DE2117250A1 - Kontrastmittel für die Radiographie - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 45

Dr. Barg Dipl.-tng. Stopf. 8 MOndien 80, Mouerkirchcrslroßc 45 · Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen

Datum

^¹ APJ« 197J

Anwaltsakte 20 878

LABORATOIRES ANDRE GUERBET, 93 Aulnay-Sous-Bois

Prankreich

Kontrastmittel für die Radiographie

Die Erfindung- betrifft ein Kontrastmittel (Trübungsmittel) für die Radiographie, insbesondere für die Urographie, Angiographie und Myelographie.

Das Kontrastmittel (produit opacifiant) 1st dadurch gekennzeichnet, daß es als aktives Prinzip eine Säure der

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allgemeinen Formel I enthält

COOH

CH₃-CO-N

(D

CO-NH-CH.

in der R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Rest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Säuren der Formel I können in freier Form, in Form ihrer Niedrigalkylester (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder in Form von Salzen oder Salz gemischen, insbesondere in Foria von Alkalimetallsalzen, z. B. in Form der Salze von Natrium, Kalium, Ammonium, in Form von Erdalkalimetallsalzen, z. B. in Form der Calciumsalze , in Form der Salze von organischen Basen, wie z. B. Äthanolamin oder Methylglucamin, verwendet werden.

Da diese Salze vorzugsweise in Form von wässrigen Lösungen verwendet werden, ist es nicht nötig, sie aus dem wässrigen Milieu, in dem sie hergestellt werden_s zu isolieren.

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_ 3 —

Diese Herstellung besteht darin, daß die Säuren der Formel I in wässrigem Milieu· durch die stöchiometrlsche Menge decBase neutralisiert werden. Es können auch mehrere Basen gleichzeitig verwendet werden. Die auf diese Weise erhaltenen Salzlösungen werden, gegebenenfalls nach Zusatz von Konservierungsmitteln, wie z. B. Dinatriumcalcitetracemat, beispielsweise durch 10-minütiges Erwärmen auf HO⁰C»sterilisiert und auf pH 7 eingestellt.

Bei den erfindungsgemäßen Säuren der Formel I handelt es sich um neue Produkte, die man durch Alkylierung von Iotalamsäure herstellen kann. Bei der 5-Acetamido-2,*l,6-trijod-3-(methylcarbamyl)-benzoesäure oder Iotalamsäure handelt es sich um ein bekanntes Produkt, dessen Herstellungsverfahren von Hoey et Al in "J. Med ♦ Chem." 6, 24 (1963) und in der französischen Pat ent schrift!': 313 Q88 beschrieben sind.

Die Alkylierung und insbesondere die Methylierung oder Äthylierung, wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man auf die Iotalamsäure ein Reagens der Formel X(R)_n einwirken läßt, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, X einen anionischen Rest und η die Valenz dieses

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Restes bedeuten. Man kann z. B. solche Reagentien verwenden, in denen X ein Halogen-atom, insbesondere ein Jododer Chloratom, oder ein Sulfatanion bedeutet.

Diese exotherme Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa ²IO⁰C durchgeführt, wobei man die Wände des Reaktionsgefäßes kühlt. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa lö und etwa 3O⁰C. Es wird empfohlen, das Reagens in kleinen Portionen auf einmal zuzugeben. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel 1

benzoesäure (R = CH,)

j>-

Man löst 122,8 g Iotalamsäure in 92 ml 5-n-Natronlauge. Zur Herstellungeiner gut rührbaren Lösung gibt man 10 ml Wasser zu und gießt unter starkem Rühren tropfenweise 24,5 ml Dimethylsulfat ein. Die Umsetzung ist exotherm. Man kühlt den Reaktionskolben von außen in der V/eise/daß die Temperatur der Mischung 3O⁰C nicht übersteigt. Wenn die Zugabe von Methylsulfat beendet ist, wird die Lösung

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eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt. ·

Die erwartete Säure wird anschließend mit verdünnter Chlorwässerstoffsäure ausgefällt. Sie wird dann abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung dieser Säure erfolgt über das Natriumsalz, das unter den folgenden Bedingungen hergestellt wird:

Zu 50 g der Säure gibt man 17 ml 5 η Natronlauge. Nach 1 1/2 stündigem Rühren bei 70⁰C gibt man 50 ml 12 η Natronlauge zu. Das Natriumsalz fällt zuerst aus, dann kristallisiert es. Es wird abgesaugt, in Wasser wieder aufgelöst und aus dieser Lösung wird die erwartete Säure zum zweiten Mal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Sie wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Trockengewicht: 61,5 g, Ausbeute 49 %, P. = 301⁰C (sofort bestimmt mit dem Maquenne-Block), Azidität 99 %, Jodgehalt: Gefunden 59,5 %» berechnet 60,6 %.

Beispiel 2

benzoesäure (R = O₀E₁.)

Man löst 6l,4 g Io_talamsäure in 42 ml 5 η Natronlauge

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Bei einer Temperatur von 2Q⁰C gibt man tropfenweise 8,9 fill ÄthyiiJodid zu* rührt dann die Mischung eine Nacht lang bei 40⁰G. Die erwartete Säure wird mit- verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt« Nach mehrstündigem. Abkühlen auf O⁰C wird die Säure abgesaugt, gewaschen, getrocknet und in Methanol kristallisiert«

Trockengewicht 4l,7 g, Ausbeute $5 %, F. 340⁰C, Azidität 99,5 %i Jodgehalt: Gefunden 59,2 %_t berechnet 58,6 %.

