DE2625826A1 - Neue roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Neue Röntgenkentras tniittel
und Verfahren .Zu-1 ihrerLM Herstellung
(Priorität: 16. Juni 1975 - Schweiz - Nr. 7799/75)
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponente einen neuen Hydroxyalkylester
von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen.Formel I
COO-Alkyl(OH)
1-2
COO-Alkyl(OH)1^
worin AIkYl(OH)1-2 jeweils einen Mono- oder Dihydroxyalkyl-
oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, enthalten.
Als Mono- oder Dihydroxyalkyl- bzw. Hydroxyalkoxyalkyl-reste
kommen dabei vorzugsweise in Betracht:
2- Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, l-Hydroxy-2-pröpyl-,
3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
l,3-Dihydroxy-2-propyl- oder 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl.
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Einfache unsubstituierte Alkylester von Tetrajod-terephthai säure,
beispielsweise der Dimethyl-, Diäthyl- und Dipropylester sind seit langem bekannt [Lütjens, Ber.dsch.chem.
Ges.2^,2837(1896)].
Diese unsubstituierten Alkylester haben den Nachteil, dass
sie etwa nach intravasaler oder intraperitonealer Verabreichung über Monate im Organismus liegen bleiben und dabei
zu Nebenreaktionen und Schädigungen Anlass geben können. Sie werden weit langsamer über die Nieren ausgeschieden,
als die Hydroxyalkylester der Formel I. Die Hydroxyalkylester der Formel I werden relativ rasch
aus dem Organismus ausgeschieden. Die Geschwindigkeit der Ausscheidung ist abhängig von der Feinstruktur der
-COO-Alkyl(OH), „-Gruppen. Dihydroxyalkylester beispielsweise
werden im allgemeinen rascher eliminiert als Monohydroxyalkyl-ester.
Durch Auswahl der Estergruppe lässt sich daher die Ausscheidungsgeschwindigkeit steuern.
In diesem Zusammenhang wird auf den Nachweis des Fortschrittes gegenüber dem Stande der Technik verwiesen (Seiten 11 16).
Die Hydroxyalkylester der Formel I eignen sich auf Grund dieses spezifischen Ausscheidungsverhaltens bei entsprechender
Formung hervorragend als Lymphographie- insbesondere Lymphadenographie-mittel, wobei wie ausgeführt, die Verweilzeit
im Organismus, d.h. hier im Lymphsystem, innerhalb gewisser Grenzen variiert werden kann.
Die rasch abbaubaren Hydroxyalkylester und der Diäthylenglykolester
sind ausserdem bei geeigneter Formung auch zur Hepatographie, wo eine möglichst kurze Verweilzeit erwünscht
ist, geeignet.
Die Hydroxyalkylester sind bei entsprechender Formung auch bestens geeignet zur Bronchographie und zur Darstellung
des Gastroxntestxnaltraktes sowie zur Cystographie und Hysterosalpingographie.
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Gegenüber dem bisher einzigen praktisch verwendbaren Lympha-
denographiemittel, dem Gemisch von Athylestern der jodierten
Fettsäuren des Mohnöles, haben die Hydroxyalkylester von
Tetrajod-terephthalsäure den grundlegenden Vorteil, dass die aromatische Jod-Kohlenstoff-Verbindung sehr fest ist, während
nach Verabreichung von jodierten Fettsäureäthyl- estern des Mohnöles, die labile aliphatische Jod-Kohlenstoffbindungen
aufweisen, erhebliche Mengen von Natriumjodid im Harn nachgewiesen
werden können.
Die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen
Formel I sind für die Verwendung als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln ganz spezifisch geeignet
und etwa den isomeren Estern der Tetrajod-o-phthalsäure ganz prinzipiell überlegen.
Die Ester der Tetrajod-terephthalsäure können im Organismus hydrolysieren zu der gut verträglichen Tetrajod-terephthalsäure
(Dosis letalis 50 % intravenös [DLrn i.V.] = 5600 mg/kg
Maus), während aus den Estern der Tetrajod-o-phthalsäure die giftige Tetrajod-o-phthalsäure (DLcn i.v. = 380 mg/kg Maus)
gebildet wird.
