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Röntgenkontrastmittel Jodierte organische Verbindungen wurden schon
in vielen Fällen als Kontrastmittel für die röntgenologische Darstellung verschiedener
Körperhöhlen und Organe, wie z. B. für die Darstellung der Nieren und Harnwege sowie
des Gallensystems, vorgeschlagen.
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Bewährte Röntgenkontrastmittel, die für eine intravenöse Applikation
geeignet sind, wurden beispielsweise in den deutschen Patentschriften 970133,962545,936927,
in der deutschen Auslegeschrift 1066707, in der USA.-Patentschrift 2853424 und in
der österreichischen Patent schrift 206578 beschrieben.
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Bei Anlegung strengster Maßstäbe weisen jedoch diese Substanzen immer
noch gewisse Nachteile auf. Diese Nachteile bestehen beispielsweise in eventuell
nicht voll befriedigender Verträglichkeit bei intravenöser Applikation, zu großer
Viskosität der hochkonzentrierten Lösungen dieser Mittel oder beispielsweise zu
geringer Löslichkeit.
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Die bisher bekanntgewordenen intravenösen Röntgenkontrastmittel besitzen
zur Erzielung einer genügenden Wasserlöslichkeit in fast allen Fällen eine direkt
mit einem jodierten Rern verbundene Carboxylgruppe. Um Lösungen herstellen zu können,
wird diese Carboxylgruppe mit geeigneten Basen unter Salzbildung umgesetzt. Sie
ist durch die Nachbarschaft der Jodatome in ihrer Acidität extrem verstärkt, die
größenordnungsmäßig der der Salzsäure entspricht.
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Diese starke Acidität verbietet die Anwendung der freien Verbindungen
in Form von Kristallsuspensionen in Körperhöhlen mit empfindlichem Gewebe.
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In dem 3,5-Diacylamino-2,4,6-trij odbenzyl-sulfonacylamid
wurde nun ein Röntgenkontrastmittel eines neuen Typs mit ausgezeichneten Eigenschaften
gefunden. Bevorzugt ist dabei das 3,5-Diacetamino-2,4,6-trijodbenzyl-sulfonacetamid.
Die Mittel können auch in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen und/oder
organischen Basen verwendet werden. Als Salze sind beispielsweise die des Natriums,
Lithiums, Calciums, Äthanolamins, Methylglucamins usw. geeignet. Die SalzbiIdung
erfolgt an der Sulfonacylamidgruppe.
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Es handelt sich bei dieser Erfindung aber nicht nur um das Auffinden
einer neuen Substanzgruppe auf dem Gebiet der Röntgenkontrastmittel, sondern die
erfindungsgemäßen Substanzen weisen beträchtliche Vorteile gegenüber den schon bekannten
Röntgenkontrastmitteln auf.
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DieseVorteilebestehen einmal darin, daß das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel
nach intravenöser Applikation in vergleichsweise sehr kurzer Zeit praktisch vollständig
wieder ausgeschieden wird. Die Ausscheidung erfolgt größenordnungsmäßig zu gleichen
Teilen sowohl über die Galle als auch über die Nieren. Bei Röntgenkontrastmitteln
mit langsamer Ausscheidung wird dies als Nachteil empfunden, weil dann die Gefahr
besteht, daß weder die Nieren noch die Galle scharf genug abgebildet worden. Das
neue Mittel jedoch tritt so schnell in Nieren und Galle über, daß man von beiden
Organen vorzügliche Kontrastbilder erhalten kann. Zum anderen zeigt das neue Kontrastmittel
eine Verträglichkeit, wie sie für so stark gallegängige Kontrastmittel bisher noch
nicht bekannt war. Diese gute Verträglichkeit erlaubt es, durch entsprechend höhere
Dosierung das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel gegebenenfalls sowohl für die
Cholezystograpllie als auch für die Urographie zu verwenden. Dies ist für die orientierende
Röntgendiagnostik von großem Vorteil. Überraschend ist ferner die gute Löslichkeit
z. B. des Natriumsalzes und die geringe Viskosität der resultierenden Lösungen.
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Ferner erscheint die erfindungsgemäße Verbindung besonders geeignet
für weitere röntgenographische Darstellungen, wie z. B.Angiographie undAngiocardiographie,
bei denen es entscheidend ist, daß die hierbei verwendeten großen Kontrastmittelmengen
den Körper schnellstmöglich wieder verlassen, wobei es nur von Vorteil ist, wenn
zwei Ausscheidungswege gleichzeitig benutzt werden.
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Die Acidität der Sulfonacetamidgruppe ist gering. Sie entspricht
größenordnungsmäßig der der Essigsäure, so daß die Anwendung von Kristallsuspensionen
der freien Verbindung möglich wird.
