilstede i denne forbindelse ble fjernet med oksalsyre i en blanding av etanol og vann ved de betingelser som er angitt under eks. 2 — (b), hvorved erholdtes 17p-hydroxy-21-n-propyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on som fra aceton/heksan krystalliserte i kompak-te prismer, sm.p. 86—87° C,

27

[a] D : + 8° (c, 0,72 i kloroform).

Eksempel 4: 21-n-butyl-17p-h,ydroxy-17ia-pregn-4-en-20-yn-3-on (formel XI, hvor R er et n-butyl-radikal).

Den ifølge eks. 1 — (b) fremstillede 17p-tetrahydropyranyleter av 3,3-etylendi-oxy-17p-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yn ble n-butylert og det urensede produkt behandlet med en varm oppløsning av oksalsyre i en blanding av vann og etanol. Der erholdtes 21-n-butyl-17p-hydroxy-17cc-pregn-4-en-20-yn-3-on som fra en blanding av eter og lett petroleum krystalliserte i prismer, sm.p. 80—81° C,

21

[a] D : + 2° (c, 1,0 i etanol).

Eksempel 5:

6a:21-dimetyl-17|3-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on.

En suspensjon av 6(3-metyl-17a-pregn-20- yn-3|3,5a,17|3-triol (1,2 g) i tørr eter (100 ml) og 2,3-dihydropyran (2 ml) ble behandlet med fosforoxyklorid (5 dråper). Etter 1 time ble den homogene oppløsning vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat, derpå med vann, og etter tørring ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet (2,15 g) besto av en klar masse som uten videre rensning ble anvendt for neste trinn i fremgangsmåten.

Dette produkt (10 g) i tørr eter (150

ml) ble i løpet av % time dråpevis og under omrøring tilsatt en oppløsning av ferrinitrat (0,4 g) og litium (2,4 g) i flytende ammoniakk som ble holdt på tem-peraturer mellom —30° og —40° C. Etter ytterligere 2y2 time ble en oppløsning av metyljodid (21 ml) i tørr eter (100 ml) tilsatt langsomt i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 timer. Ammoniumklorid (20 g) ble tilsatt og amoniakken fordampet. Produktet ble ekstrahert med eter og erholdt i form av en seig masse («gum»), hvorav 9,2 g ble oppvarmet med oksalsyre-dihydrat (10 g) i metanol (100 ml) og vann (1C ml)i i 1 time og under tilbakeløpskjøling Det krystallinske produkt som ble tilbake etter inndampning av oppløsningen vec

redusert trykk ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved erholdtes nåler av 6(3 21- dimetyl-17a-pregn-20-yn-3|3, 5a, 17(3-triol, sm.p. 219—221° C (spaltning),

21 [a] D :—63° (c, 0,88 i kloroform).

En oppløsning av ovenstående triol (3

4 g) i pyridin (35 ml) ble tilsatt til en opp-løsning av kromtrioxyd (3 g) i pyridin (3( ml), og blandingen fikk stå natten over Produktet ble ekstrahert med benzen o( krystallisert fra aceton/heksan, hvorvei erholdtes nåler av 5a,17|3-dihydroxy-6|3,21

dimetyl-17a-pregn-20-yn-3-on, sm.p. 248— 250° C (spaltning),

25 [a] j3 :—45° (c, 0,82 i kloroform).

En oppløsning av ovenstående keton (1,5 g) i etanol (45 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (4 dråper) ble kokt i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter tilsetning av vann erholdtes et produkt 6a, 21-dimetyl-17(3-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on som ble omkrystallisert fra vandig metanol og dannet da plater, sm.p. 99—102° C. [Funnet: C, 77,2; H, 9,6; C23HS2 O2. H2O inneholder C, 77,1; H, 9,6 %. Sm.p. 88—92° C etter tørring i 6 timer ved 0,1 mm og 80° C. (Vektstap: Funnet 5,1. C2.1H32O2. H2O tilsvarer 5,05 %],

24 [a] D : + 10° (c, 1,03 i kloroform), v maks. 241 m|x, log e 4,16 (i alkohol).

Eksempel 6: 21-etyl-17|3-hydroxy-6a-metyl-17a pregn-4-en-20-yn-3-on. (formel XIII hvor R = etyl).