Auch die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure selbst sind hochverträglich. Ihre Toxizität nach per oraler
oder intraperitonealer Verabreichung liegt im allgemeinen über 10 g/kg Maus.
Die Verwendbarkeit der Tetrajod-terephthalsäure-hydroxyalkylester als Lymphographie und insbesondere als Lymphadenographiemittel
hat eine geeignete galenische Formung zur Voraussetzung. Die galenische Form ist z.B. dadurch gekennzeichnet,
dass sie aus einer mikronisierten Kristallsuspension aus einem der verträglichen Hydroxyalkylester von Tetrajodterephthalsäure
der allgemeinen Formel I oder einer Mischung solcher Ester besteht, die sich nach Injektion in Lymphgefässe
in den Lymphknoten anreichert und daraus allmählich durch Auflösen der Kristalle in der Lymphe oder durch metabolischen
Abbau wieder entfernt wird.
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Die Tetrajod-terephthalsäure-hydroxyalkylester der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer guten Verträglichkeit,
ihrer Umwandlung im Organismus des Warmblüters in leicht ausscheidungsfähige gut verträgliche Metaboliten und ihrer
leichten Ueberführbarkeit in intravenös injizierbare stabile Suspensionen aber auch als schattengebende Komponenten in
Hepatographie- bzw. Hepatolienographiemxttel gut geeignet.
Die Hepatographie bzw. Hepatolienographie, d.h. die Kontrastdarstellung
der Leber oder von Leber und Milz ist im Prinzip nach intravenöser Injektion von Kontrastmittel-Suspensionen
oder Emulsionen, deren Partikelgrösse bei etwa 1000 Nanometer liegen soll, möglich.
Von dieser Möglichkeit konnte bisher nur experimenteller Gebrauch gemacht werden, da bisher keine genügend verträglichen
Suspensionen oder Emulsionen von metabolisierbaren Kontrastverbindungen zur Verfügung standen, welche regelmässigen
klinischen Gebrauch erlaubt hätten. Nach M. Elke [Radiologia diagnostica, 13.(1972), S.690-94)]
erwiesen sich die wiederholt beschriebenen Emulsionen von jodierten Fettsäureäthylestern des Mohnöls als unbrauchbar;
nach intravenöser Applikation starben 4 von 12 Versuchstieten offenbar infolge Leber-Toxizität des Kontrastmittels.
Mit Suspensionen von Bariumsulfat gelang es Leber und Milz von Versuchstieren darzustellen, wobei aber auch toxische
Erscheinungen auftraten. Beim Menschen ist eine endovasale Applikation von Bariumsulfat daher nicht zu verantworten
[r. Barke, Röntgenkontrastmittel, Seite 189, G. Thieme Leipzig 1970].
Das Verfahren zur Herstellung der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen Formel I auf
Seite 1, ist dadurch gekennzeichnet, dass man
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a) ein Salz von Tetrajod—terephthalsäure mit einem reaktionsfähigen
Hydroxyalkyl-halogenid, -sulfat oder -sulfonat der allgemeinen Formel II
X - Al]CyI(OH)1-2 II,
worin X ein Halogen-radikal oder einen Sulfat- oder Sulfonat-rest
und -Alkyl(OH), _„ einen Mono- oder Dihydroxyalkyl-
oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder mit einem daraus durch Säureabspaltung entstehenden Epoxid umsetzt, oder
b) Tetrajod-terephthalsäure oder ein reaktionsfähiges Anhydrid
aus Tetrajod-terephthalsäure und einer anorganischen oder organischen Säure mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel III
III,
zur Reaktion bringt, bei welchem die an der Umsetzung mit
dem Säureanhydrid nicht beteiligten Hydroxylgruppen maskiert sein können, etwa durch Acetal- oder Ketal-funktionen.
Die Umsetzung von Tetrajod-terephthalsäure mit einem Alkohol der Formel III wird in Gegenwart von starken Säuren und gewöhnlich
mit überschüssigen Mengen von entsprechendem Alkohol durchgeführt.
Als reaktionsfähiges Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure
und einer anorganischen oder organischen Säure verwendet man vorzugsweise Tetrajod-terephthalsäure-dichlorid, Tetrajod-terephthalsäure-diazid,
ein Anhydrid aus Tetrajodterephthalsäure und einem Kohlensäurehalbester oder ein
Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure und einer Phosphorsäure
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Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester).
