DE2625826B2

DE2625826B2 - Hydroxyalkylester der tetrajodterephthalsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2625826B2
Application number: DE19762625826
Authority: DE
Inventors: Ernst Prof. Dr Riva S. Vitale Felder (Schweiz); Pitre, Davide, Prof. Dr, Mailand (Italien)
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1975-06-16
Filing date: 1976-06-09
Publication date: 1978-01-05
Also published as: FR2314707A1; AT346475B; FR2314707B1; CH614376A5; US4044048A; ATA418776A; DE2625826C3; DE2625826A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponente einen neuen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I

COO-Alkyl(OH),_₂
J

(1)

J I J

COO-Alkyl(OH),_₂

worin Alkyl(0H)i_2 jeweils einen Mono- oder Dihydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthalten.

Als Mono- oder Dihydroxyalkyl- bzw. Hydroxyalkoxyalkyl-reste kommen dabei vorzugsweise in Betracht:

2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-,
1 -Hydroxy-2-propyl-, 3-Hydroxypropyl-,
4-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
l,3-Dihydroxy-2-propyl- oder
2-(2- Hydroxyäthoxy)-äthyl.

Einfache unsubstituierte Alkylester von Tetrajod-terephthalsäure, beispielsweise der Dimethyl-, Diäthyl- und Dipropylester sind seit langem bekannt [Lüt-Jens, Ber. dtsch. ehem. Ges. 29,2837 (1896)].

Diese unsubstituierten Alkylester haben den Nachteil, daß sie etwa nach intravasaler oder intraperitonealer Verabreichung über Monate im Organismus liegen bleiben und dabei zu Nebenreaktionen und Schädigungen Anlaß geben können. Sie werden weit langsamer über die Nieren ausgeschieden, als die Hydroxyalkylester der Formel I.

Die Hydroxyalkylester der Formel I werden relativ rasch aus dem Organismus ausgeschieden. Die Geschwindigkeit der Ausscheidung ist abhängig von der Feinstruktur der -COO-Alkyl(OH)i_₂-Gruppen. Dihydroxyalkylester beispielsweise werden im allgemeinen rascher eliminiert als Monohydroxyalkyl-ester. Durch Auswahl der Estergruppe läßt sich daher die Ausscheidungsgeschwindigkeit steuern. In diesem Zusammenhang wird auf den Nachweis des Fortschrittes gegenüber dem Stande der Technik verwiesen (Seiten 11-16).

Die Hydroxyalkylester der Formel I eignen sich auf Grund dieses spezifischen Ausscheidungsverhaltens bei entsprechender Formung hervorragend als Lymphographie-, insbesondere Lymphadenographiemittel, wobei wie ausgeführt, die Verweilzeit im Organismus, d. h. hier im Lymphsystem, innerhalb gewisser Grenzen variiert werden kann.

Die rasch abbaubaren Hydroxyalkylester und der Diäthylenglykolester sind außerdem bei geeigneter Formung auch zur Hepatographie, wo eine möglichst kurze Verweilzeit erwünscht ist, geeignet.

Die Hydroxyalkylester sind bei entsprechender Formung auch bestens geeignet zur Bronchographie und zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes sowie zur Cystographie und Hysterosalpingographie.

Gegenüber dem bisher einzigen praktisch verwendbaren Lymphadenographiemittel, dem Gemisch von Äthylestern der jodierten Fettsäuren des Mohnöles, haben die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure den grundlegenden Vorteil, daß die aromatische Jod-Kohlenstoff-Verbindung sehr fest ist, während nach Verabreichung von jodierten Fettsäureäthyl-estern des Mohnöles, die labile aliphatische Jod-Kohlenstoff-Bindungen aufweisen, erhebliche Mengen von Natriumjodid im Harn nachgewiesen werden können.

Die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I sind für die Verwendung als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln ganz spezifisch geeignet und etwa den isomeren Estern der Tetrajod-o-phthalsäure ganz prinzipiell überlegen.