Fosforoxyklorid (0,5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 6(3-metyl-17a-pregn-20-yn-3(3, 5a, 17(3-triol (10 g) i tørr eter (550 ml) inneholdende 2,3-dihydropyran (16 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble den homogene oppløsning vasket med fortynnet kaliumbikarbonat, derpå med vann, så tørret med natriumsulfat og tilslutt inndampet til tørrhet ved redusert trykk. Residuet (17 g), en klar masse («gum») i tørr eter (200 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble i løpet av % time dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumamid (fra 3,6 g litium) i flytende ammoniakk (600 ml) inneholdende ferrinitrat (0,6 g). r Etter omrøring i ytterligere 2y2 time ved

—30° til —40° C ble en oppløsning av etyljodid (30 ml) i tørr eter (150 ml) langsomt tilsatt i løpet av en halv time, og blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 3 timer ved samme temperatur. Ammoniumklorid (20 g> ble tilsatt og ammoniakken fordampet. Til residuet ble der tilsatt vann og eter, og det organiske skikt ble skilt fra, vasket med fortynnet svovelsyre, fortynnet kaliumbikarbonat, vann tørret over natriumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet (16,6 g) ble oppløst i metanol (150 ml) og ) vann (15 ml) og oppvarmet med oksalsyre (15 g) under tilbakeløpskjøling. Den er-l holdte oppløsning ble inndampet ved redu-i sert trykk, fortynnet med vann og ekstra-- hert med eter. Ekstraktet ble vasket med

vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet ved redusert trykk. Omkrystallisasjon av residuet fra vandig metanol ga nåler av 21-etyl-6(3-metyl-17a-pregn-20-yn-3|3, 5a, 17(3-triol, sm.p. 168°— 170° C eller 110—112° C (dimorfe former),

[a] D :—66,2° (c, 0,72 i kloroform). 20

En oppløsning av denne triol (6,7 g) i pyridin (70 ml) ble blandet med kromtrioxyd (6 g> oppløst i pyridin (60 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter den fikk stå natten over ved denne temperatur. Produktet ble ekstrahert med benzen og krystallisert fra vandig metanol, hvorved erholdtes nåler av 5a, 17(3-dihydroxy-21-etyl-6|3-metyl-17a-pregn-20-yn-3-on, sm.p. 225—227° C,

18 [a] D : —44,5° (c, 0,892 i kloroform).

En oppløsning av dette keton (1,5 g) i etanol (45 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (4 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter inndampning ved redusert trykk ble oppløsningen fortynnet med vann og det derved utfeldte stoff ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med fortynnet natriumbikarbonat og med vann og derpå tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet ved redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra vandig metanol, hvorved erholdtes staver av 21-etyl-17[3-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, sm.p. 74—76° C.

[Funnet: C, 77,7; H, 9,95; C2+H34O2. H2O inneholder: C, 77,35; H, 9,75 %. m.p. 70— 73° C etter tørring i 7 timer ved 0,1 mm og 55° C. (Vekttap: Funnet: 4,95; C2+H34O2. H2O tilsvarer 4,85 %)],

22 [a] D : + 17,2° (c, 1,02 i kloroform), l maks. 241 m^, log e 4,18 (i alkohol).

Eksempel 7: 21-n-propyl-17(3-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on. 3p, 5a 17p-tri(tetrahydropyranyl)-eter av 6p-metyl-17a-pregn-20-yn-3p, 5a, 17p-triol (10 g) ble fremstillet som beskre-vet i eksempel 10. En oppløsning av det urensede produkt i tørr eter (150 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble over et tidsrom på en halv time tilsatt til en suspensjon av litiumamid (fra 3,6 g litium) i flytende ammoniakk (600 ml) inneholdende ferrinitrat (0,6 g), og blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 2 timer ved —30 til —40° C. En oppløsning av n-propyljodid (30 ml) i tørr eter (150 ml) ble tilsatt over et tidsrom på en halv time, og blandingen ble omrørt i 3 timer til ved samme temperatur. Produktet ble ekstrahert med eter og oppvarmet med metanol (150 ml) og vann (15 ml); inneholdende oksalsyre (15 g) i en time under tilbakebeløp. Etter inndampning ved redusert trykk ble oppløs-ningen fortynnet med vann og det derved utfeldte stoff ekstrahert med eter. Denne oppløsning i eter ble vasket med vann, tør-ret over natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk. Det gummiaktige produkt ble omkrystallisert fra metanol, hvorved erholdtes nåler av 21-n-propyl-6p-metyl-17a-pregn-20-yn-3p,5a,17p-triol, sm.p. 177-—179° C, eller 92—94° C, (dimorfe former),

23 [a] D : —46,9° (c, 0,82 i kloroform).