Formel I, -AIlCyI(OH)1-2 = CH2-CH2-OH
21,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure (O,O3 Mol)
Il
und 0,5 g Natriumjodid werden in 35 ml Athylenchlorhydrin
(2-Chloräthanol) während 20 Stunden bei 100°C gerührt.
Nach dem Abkühlen rührt man die Reaktionsmischung in 350 ml Wasser ein. Der dabei auskristallisierte Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester)
wird mit Natriumcarbonat-Lb"sung und Wasser gewaschen.
Ausbeute: 21,1 g (das sind 97 % der Theorie). Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Methanol): 264 C
Zersetzung.
Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel mit Laufmittel
Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel mit Laufmittel
Athylacetat/lsopropanol/Ammoniak = 11:7:4. R^ = 0,88.
C12H1OJ4°6 ber* C 19'02 % J 66'99 % 9ef· c 19,18 % J 67,26 %.
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester).
-AIkYl(OH)1-2 = -CH2-CH(OH)-CH2OH
19,4 g Di-Natriumsalζ von Tetrajod-terephthalsäure (0,0272
Mol) und 0,5 g Natriumjodid werden in 35 ml 3-Chlor-l,2-propandiol
während 2O Stunden bei 1OO C gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 18,9 g Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester) [das sind 85 % der Theorie].
Man erhält 18,9 g Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester) [das sind 85 % der Theorie].
" ο
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 230 C
Zersetzung.
D.C: Rf = 0,60
D.C: Rf = 0,60
4O8 ber. C 20,56 % J 62,07 % gef. C 20,78 % J 61,97 %.
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Tetrajod-terephthalsäure-bis-(l-hydroxy-2-propylester).
-Al]CyI(OH)1-2 = -CH(CH3 J-CH2OH
21,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure werden
mit 0,5 g Natriumjodid und 10 g 2-Chlor-propanol-(l) in
150 ml Dimethylformamid IO Stunden unter Rühren auf 100 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand
wird in Wasser suspendiert und, wie im Beispiel 1 beschrieben, gereinigt.
Man erhält 14,15 g (60 %) Tetrajod-terephthalsäure-bis-(l-hydroxy-2-propylester),
welcher bei ca 225 C unter Zersetzung schmilzt.
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(3-hydroxypropylester).
-AIkYl(OH)1-2 = -CH2-CH2-CH2OH
21,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure werden
mit 0,5 g Natriumjodid und 10 g 3-Chlor-l-propanol analog
Beispiel 3 umgesetzt.
Man erhält 15,3 g (65 %) Tetrajod-terephthalsäure-bis-(3-hydroxypropylester),
welcher bei ca 205-6 C unter Zersetzung schmilzt.
D.C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5:1:1;
Rf = 0,66.
C, .H, „J.O,- ber. J 64,59 % gef. J 65,12 %.
J-4 J.4 4 b
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-2-propylester).
-AIkYl(OH)1-2 = -CH(CH2OH)2
35,7 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure (0,05 Mol)
und 0,5 g Natriumjodid werden in 50 ml 2-Chlor-l,3-propandiol
während 60 Stunden bei 100 C gerührt.
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Das überschüssige 2-Chlor-l,3-propandiol wird abdestilliert
Der Rückstand wird mit Wasser, Soda-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man erhält 29 g Tetrajod-terephthalsäure-Isis-(1
, 3-dikydro5ijr-2-proj>^lester) J,<=Uls sind 71 ^L cLenr iDkeori
Il
SotuTiolzpunlct (nach Umkristallisieren aus SO %ig*M AtKanol)i
>25O°C.
D.C. mit Laufmittel Chloroform, Methanol, Eisessig = 10:5:1.
Rf = O,88.
C14H14J4O8 ber. J 62,07 % gef. J 61,83 %.
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxypropylester).
-AIkYl(OH)1-2 = -CH2-CH(OH)-CH3
21,4 g Tetrajod-terephthalsäure (0,03 Mol) und 2 g wasserfreies
Natriumacetat in 150 ml Dimethylformamid werden mit 20 g 1,2-Epoxypropan (= Propylenoxyd) versetzt und im geschlossenen
Gefäss während 3 bis 5 Stunden auf ca 8O-9O°C erwärmt.
Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und Wasser gewaschen. Man erhält 14,9 g (63 %) Tetrajod-terephtahlsäure-bis-(2-hydroxypropylester),
welcher nach Umkristallisieren aus
11 ο
Äthanol bei ca 220 C unter Zersetzung schmilzt.
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester).
-AIkYl(OH)1-2 = -CH2CH(OH)-CH2OH
14,12 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (O,020 Mol) in
150 ml Dimethylformamid werden unter starkem Rühren in eine Lösung aus 8 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan
[= ccß-Isopropyliden-glycerin] (0,06 Mol) und 8 ml Pyridin
in lOO ml Dimethylformamid getropft. Anschliessend wird noch einige Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird
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eingedampft. Der Rückstand wird durch Digerieren mit Wasser
gewaschen, in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit - 2 ml einer Lösung von HCl in Diäthylather versetzt.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand
wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen.
Man erhält 9 g (55 %) Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester)
vom Schmelzpunkt 23O°C.
Tetrajod-terephthalsäure-bis-[2-(2l-hydroxyäthoxy)-äthylester].
-Alkyl(OH)1-2 = -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
a) 14 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (O,02 Mol) werden
in 40 ml Diäthylenglykol suspendiert, mit 3,95 g Pyridin (O,O5 Mol) versetzt und während 3 Stunden bei 120°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 25O ml 0,3 %ige wässrige Salzsäure eingerührt. Das ausgeschiedene
Produkt wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen.
Man erhält 15,5 g (d.s. 91,5 % der Theorie) Tetrajodterephthalsäure-bis-[2-(2·-hydroxyäthoxy)-äthylester],
welcher nach Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol bei
166 C schmilzt.
D.C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5:1:1.
ber. J 60,01 % gef. J 59,84 %.
Rf = 0,5.
b) Dieselbe Verbindung wird auch erhalten durch Umsetzung von 19,4 g Di-Natriumsalz von Tetrajod-terephthalsäure,
mit 30 ml Diäthylenglykol-monochlorhydrin [= 2(2'-Hydroxyäthoxy
)-äthyl-chlorid] und 0,5 g Natriumjodid analog Beispiel 1.
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Tetrajod-terephthalsäure-bis-(4-hydroxybutylester).
14 g Tetrajod-terephthaloyl-dichlorid (0,02 Mol) werden in
40 ml 1,4-Butandiol suspendiert, mit 3,95 g Pyridin versetzt
und analog Beispiel 8 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 14,9 g (das sind 91,5 % der Theorie) Tetrajodterephtahlsäure-bis-(4-hydroxybutylester),
welcher nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan bei ca 140 C schmilzt.
D.C. mit Laufmittel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5:1:1.
Rf = 0,67.
C16H18J4°6 ber* J 63'37 % 9ef· J 62'04 *·
Beispiel 10
Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester).
-AIlCyI(OH)1-2 = -CH2-CH2-OH
22,4 g (O,O33 Mol) Tetra j od-t er eph thai säure werden mit 200 ml
Athylenglykol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure 4-6 Stunden unter Rühren auf l00°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Zimmertemperatur rührt man die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser und neutralisiert die Schwefelsäure durch Zusatz
von 5 %igem Ammoniak. Der ausgeschiedene Tetrajodterephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester)
wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen.
Ausbeute: 16,3 g (d.s. 65 % der Theorie). Schmelzpunkt: 26O C Zersetzung.
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VERARBEITUNG der vorstehend beschriebenen Tetrajodterephthalsäure-bis-(hydroxyalkylester)
der allgemeinen Formel I zu Röntgenkontrastmittel^
Für die Lymphographie werden mikronisierte Kristalle von
Hydroxyalkylestern der Formel I beispielsweise in blutisotonischer
wässriger Kochsalzlösung suspendiert. Der Gehalt an Hydroxyalkylester in den Suspensionen wird
so eingestellt, dass sie pro 1 ml ca 150 - 500 mg Jod enthalten.
Für die Bronchographie und Hysterosalpingographie werden
die wässrigen Kristallsuspensionen der Ester der Formel I mit einem die Viskosität erhöhenden Zusatz z.B. Carboxymethylcellulose
versehen.