Die Ester der Tetrajod-terephthalsäure können im Organismus hydrolysieren zu der gut verträglichen Tetrajod-terephthalsäure (Dosis letalis 50% intravenös [DL50 i. v.] = 5600 mg/kg Maus), während aus den Estern der Tetrajod-o-phthalsäure die giftige Tetrajodo-phthalsäure (DL50 i. v. = 380 mg/kg Maus) gebildet wird.

Auch die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure selbst sind hochverträglich. Ihre Toxizität nach per oraler oder intraperitonealer Verabreichung liegt im allgemeinen über 10 g/kg Maus.

Die Verwendbarkeit der Tetrajod-terephthalsäurehydroxyalkylester als Lymphographie und insbesondere als Lymphadenographiemittel hat eine geeignete galenische Formung ?:ur Voraussetzung. Die galenische

Form ist ζ. B. dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer mikronisierten Kristallsuspension aus einem der verträglichen Hydroxyalkylester von Tetrajodterephthalsäure der allgemeinen Formel I oder einer Mischung solcher Ester besteht, die sich nach Injektion in Lymphgefäße in den Lymphknoten anreichert und daraus allmählich durch Auflösen der Kristalle in der Lymphe oder durch metabolischen Abbau wieder entfernt wird.

Die Tetrajod-terephthalsäure-hydroxyalkylester der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer guten Verträglichkeit, ihrer Umwandlung im Organismus des Warmblüters in leicht ausscheidungsfähige gut verträgliche Metaboliten und ihrer leichten Überführbarkeit in intravenös injizierbare stabile Suspensionen aber auch als schattengebende Komponenten in Hepatographie- bzw. Hepatolienographiemittel gut geeignet.

Die Hepatographie bzw. Hepatolienographie, d. h. die Kontrastdarstellung der Leber oder von Leber und Müz ist im Prinzip nach intravenöser Injektion von Kontrastmittel-Suspensionen oder Emulsionen, deren Partikelgröße bei etwa 1000 Nanometer liegen soll, möglich.

Von dieser Möglichkeit konnte bisher nur experimenteller Gebrauch gemacht werden, da bisher keine genügend verträglichen Suspensionen oder Emulsionen von metabolisierbaren Kontrastverbindungen zur Verfügung standen, welche regelmäßigen klinischen Gebrauch erlaubt hätten.

Nach M. Elke [Radiologia diagnostica, 13 (1972), μ S. 690—94)] erwiesen sich die wiederholt beschriebenen Emulsionen von jodierten Fettsäureäthylestern des Mohnöls als unbrauchbar; nach intravenöser Applikation starben 4 von 12 Versuchstieren offenbar infolge Leber-Toxizität des Kontrastmittels.

Mit Suspensionen von Bariumsulfat gelang es Leber und Milz von Versuchstieren darzustellen, wobei aber auch toxische Erscheinungen auftraten. Beim Menschen ist eine endovasale Applikation von Bariumsulfat daher nicht zu verantworten [R. Barke, Röntgenkontrastmittel, Seite 189, G. T h i e m e Leipzig 19701

Das Verfahren zur Herstellung der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I auf Seite 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Salz von Tetrajod-terephthalsäure mit einem reaktionsfähigen Hydroxyalkyl-halogenid, -sulfat oder -sulfonatder allgemeinen Formel II

X—AIkyl(OH),_₂

(H)

so

worin X ein Halogen-radikal oder einen Sulfatoder Sulfonat-rest und — AlkyI(OH)i_2 einen Mono- oder Dihydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2—4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder mit einem daraus durch Säureabspaltung entstehenden Epoxid umsetzt, oder
b) Tetrajod-terephthalsäure oder ein reaktionsfähiges Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure und einer anorganischen oder organischen Säure mit einem bo Alkohol der allgemeinen Formel III

HO— Alkyl(OH), _₂

(III)

zur Reaktion bringt, bei welchem die an der Umsetzung mit dem Säureanhydrid nicht beteiligten Hydroxylgruppen maskiert sein können, etwa durch Acetal- oder Ketal-funktionen.