En oppløsning av denne triol (700 mg) i pyridin (10 ml) ble tilsatt til en oppløs-ning av kromtrioxyd (0,8 g) i pyridin (10 ml), og blandingen ble omrørt i H/2 time ved romtemperatur. Etter henstand natten over ved denne temperatur ble produktet ekstrahert fra oppløsningen med benzen. Inndampning av ekstraktet ga en krystallinsk rest (sm.p. 185—194° C), som etter omkrystallisasjon fra vandig metanol ga blader av 6-metyl-21-n-propyl-3-oxo-17a-pregn-20-yn-5a,17p-diol, sm.p. 176—178° C,

22 [a] D : —40,7° (c, 0,78 i kloroform).

Dette produkt ble oppløst i metanol (25 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2 dråper), og oppløsningen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakebeløp. Etter inndampning ved redusert trykk og fortynning med vann erholdtes en gummiaktig masse som ble oppløst i benzen og kromatografert på aluminiumoxyd. Eluering med benzen ga en gummiaktig fraksjon som etter krystallisasjon fra vandig metanol ga nåler av 21-n-propyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, sm.p. 107—109° C,

14 [a] D :—22,3° (c, 0,81 i kloroform), l maks. 240 m|x, e = 18,660.

Preparater inneholdende ett eller flere av ovennevnte steroid-derivater kan anvendes i form av tabletter til å tas gjennom munnen eller under tungen, kapsler, injeksjoner, eliksirer, etc. De følgende eksempler angir noen typiske sammensetninger som imidlertid kan varieres eller mo-difiseres i betydelig grad. De følgende pre-parattyper, hvor der anvendes en forbindelse hvis foretrukne dosestørrelse er 0,5 mg, skjønt meget større doser eventuelt kan gis (f. eks. minst 2,5 mg), vil være illustrerende:

Eksempel 8:

Tabletter

21-etyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on 0,5 mg Laktose 83,0 » Magnesiumstearat 1,0 » Maisstivelse (som 10 %'s

pasta tilstrekkelige mengder Tørret maisstivelse ad 97,0 n>

De to første ingredienser blandes og granuleres med stivelsespasta. Granulene tørres ved 50° C og rystes gjennom en 20 mesh sikt, og smøremidlet (magnesiumstearat) tilsettes sammen med tilstrekkelige mengder tørret stivelse til at den ønskede vekt oppnåes. Av denne blanding presses tabletter som hver veier 97 mg.

Eksempel 9:

Kapsler

21-etyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on 0,5 mg Laktose Tilstrekkelige mengder 0,5 mg av det findelte steroid blandes tørt med pulverisert laktose i mengder akkurat tilstrekkelig til at en to-délt hård gelatinkapsel kan fylles.

Eksempel 10:

Parenteral oppløsning i olje 21-etyl-17p-hydroxy-6a-metyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on 0,5 mg Benzylalkohol 0,05 ml Etyloleat (eller en passende fiksert

olje) ad 1,0 »

Etyloleatet steriliseres ved oppvarm-ning til 160° C i 1 time og avkjøles. Ben-zylalkoholen tilsettes aseptisk. Steroidet oppløses i blandingen ved ca. 50° C, og denne oppløsning klares ved filterering gjennom et på forhånd sterilisert sin tr et glassfilter nr. 2. Filtratet fordeles på passende beholdere som endelig innsettes i tørt varmeskap ved 100° C i 1 time.

Eksempel 11: 6, 21 - dimetyl- 17a- pregn- 5- en- 20- yn- 3fi, 17$- diol

Acetylen som var renset ved passasje gjennom en aceton/COo-kjølefelle og to vaskeflasker med konsentrert svovelsyre ble i 30 minutter boblet gjennom tørr eter

(100 ml) i en 1-liters kolbe forsynt med røreverk og kvikksølvlås. En oppløsning av kalium (2 g) i tetramylalkohol (30 ml)

(tørret over kalsiumsulfat med påfølgende destillasjon over kalium) og 6-metyldehy-droepiandrosteronacetat (2 g) i tørr eter (100 ml) og tørr benzen (10 ml) ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt og omrørin-gen fortsatt i 5 timer under stadig tilførsel av acetylen.

Reaksjonsblandingen ble surgjort med mettet ammoniumkloridoppløsning inneholdende litt saltsyre og produktet ekstrahert med eter. Det urensede 6-metyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3p, 17p-diol erholdtes som et fast stoff med smeltepunkt 190— 194° C. Omkrystallisasjon fra en liten mengde metanol ga plater, sm.p. 203—207°

C.

Denne diol ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og 2,3 dihydropyran (3 ml) og behandlet med fosforoxyklorid (0,02 ml). Blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur og derpå heldt over i vann (300 ml) inneholdende litt oppløst natriumbikarbonat. Den således erholdte olje ble ekstrahert med eter og omkrystallisert fra aceton inneholdende litt pyridin, hvilket ?a fine nåler av bis-tetrahydropyranyleteren av 6 -metyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3p, 17p-diol, sm.p. 178—180° C.