Wenn man in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eines oder mehrere der inaktiven Jod-Atome nach bekannten Methoden
gegen radioaktives Jod austauscht, oder die Synthese mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführt, wobei
radioaktives Jod enthaltende Endprodukte der Formel I gebildet werden, so kann man diese Verbindungen auch für die
Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen verwenden.
NACHWEIS DES FORTSCHRITTES der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel,
gegenüber dem Stande der Technik.
Die neuen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure
werden im Organismus teilweise metabolisiert und verhältnismässig
rasch ausgeschieden.
Nach intravenöser Applikation von wässrigen Suspensionen Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester) in Dosen
entsprechend 1 g Jod/kg Körpergewicht und in einer Konzen-
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zentration entsprechend 200 mg J/ml in die Schwanzvene von
Ratten wurde die Ausscheidung des Kontrastmittels und dessen Jod-haltige Metaboliten durch Bestimmung des Jod-Gehaltes
im Urin und Kot mittels eines Autoanalyzer's laufend
quantitativ ermittelt.
Die durchschnittliche Harnausscheidung des Kontrastmittels und dessen Metaboliten betrug in 7 Tagen seit der Applikation
total 18 % und die entsprechende Ausscheidung mit dem Kot 23 % d.h. insgesamt 41 % der verabreichten Dosis.
Ausserdem wurden die Ausscheidungsprodukte dünnschichtchromatographisch
untersucht.
Ein Teil des applizierten Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylesters)
wird unverändert ausgeschieden, während ein Teil zum Tetr a j od-tereph thai säur e-mono- (2-hydroxyäthylester)
und ein Teil zur Tetrajod-terephthalsäure verseift wird.
Nach intraperitonealer (i.p.) Verabreichung derselben wässrigen Suspension von Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester)
an Ratten wurden im Urin dieselben Metaboliten festgestellt. Der im Urin besonders reichlich anfallende
Tetrajod-terephthalsäure-mono-(2-hydroxyäthylester) liess
sich sogar isolieren (Schmelzpunkt: 261 C). Die Harnausscheidung an Kontrastmittel und jodhaltigen
Metaboliten im Laufe von 13 Tagen belief sich im Durchschnitt auf ca 10 % der i.p. verabreichten Dosis.
Nach intraperitonealer Verabreichung wässriger Suspensionen des bekannten Tetrajod-terephthalsäure-dimethylesters enthaltend
ebenfalls 200 mg J/ml an Ratten belief sich die totale Harnausscheidung an Kontrastmittel und Metaboliten
im Laufe von 8 Tagen im Durchschnitt auf nur 0,018 % der i.p. verabreichten Dosis.
Nach intraperitonealer Verabreichung wässriger Suspensionen von Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxy-propylester)
in Konzentrationen entsprechend 200 mg J/ml an Ratten dagegen
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wurden bereits im Laufe von 24 Stunden seit der i.p. Applikation im Durchschnitt 3,15 % der verabreichten Dosis
durch den Harn ausgeschieden.
Die um Grössenordnungen schnellere Ausscheidung der neuen
Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Vergleich
zu den bekannten unsubstituierten Alkylester geht besonders eindrücklich auch aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervor.
| Ver bin dung |
Harna liten 1 |
52 | ussche in % 2 |
56 | idung der i . 3 |
des Ko p. ver 4 |
ntrastm abreich 5 |
ittels :en Dos 6 |
und sei is nach 7 |
ner | Met Tage 8 |
abo- n 13 |
| A | 1 | 15 | 2, | 4,20 | 4,94 | 5,59 | 6,09 | 6,95 | 7 | ,52 | 9,66 | |
| B | 3 | 35- | 12- -3 |
|||||||||
| C | 1 IC |
3, 10 |
5,17- ΙΟ"3 |
7,83- ΙΟ"3 |
10,13- 10-3 |
12,68- ΙΟ"3 |
15,65- 10-3 |
18 10 |
,05- -3 |
A : Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester)
Beispiele 1 und 10.
B : Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester)
Beispiele 2 und 7.