Die Umsetzung von Tetrajod-terephthalsäure mit einem Alkohol der Formel III wird in Gegenwart von starken Säuren und gewöhnlich mit überschüssigen Mengen von entsprechendem Alkohol durchgeführt.

Als reaktionsfähiges Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure und einer anorganischen oder organischen Säure verwendet man vorzugsweise Tetrajod-terephthalsäure-dichlorid, Tetrajod-terephthalsäure-diazid, ein Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure und einem Kohlensäurehalbester oder ein Anhydrid aus Tetrajodterephthalsäure und einer Phosphorsäure.

Verfahrens- und Substanzbeispiele

Beispiel 1

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyIester)
Formel I, -Alkyl(OH),-₂ = CH₂-CH₂-OH

21,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure (0,03 Mol) und 0,5 g Natriumjodid werden in 35 ml Äthylenchlorhydrin (2-Chloräthanol) während 20 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen rührt man die Reaktionsmischung in 350 ml Wasser ein. Der dabei auskristallisierte Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester) wird mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen.

Ausbeute: 21,1g (das sind 97% der Theorie).

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Methanol): 264° C Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel mit Laufmittel Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak = 11 : 7:4. Ri = 0,88.

Ber. C 19,02, ] 66,99%;
gef. C 19,18, J 67,26%.

Beispiel 2

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester)

-Alkyl(OH),_₂ = -CH₂-CH(OH)-CH₂OH

19,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure (0,0272 Mol) und 0,5 g Natriumjodid werden in 35 ml 3-Chlor-l,2-propandiol während 20 Stunden bei 100⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält 18,9 g Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester) [das sind 85% der Theorie].

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 230° C Zersetzung.

D. C: R, = 0,60

C14H14J4O8

Ber. C 20,56, J 62,07%;
gef. C 20,78, J 61,97O/o.

Beispiel 3

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(l-hydroxy-2-propylester)

-Alkyl(OH),_₂= -CH(CHj)-CH₂OH

21,4g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure werden mit 0,5 g Natriumjodid und 10 g 2-Chlor-propanol-(l)-in 15OmI Dimethylformamid 10 Stunden unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser suspendiert und, wie im Beispiel 1 beschrieben, gereinigt.

20

Man erhält 14,15 g (60%) Tetrajod-terephthalsäurebis-(l-hydroxy-2-propylester), welcher bei ca. 225° C unter Zersetzung schmilzt.

B e i s ρ i e 1 -r

Tetrajod-terephthalsätifc-bis-(3-hydroxypropylester)

-Alkyl(OH),_2 = -CH₂-CH₂-CH₂OH

21,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsaure werden mit 0,5 g Natriumiodid und 10 g 3-Chlor-l-propanol analog Beispiel 3 umgesetzt.

Man erhält 15,3 g (65%) Tetrajod-terephthalsäurebis-(3-hydroxypropylester), welcher bei ca. 205—6°C unter Zersetzung schmilzt.

D. C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5 :1 :1; Rf = 0,66.

C₁₄H₁₄J₄O₆
Ber. J 64,59%;
gef. J 65,12%.

Beispiel 5

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(l,3-dihydroxy-2-propylester)

-Alkyl(OH),_2 = CH(CH₂OH)₂

35,7 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsaure (0,05 Mol) und 0,5 g Natriumjodid werden in 50 ml 2-Chlor-l,3-propandiol während 60 Stunden bei 100°C gerührt. Das überschüssige 2-Chlor-13-propandiol wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser, Soda-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man erhält 29 g Tetrajod-terephthalsäure-bis-( 1,3-dihydroxy-2-propylester) [das sind 71 % der Theorie j

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol): > 250° C.

D. C. mit Laufmittel Chloroform, Methanol, Eisessig = 10: 5:1.Rf = 0,88.

Ci₄Hi₄J₄O₈

Ber. J 62,070/0; gef. J 61,830/e.