20°

[a] D : —122,2° (c, 0,450 i kloroform).

Denne forbindelse (700 mg) i tørr eter (40 ml) ble under omrøring tilsatt til en suspensjon av litiumamid fremstillet ut fra litium (400 mg) i flytende ammoniakk (75 ml) (tilsatt 50 mg ferrinitrat) ved — 35° til — 40° C. Etter omrøring i 2y4 time ble metyljodid (2,5 ml) i eter (15 ml) tilsatt over et tidsrom på 25 minutter, og omrør-ingen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 timer. Overskudd av litiumamid ble spal-tet ved hjelp av ammoniumklorid og ammoniakken fikk fordampe i løpet av natten. Produktet bie ekstrahert med eter. Omkrystallisasjon fra vandig aceton inneholdende spor av pyridin ga hydratet av bis-tetrahydropyranyleteren av 6,21-dimetyl 17a-pregn-5-en-20-yn-3p,17p-diol i form av nåler, sm.p. 160—161° C,

24 [a] D : — 117,0°, (c, 0,282 i kloroform).

Denne eter ble oppløst i etanol (100 ml) og under kokning behandlet med en varm oppløsning av oksalsyre- dihydrat (1,4 g) i vann (50 ml), hvorpå kokningen ble fortsatt i ytterligere en time. Etter fortynning til væsken ble uklar og lang henstand erholdtes nåler av 6,21-dimetyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3p,17p-dio'l, sm.p. 164° Cl

eller sm.p. 111—112° C.

Eksempel 12: Farmasøytiske preparater inneholdende 6a,21-dimetyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on av hvilken den foretrukne

normaldose er 5 mg, kan anvendes i form

av tabletter, kapsler, pulvere eller andre

hensiktsmessige farmasøytiske former som

er egnet når preparatet skal tas gjennom

munnen. Det vil forståes at nedenstående

sammensetninger kun er eksempler. Ne-denfor er gitt eksempler på hvordan slike

preparater kan være sammensatt:

De to første ingredienser blandes og

granuleres med 10 %'s stivelsespasta. Etter

tørring ved 50° C rystes granuléne gjennom en 20-mesh sikt og smøremidlet (magnesiumstearat) tilsettes sammen med tilstrekkelige mengder stivelse til at den øn-skade vekt oppnåes. Av denne blanding

presses tabletter, hver med en vekt på 97,2

mg.

Kapsler:

6a,21-dimetyl-17p-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on 5 mg

Laktose tilstrekkelige mengder

5 mg av det findelte steroid-hormon

pulveriseres sammen med laktose i akkurat passende mengder til å fylle en hård,

todelt gelatinkapsel.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 21-alkylderivater av 17p-hydroxy-17a-pregn-20-yner med progestasjonale egenskaper eller mellomprodukter som kan anvendes til fremstilling av forbindelser med

progestasjonale egenskaper og med den generelle formel: i hvilken R er en alkylgruppe inneholdende 1—4 kullstoffatomer og i hvilken ringene A og B har strukturen ut fra de tilsvarende 17p-hydroxy-17ct-pregn-20-yner, karakterisert ved at man beskytter 17p-hydroxylgruppen i 17p-hy-droxy-17a-pregn-20-yn-forbindelsen ved å danne en eter, alkylerer etynylgruppen ved C-atomet i 21-stillingen og gjeninnfører 17p-hydroxylgruppen hvorved man får 21-alkylderivater med formel (I).

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at man beskytter 17(3-hydroxylgruppen ved kondensasjon med etere inneholdende en vinylgruppe.

3. Fremgangsmåte som angitt i påstand 2, karakterisert ved at man som eter bruker 2,3-dihydro-pyran.

4. Fremgangsmåte som angitt i påstand 3, karakterisert ved at man etter konden-sasjonen med 2,3-dihydropyran overfører den dannede tetrahydropyranyleter til et 21-metallderivat som man kondenserer med et alkylhalogenid eller alkylsulfat hvorved der dannes en 21-alkylert tetrahydropyranyleter.

5. Fremgangsmåte som angitt i påstand 4, karakterisert ved at man tilsetter tetrahydropyranyleteren til en oppløsning av et alkalimetallamid i flytende ammoniakk for dannelse av 21-metallderivatet.

6. Fremgangsmåte som angitt i påstand 4, karakterisert ved at gjeninnføringen av 17p-hydroxylgruppen utføres ved at man behandler den 21-alkylerte tetrahydropyranyleter med et surt stoff.

7. Fremgangsmåte som angitt i påstand 6, karakterisert ved at man som surt