C : Tetrajod-terephthalsäure-dimethylester Lütjens, Ber.dsch.chem.Ges.29.,2837 (1896)
Unter Lymphographie versteht man die von der Onkologie geforderte Kontrastdarstellung der Lymphbahnen (Lymphangiographie)
und Lymphknoten (Lymphadenographie). Das fadendünne Lymphgefässystem - 0 0,4 bis 0,5 mm -, die langsame
Strömungsgeschwindigkeit der Lymphe, das lockere Endothel der Lymphgefässwand und der relativ lange Weg vom Infusionsort bis zu den darstellbaren Lymphknoten erfordern eine sehr
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langsame Infusion - ca 0,1 ml/min - und engen die Auswahl
an geeigneten Kontrastmitteln beträchtlich ein.
Das Kontrastmittel soll sich in den Lymphknoten anreichern und vom ersten Lymphknoten aus über die Lymphbahnen [durch Penetration
durch die Lymphknoten] die gesamte Lymphbahn und sämtliche Lymphknoten eines Lymphstranges mit ihren anatomischen
Strukturen durch Ablagerung von Kontrastmittel auf dem Röntgenbild zur Darstellung bringen.
Mit Kristallsuspensionen der Hydroxyalkylester von Tetrajodterephthaisäure
wurden bei Kaninchen, Hunden und auch am Menschen ausgezeichnete Darstellungen des Lymphsystems erzielt.
Nach endolymphatischer Verabreichung werden sowohl die Lymphbahnen (Lymphgefässe) als auch sämtliche Lymphknoten
der Lymphstränge im Röntgenbild klar und sehr deutlich sichtbar. In den Lymphknoten liessen sich selbst feine anatomische
Einzelheiten und geringfügige Veränderungen und Anomalien gut feststellen.
Die Verträglichkeit dieser neuen Mittel ist bei weitem besser als etwa die der heute am meisten benutzten Lymphographie-
Il
mittel, der flüssigen Athylester jodierte Fettsäuren des Mohnöls z.B. dem Athyl-9,10-dijod-octadecanoat [Freiname
(international non-proprietary name) = Iodetrylum] oder dem
Äthyl-monojodstearat.
Die genannten jodierten Fettsäureester werden über viele Monate in den Lymphknoten gespeichert. Sie verursachen Entzündungen
und auch röntgenologisch feststellbare Lymphknotenvergrösserungen
(Lymphadenome) [Prade et al, La Presse Medicale 7j) (1971); 853-856], Bei der direkten Lymphographie
durch endolymphatische Verabreichung von Jodetrylum in ein oberflächliches Gefäss der hintern Gliedmassen des Kaninchens
wurden beispielsweise Lymphknotenvergrösserungen um 100 bis 3OO % beobachtet, selbst wenn spezifisch leichtere Emulsionen
des genannten Jodöls verabreicht wurden [Fritsch et al, Pharmazie 25. (1970), 248-252].
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Im Gegensatz dazu wurde bei analoger Verabreichung von Kristallsuspensionen der Hydroxyallylester von Tetrajodterephthalsäuren
Vergrösserungen der Lymphknoten von nur 10 - 20 % registriert.
Die Kristallsuspensionen von Hydroxyalkylestern der Tetrajod-terephthalsäure
werden nach der direkten Lymphographie durch endolymphatische Verabreichung verhältnismässig rasch,
in der Regel innerhalb weniger Tage wieder aus dem Organismus eliminiert. Sie verursachen keinerlei Symptome.
Die Kristallsuspensionen von unsubstituierten Alkylestern der Tetrajod-terephthalsäure bleiben dagegen sehr viel langer,
mehrere Monate, in den Lymphknoten liegen und erlauben zwar wiederholte röntgenologische Inspektionen des Lymphsystems,
ohne dass die Verabreichung des Kontrastmittels wiederholt werden muss, können jedoch Entzündungen mit nachfolgenden
Vernarbungen verursachen, wie sie z.B. auch nach Verabreichung von Iodetrylum auftreten [g. Dominak; Die histologischen Veränderungen
menschlicher Lymphknoten nach Lymphographien, Virchows Arch. path. Anet. 338(1964), 143-149]. Eine lange
Verweilzeit der Kontrastmittel im Lymphsystem ist daher nicht erwünscht.
Zum Nachweis der Verweilzeiten der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Vergleich zu denen der unsubstituierten
Alkylester von Tetrajod-terephthalsäure im Lymphsystem wurden Lymphographien an je 6 Hunden mit den
kontrastgebenden Verbindungen A, B und C (siehe Seite 13)
durchgeführt.