Beispiel 6

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxypropylester) -Alkyl(OH),_₂= -CH₂-CH(OH)-CH₃

21,4g Tetrajod-terephthalsaure (0,03 Mol) und 2 g wasserfreies Natriumacetat in 150 ml Dimethylformamid werden mit 20 g 1,2-Epoxypropan (= Propylenoxyd) versetzt und im geschlossenen Gefäß während 3 bis 5 Stunden auf ca. 80—90° C erwärmt

Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewäsehen.

Man erhält 14,9 g (63%) Tetrajod-terephthalsäurebis-(2-hydroxypropylester), welcher nach Umkristallisieren aus Äthanol bei ca. 220° C unter Zersetzung schmilzt.

Rühren in eine Losung aus 8 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxo!an [= «^B-Isopropyliden-glycerin] (0,06 Mol) und 8 ml Pyridin in 100 ml Dimethylformamid getropft. Anschließend wird noch einige Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Digerieren mit Wasser gewaschen, in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1—2 ml einer Lösung von HCI in Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen.

Man erhält 9 g (55%) Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester) vom Schmelzpunkt 230°C.

Beispiel 8

Tetrajod-terephthalsäure-bis-[2-(2'-hydroxyäthoxy)-äthylester]

-Alkyl(OH),_₇ = -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH

a) 14 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (0,02 Mol) werden in 40 ml Diäthylenglykol suspendiert, mit 3,95 g Pyridin (0,05 Mol) versetzt und während 3 Stunden bei 120° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 250 ml 0,3%ige wäßrige Salzsäure eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen.

Man erhält 15,5 g (d. s. 91,5% der Theorie) Tetrajodterephthalsäure-bis-[2-(2'-hydroxyäthoxy)-äthylester], welcher nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 166⁰C schmilzt.

D. C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5:1 :1.Rf = 0,5.

C₆Hi₈J₄O₈
Ber. J 60,01%;
gef. J 59,84%.

b) Dieselbe Verbindung wird auch erhalten durch Umsetzung von 19,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure, mit 30 ml Diäthylenglykol-monochlorhydrin [= 2(2'-Hydroxyäthoxy)-äthyl-chlorid] und 0,5 g Natriumjodid analog Beispiel 1.

Beispiel 7

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester)

-Alkyl(OH),_2 = -CH₂CH(OH)-CH₂OH

14,12 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (0,020 Mol) in 150 ml Dimethylformamid werden unter starkem Beispiel 9
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(4-hydroxybutylester) -Alkyl(OH)i_₂ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH

14 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (0,02 Mol) werden in 40 ml 1,4-Butandiol suspendiert, mit 3,95 g Pyridin versetzt und analog Beispiel 8 umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 14,9 g (das sind 91,5% der Theorie) Tetrajod-terephthalsäure-bis-(4-hydroxybutylester), welcher nach Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan bei ca. 140° C schmilzt.

D. C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5:1 :1.Rf = 0,67.

Ci₆Hi₈J₄Oe
Ber. J 63,37%;
gef. J 62,O4O/o.

Beispiel 10

Tetrajod- terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester)
-Alkyl(OH)i_2 = -CH₂-CH₂-OH

22,4 g (0,033 Mol) Tetrajod-terephthalsäure werden mit 200 ml Äthylenglykol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure 4—6 Stunden unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur rührt man die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser und neutralisiert die Schwefelsäure durch Zusatz von 5%igem Ammoniak. Der ausgeschiedene Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester) wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen.

Ausbeute: 16,3 g(d. s. 65% der Theorie).

Schmelzpunkt: 260⁰C Zersetzung.

Verarbeitung der vorstehend beschriebenen

Tetrajod-terephthalsäure-bis-(hydroxvalkylester)

der allgemeinen Formel 1 zu Röntgenkontrastmitteln

Für die Lymphographie werden mikronisierte Kristalle von Hydroxyalkylestern der Formel I beispielsweise in blutisotonischer wäßriger Kochsalzlösung suspendiert.