Ein Vergleich der nachfolgend wiedergegebenen pharmakologischen Versuche zeigt, daß die erfindungsgemäßen Säuren und ihre Salze für das Nervengewebe wenig toxisch sind. Diese; geringe Neurotoxizität konnte durch Bestimmung der letJdalen Dosen LD₁-Q auf intracerebralem V/ege bei der Maus gezeigt werden.

In der folgenden Tabelle sind diese letftalen Dosen für verschiedene Methylglucaminsalzlosungen mit der gleichen Konzentration an Jod von 28 #, die aus den üblicherweise in der Radiographie verwendeten Säuren und den erfindungsgemäßen Säuren hergestellt wurden, angegeben.

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Bezeichnung der Salze

Methylglucamindiatrizoat Methylglucaminiotalamat Methylglucaminsalz der 2,k,6-Trijod-3-N-methylcarbamyl-5-(N-hydroxyäthyl-N-acetylaraino)benzoesäure (R = CH₂CH₂OH in der Formel I) Methylglucaminsalz des Beispiels 1

DL_CA bei intracerebraler Verabreichung bei der Maus

g Salz/kg g Jod/kg

0,085
0,32

0,58
0,75

0,04

0,15

0,26 0,35

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Säuren der Formel I ist etwa zweimal niedriger als diejenige der Iotalamsäure. Die lethale Dosis der zuletzt genannten Säure, ausgedrückt in Jod, ist nahezu dreimal niedriger als diejenige der erfindungsgemäßen Säure gemäß Beispiel 1.

Diese Überraschende Nervenunschädlichkeit ist für alle radiographischen Anwendungszwecke von Vorteil, beispielsweise in der ürographie, der Angiographie, für Untersuchungen, in denen früher ein neurotoxischeres Kontrastmittel (Trübungsmittel) verwendet worden war. Vor allem

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aber erlaubt sie die Ausweitung der Anwendung des er-•findungs gemäße η Kontrastmittels auf ein bisher für die Iotalamsäure oder ihre bekannten Derivate verbotenes Gebiet, d. h. auf das Gebiet der Myelographie.

Nachfolgend sind die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen angegeben, welche die trübenden Eigenschaften (Kontrastmitteleigenschaften) und die Unschädlichkeit der erfindungsgemäßen Säuren der Formel I zeigen.

Urographie:

In drei nüchterne Kaninchen mit"einem Gewicht von 2^5 bis 3,5 kg, denen 24 Stunden vor der Untersuchung das Wasser entzogen worden war, wurde die Lösung des Methylglucaminsalzes der Säure des Beispiels 1 mit einer Jodkonzentration von 28 % mit einer Geschwindigkeit von 12 ml pro Minute in die Randvene des Ohres injiziert. 5, 10, 20, 50 und 80 Minuten nach der Injektion wurden Röntgenaufnahmen hergestellt. Von der ersten Aufnahme an waren die Becken sowie die Ureter undurchsichtig gemacht. Die Kelche wurden auf den Aufnahmen 50 bis 80 Minuten später nach der Injektion sichtbar. Die Undurchsichtigmachung der Harnblase war zunehmend und intensiv.

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Anglographie:

Jede vasculäre Injektion der gleichen Lösung ergab ausgezeichnete radiographische Aufnahmen der injizierten Gefäße und der Vasculärorgane.

Myelographie:

Bei einem mit Penthotalanaesthesierten Hund mit einem Gewicht von 28 kg wurde auf suboccipitalem Wege eine Punktion von 2 ml der Cephalo-Rückgratflüssigkeit durchgeführt. Anschließend wurden 2 ml einer Lösung des Methylglucaminsalzes der Säure des Beispiels 1 (Lösung mit einer Konzentration von 28 % Jod) injiziert.

Das Tier wurde 15 Minuten lang mit erhobenem Kopf gehalten, die radiographische Aufnahme zeigte die Cysterne und den subarachnoiden Dorsalbereich.

Eine Stunde nachüer Injektion lief das Tier und sein Zustand war die folgenden Tage vollkommen normal. Wenn eine solche Injektion unter den gleichen Bedingungen (mit dem gleichen Volumen und der gleichen Konzentra-

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tion an Jod) mit einem Salz einer anderen Säure-der Tabelle durchgeführt wurde, -traten sofort konvulsive Krisen auf»

Aus dem Vorstehenden geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Säuren der Formel I in der Humanmedizin als Kontrastmittel (Trübungsmittel) für radiologische Zwecke verwendbar sind, was durch eine klinische Untersuchung bestätigt wurde. Die Hauptanwendungsgebiete des erfindungsgemäßen Kontrastmittels sind die Uro~ graphie, die Angiographie und die Myelographie.

Die intravasculäre Injektion ist die Verabreichungsart der Wahl, man kann aber auch den oralen und retrograden Weg anwenden. Die bevorzugte pharmazeutische Form des erfindungsgemäßen Kontrastmittels sind die wässrigen Lösungen des aktiven Prinzips, wobei dieses dann in Form des Salzes oder in Form von Salzgemischen vorliegt. Die was srigai Lösungen enthalten vorzugsweise 30 bis 100, besser 20 bis 70 g des Salzes oder der Salzmischung auf 100 ml und die Menge der injizierten Lösungen in die Cephälo-Rüekgrat-Flüssigkeit kann zwischen 5 und 20 ml variieren.

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   Il Säuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   COOH

   CH^CO-N T CO-NH-CH, 3(1 3

   in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie ihre Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und organischen Basen.
2. 2. Methylglucaminsalze der Säuren gemäß Anspruch 1.

   3· Verwendung der Säuren oder Salze gemäß Anspruch 1 oder 2 als Kontrastmittel für die Radiographie.

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