Die Ester A, B und C wurden als wässrige Suspensionen mit einer Konzentration entsprechend einem Gehalt von 200 mg Jod/
ml in ein oberflächliches Lymphgefäss zwischen Pfote und Knie der Tiere injiziert. Es wurden jeweils 4 ml der Suspensionen
in 30 Minuten injiziert.
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Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
| Ver | Schattendichte | Lymph- adeno- graphie |
Penetration durch die» ^. L.knoten |
Verwexlzext | In den Lymph knoten |
| bin dung |
Lymph- angio- graphie |
+ + + + + + + + |
+ + + + + + + + |
in Tagen : Lymph- gefässen |
9 5 >226 |
| A B C . |
+ + + + + + + + |
24 33 >226 |
Bewertungsmassstab: + = genügend, ++ = gut, +++ = optimal
Penetration des Kontrastmittels durch die ersten Lymphknoten und Darstellung der gesamten Lymphbahn und sämtlicher
Lymphknoten eines Lymphstranges.
Aus der Tabelle geht klar hervor, dass die Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure optimale Lymphographiemittel
darstellen, die innert nützlicher Frist aus dem Lymphsystem eliminiert werden und daher keinen Anlass zu Langzeitschäden
geben können, während der unsubstituierte Alkylester von Tetrajodterephthalsäure weit über ein halbes Jahr im Lymphsystem
liegen blieb.
Eine indirekte Lymphographie, etwa durch intraperitoneale
Verabreichung ist mit den vorbekannten Jodölen nicht möglich, sie bleiben im Peritoneum liegen und eine radiologische Sichtbarmachung
des Lymphsystems erfolgt daher nicht. Dagegen können nach intraperitonealer Verabreichung von Kristallsuspensionen
der Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure die Lymphgefässe und Lymphknoten unterhalb des Brustbeines
im Röntgenbild regelmässig sichtbar gemacht werden. In einigen Fällen gelingt dabei auch die Darstellung des retroperitonealen
Lymphsystems.
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Claims (13)
1. ] Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsäure der allgemeinen
Formel I
COO-Alkyl(OH), « r L· — 2.
I,
COO-Alkyl(OH),
worin Alkyl (OH),- jeweils einen Mono- oder Dihydroxyalkyl-
oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
2. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthylester).
3 - Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester).
4. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-2-propylester)-
5. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2-hydroxypropylester).
6. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(l-hydroxy-2-propylester).
7. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(3-hydroxypropylester).
8. Tetrajod-terephthalsäure-bis-(4-hydroxybutylester).
9. Tetrajod-terephthalsäure-bis-[2-(2'-hydroxyäthoxy)-äthylester].
10. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet , dass es als schattengebende Komponente
einen Hydroxyalkylester von Tetrajod-terephthalsaure der allgemeinen Formel I enthält.
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11. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass es den Tetrajodterephthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyλ
ester), Tetrajodterephthalsäure-bis-(2-hyäroxypropyiester)
oder den Tetrajod-terephthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylester)
enthält.
12. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass es eine radioaktives
Jod enthaltende Verbindung der Formel I enthält.
13. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylestern der
Tetrajod-terephthalsäure der Formel I im Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , dass man ein Salz von Tetrajod-terephthalsäure mit einem reaktionsfähigen
Hydroxyalkyl-halogenid, -sulfat oder -sulfonat der allgemeinen Formel II
X - Alkyl(OH)1-9 II,
worin X ein Halogen-radikal oder einen Sulfat- oder
Suifonat-rest und -Alkyl (OH)-, _„ einen Mono- oder Dihydroxyalkyl-
oder Hydroxyalkoxyalkyl-rest mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder mit einem daraus durch
Säureabspaltung entstehenden Epoxid umsetzt
oder dass man Tetrajod-terephthalsäure oder ein reaktionsfähiges Anhydrid aus Tetrajod-terephthalsäure
und einer anorganischen oder organischen Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III
III,
zur Reaktion bringt, bei welchem die an der Umsetzung
nicht beteiligten Hydroxylgruppen maskiert sein können, etwa durch Acetal- oder Ketal-funktionen.
122/INT f J '
609852/1093
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