Der Gehalt an Hydroxyalkylester in den Suspensionen wird so eingestellt, daß sie pro 1 ml ca. 150—500 mg Jod enthalten.

Für die Bronchographie und Hysterosalpingographie werden die wäßrigen Kristallsuspensionen der Ester der Formel I mit einem die Viskosität erhöhenden Zusatz z. B. Carboxymethylcellulose versehen.

Radioaktive Verbindungen der Formel 1

Wenn man in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eines oder mehrere der inaktiven Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauscht, oder die Synthese mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführt, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte der Formel I gebildet werden, so kann man diese Verbindungen auch für die Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen verwenden.

Nachweis des Fortschrittes

der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel

gegenüber dem Stande der Technik.

Metabolismus

Die neuen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure werden im Organismus teilweise metaboli-

Tabelle 1

JO siert und verhältnismäßig rasch ausgeschieden.

Nach intravenöser Applikation von wäßrigen Suspensionen Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester in Dosen entsprechend 1 g Jod/kg Körpergewicht und in einer Konzentration entsprechend 200 mg J/ml in die Schwanzvene von Ratten wurde die Ausscheidung des Kontrastmittels und dessen jodhaltige Metaboliten durch Bestimmung des Jod-Gehaltes im Urin und Kot mittels eines Autoanalyzers laufend quantitativ ermittelt.

Die durchschnittliche Harnausscheidung des Kontrastmittels und dessen Metaboliten betrug in 7 Tagen seit der Applikation total 18% und die entsprechende Ausscheidung mit dem Kot 23%, d.h. insgesamt 41% der verabreichten Dosis.

Außerdem wurden die Ausscheidungsprodukte dünnschichtchromatographisch untersucht.

Ein Teil des applizierten Tetrajod-terephthalsäurebis-(2-hydroxyäthylesters) wird unverändert ausgeschieden, während ein Teil zum Tetrajod-terephthalsäure-mono-(2-hydroxyäthylester) und ein Teil zur Tetrajod-terephthalsäure verseift wird.

Nach intraperitonealer (i. p.) Verabreichung derselben wäßrigen Suspension von Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester) an Ratten wurden im Urin dieselben Metaboliten festgestellt. Der im Urin besonders reichlich anfallende Tetrajod-terephthalsäuremono-(2-hydroxyäthylester) ließ sich sogar isolieren (Schmelzpunkt: 261⁰C).

Die Harnausscheidung an Kontrastmittel und jodhaltigen Metaboliten im Laufe von 13 Tagen belief sich im Durchschnitt auf ca. 10% der i. p. verabreichten Dosis.

Nach intraperitonealer Verabreichung wäßriger Suspensionen des bekannten Tetrajod-terephthalsäuredimethylesters, enthaltend ebenfalls 200 mg J/ml an Ratten, belief sich die totale Harnausscheidung an Kontrastmittel und Metaboliten im Laufe von 8 Tagen im Durchschnitt auf nur 0,018% der i. p. verabreichten Dosis.

Nach intraperitonealer Verabreichung wäßriger Suspensionen von Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxy-propylester) in Konzentrationen entsprechend 200 mg J/ml an Ratten dagegen wurden bereits im Laufe von 24 Stunden seit der i. p. Applikation im Durchschnitt 3,15% der verabreichten Dosis durch den Harn ausgeschieden.

Die um Größenordnungen schnellere Ausscheidung der neuen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Vergleich zu den bekannten unsubstituierten Alkylestern geht besonders eindrücklich auch aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervor.

Verbin- Harnausscheidung des Kontrastmittels und seiner Metaboliten in % der i.p. verabreichten Dosis nach Tagen dung

1 2 3 4 5 6 7 8 13

Λ 1,52 2,56 4,20 4,94

B 3,15

( 1,35-10 ' 3,12-10 ' 5,17-10 ³ 7,83-10

Λ: retr,ijod-tercphlhalsäurc-bis-(2-hydroxyälhylcster)

Beispiele 1 und 10.
B: rclrai(Hl-lerephlhalsaiire-bis-(2,3-dihydroxyprnpylcster)

Beispiele 2 und 7.
(.': Tclraitid-lcrephthalsiiurc ilmnethylcstcr

l.üüens. Her. dsch. ehem. Ges. 29,2837 (1896)

5,59 6,09 6,95 7,52 9,66

10,13-10"³ 12,68-10 ³ 15,65-10"³ 18,05-10 ³

Lymphographie

Unter Lymphographie versteht man die von der Onkologie geforderte Kontrastdarstellung der Lymphbahnen (Lymphangiographie) und Lymphknoten (Lymphadenographie). Das fadendünne Lymphgefäßsystem

— 0 0,4 bis 0,5 mm —, die langsame Strömungsgeschwindigkeit der Lymphe, das lockere Endothel der Lymphgefäßwand und der relativ lange Weg vom Infusionsort bis zu den darstellbaren Lymphknoten erfordern eine sehr langsame Infusion — ca. 0,1 ml/min

— und engen die Auswahl an geeigneten Kontrastmitteln beträchtlich ein.

Das Kontrastmittel soll sich in den Lymphknoten anreichern und vom ersten Lymphknoten aus über die Lymphbahnen [durch Penetration durch die Lymphknoten] die gesamte Lymphbahn und sämtliche Lymphknoten eines Lymphstranges mit ihren anatomischen Strukturen durch Ablagerung von Kontrastmittel auf dem Röntgenbild zur Darstellung bringen.

Mit Kristallsuspensionen der Hydroxyalkylester von Tetrajodterephthalsäure wurden bei Kaninchen, Hunden und auch am Menschen ausgezeichnete Darstellungen des Lymphsystems erzielt. Nach endolymphatischer Verabreichung werden sowohl die Lymphbahnen (Lymphgefäße) als auch sämtliche Lymphknoten der Lymphstränge im Röntgenbild klar und sehr deutlich sichtbar. In den Lymphknoten ließen sich selbst feine anatomische Einzelheiten und geringfügige Veränderungen und Anomalien gut feststellen.

Die Verträglichkeit dieser neuen Mittel ist bei weitem besser als etwa die der heute am meisten benutzten Lymphographiemittel, der flüssigen Äthylester jodierte Fettsäuren des Mohnöls z. B. dem Äthyl-9,10-dijod-octadecanoat [Freiname = Iodetrylum] oder dem Äthyl-monojodstearat.

Die genannten jodierten Fettsäureester werden über viele Monate in den Lymphknoten gespeichert. Sie verursachen Entzündungen und auch röntgenologisch feststellbare Lymphknotenvergrößerungen (Lymphadenome) [Prade et al, La Presse Medicale 79 (1971); 853—856]. Bei der direkten Lymphographie durch endolymphatische Verabreichung von Jodetrylum in ein

K) oberflächliches Gefäß der hinteren Gliedmaßen des Kaninchens wurden beispielsweise Lymphknotenvergrößerungen um 100 bis 300% beobachtet, selbst wenn spezifisch leichtere Emulsionen des genannten Jodöls verabreicht wurden [Fr it sch et al, Pharmazie 25 (1970), 248-252].

Im Gegensatz dazu wurde bei analoger Verabreichung von Kristallsuspensionen der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terepthalsäuren Vergrößerungen der Lymphknoten von nur 10—20% registriert.

Die Kristallsuspensionen von Hydroxyalkylestern der Tetrajod-terephthalsäure werden nach der direkten Lymphographie durch endolymphatische Verabreichung verhältnismäßig rasch, in der Regel innerhalb weniger Tage wieder aus dem Organismus eliminiert. Sie verursachen keinerlei Symptome.

Die Kristallsuspensionen von unsubstituierten Alkylestern der Tetrajod-terephthalsäure bleiben dagegen sehr viel länger, mehrere Monate, in den Lymphknoten liegen und erlauben zwar wiederholte röntgenologische Inspektionen des Lymphsystems, ohne daß die Verabreichung des Kontrastmittels wiederholt werden muß, können jedoch Entzündungen mit nachfolgenden Vernarbungen verursachen, wie sie z. B. auch nach Verabreichung von Iodetrylum auftreten [G. D ο m i η a k : Die histologischen Veränderungen menschlicher Lymphknoten nach Lymphographien, Virchows Arch, path. Anet. 338 (1964), 143-149]. Eine lange Verweilzeit der Kontrastmittel im Lymphsystem ist daher nicht erwünscht.

Zum Nachweis der Verweilzeiten der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Vergleich zu denen der unsubstituierten Alkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Lymphsystem wurden Lymphographien an je 6 Hunden mit den kontrastgebenden Verbindungen A, B und C (siehe Seite 13) durchgeführt.

Die Ester A, B und C wurden als wäßrige Suspensionen mit einer Konzentration entsprechend einem Gehalt von 200 mg Jod/ml in ein oberflächliches Lymphgefäß zwischen Pfote und Knie der Tier« injiziert. Es wurden jeweils 4 ml der Suspensionen in 3C Minuten injiziert.

Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Tabelle 2

Verbindung Schattendichte

Verweilzeit

Lymphangiographie Lymphadenographie Penetration durch die in Tagen in den

Lymphknoten*)

Lymphgefäßen

Lymphknoten

226

Bewertungsmaßstab: + = genügend, ++ = gut, +++ = optimal

*) Penetration des Kontrastmittels durch die ersten Lymphknoten und Darstellung der gesamten Lymphbahn und sämtliche

Lymphknoten eines Lymphstranges.

Aus der Tabelle geht klar hervor, daß die Hydroxyal- h5 kylester von Tetrajod-terephthalsäure optimale Lymphographiemittel darstellen, die innert nützlicher Frist aus dem Lymphsystem eliminiert werden und daher keinen Anlaß zu Langzeitschäden geben können während der unsubstituierte Alkylester von Tetrajodte rephthalsäure weit über ein halbes Jahr im Lymphsy stern liegenblieb.

Indirekte Lymphographie

Eine indirekte Lymphographie, etwa durch intraperitoneale Verabreichung ist mit den vorbekannten Jodölen nicht möglich, sie bleiben im Peritoneum liegen und eine radiologische Sichtbarmachung des Lymphsy-

stems erfolgt daher nicht. Dagegen können nach intraperitonealer Verabreichung von Kristallsuspensionen der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure die Lymphgefäße und Lymphknoten unterhalb des Brustbeines im Röntgenbild regelmäßig sichtbar gemacht werden. In einigen Fällen gelingt dabei auch die Darstellung des retroperitonealen Lymphsystems.

Claims

Patentansprüche:

1. Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I

COO-Alkyl(OH),..,

J I J

(D

COO- Alkyl(OH),_,

worin Alkyl(OH)i_2 jeweils einen Mono- oder Dihydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylestern der Tetrajod-terephthalsäure der Formel I im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz von Tetrajod-terephthalsäure mit einem reaktionsfähigen Hydroxyalkyl-halogenid-, -sulfat oder -sulfonat der allgemeinen Formel II

X— Alkyl(OH),_₂ (H)

worin X ein Halogen-radikal oder einen Sulfat- oder Sulfonat-rest und —Alkyl(OH)i_₂ einen Mono- oder Dihydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder mit einem daraus durch Säureabspaltung entstehenden Epoxid umsetzt oder daß man Tetrajod-terephthalsäure oder ein reaktionsfähiges Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure und einer anorganischen oder organischen Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IH _ΗΟ-Α1ΚνΙ(ΟΗ),_₂ (111)

zur Reaktion bringt, bei welchem die an der Umsetzung nicht beteiligten Hydroxylgruppen maskiert sein können, etwa durch Acetal- oder Ketal-funktionen.

3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente einen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I enthält.