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Bei der Verwendung von Kristallsuspensionen für die Darstellung von
Körperhöhlen, wie z. B. bei der Bronchographie und Hysterosalpingographie, kommt
es in besonderem
Maße auf möglichst schnelle Resorption der Kristalle
nach der Röntgenaufnahme an. Hierbei erscheint es von besonderem Vorteil, daß sich
das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel in der freien Form trotz der geringen
Acidität in den bicarbonathaltigen Gewebsfiüssigkeiten gut löst, wodurch es schnell
und ohne Beschwerden für den Patienten den Körper ver-
lassen kann. Daher erscheint
die Anwendung des neuen Mittels in Form einer Kristallsuspension für obige Zwecke
besonders angezeigt.
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Die folgende Tabelle gibt eine Gegenüberstellung der erfindungsgemäßen
Verbindung mit je einem bewährten intravenösen Kontrastmittel für die Cholezystographie
und Urographie:
| Löslichkeit Ausscheidung in 0/o der Eingabe von 100 mg intravenös
an der Ratte |
| LD50 g/kg als Na-Salz Galle Harn insgesamt |
| intravenös - |
| Ratte 5 Tage g/Volum- |
| prozent 112 I 1 3 7 112 1 1 1 3 112 I 1 1 3 |
| Stunden Stunden Stunden |
| (1) 13,6 über 130 29,7 45,8 53,5 37,4 41,3 43,3 67,1 87,1 96,8 |
| (11) 3,4 20 50,2 66,5 88,5 - - 7,4 50,2 66,5 95,9 |
| (III) 14,7 55 - - - 47,6 63,5 79,2 47,6 63,5 79,2 |
| (IV) 6,9 100 61,3 71,1 74,4 - 1 28 - - 102,4 |
(I) = 3,5-Diacetamino-2,4,6-trijodbenzyl-sulfonacetamid, (11) = Adipinyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trij
0danilid), (III) = 3,5-Diacetamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, (IV) = 3,5-Dipropionylamino-2,4,6-trijodbenzyl-sulfonpropionamid.
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Verbindungen der Formel
sind in der USA.-Patentschrift 2592105 beschrieben und als für Röntgenkontrastmittel
geeignet bezeichnet. Diese Verbindungen besitzen jedoch eine sehr erheblich höhere
Toxizität und eine viel schlechtere Löslichkeit in Form ihrer Natriumsalze als die
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann nach allgemein
bekannten Methoden der organischen Chemie erfolgen. So kann z. B. durch Nitrierung
des Benzyl-sulfochlorids zum 3-Nitrobenzyl-sulfochlorid und weitere Nitrierung zum
3,5-Dinitrobenzyl-sulfochlorid, Überführung des Sulfochlorids in das Sulfonamid,
Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen und Jodierung, z. B. mit einer wäßrigen
Lösung von Kaliumj odid-dichlorid, das 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzyl-sulfonamid
dargestellt werden, das dann in bekannter Weise acyliert wird, beispielsweise mit
Acetanhydrid und katalytischen Mengen konzentrierter Schwefelsäure. Verfahren zur
Herstellung der schattengebenden Verbindungen sind nicht Gegenstand der Erfindung.
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Herstellung von 3,5-Diacetamino-2,4,6-trijodbenzylsulfonacetamid
und 3,5-Dipropionylamino-2,4,6-trij odbenzyl-sulfonpropionamid 1,1 kg 3,5-Dinitrobenzyl-sulfonamid
werden in 12 l Hydriermethanol unter Zusatz von 110 g Raney-Nickel unter 150 atü
Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert Es erfolgt eine Wärmetönung bis etwa 900
C, und im Verlaufe von mehreren Stunden-entspricht der Druckabfall der Aufnahme
von 6 Mol Wasserstoff. Nach dem Absaugen der Hydrierlösung wird das 3,5-Diazinobenzylsulfonamid
durch Übergießen mit etwa 2,5 1 2 n-Natronlauge gelöst und vom Katalysator abgesaugt.
Aus dem alkalischen Filtrat wird die Diaminoverbindung zunächst mit 2,5 1 2 n-Salzsäure
gefällt durch Zugabe von 850 m konzentrierter Salzsäure wider gelöst und diese Lösung
mit Wasser auf 601 verdünnt.
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In die verdünnte Lösung werden unter Rühren bei Raumtemperatur in
schnellem Strahl 6,391 2 n-Kaliumjodid-dichloridlösung eingerührt. Hierbei scheidet
sich das rohe 3,5-Diamino-2,4,6-trij odbenzyl-sulfonamid aus, welches nach 15 Minuten
abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und zunächst an der Luft und dann bei 60"C im
Vakuum sorgfältig getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 2,2 kg.
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Das so erhaltene rohe Jodierungsprodukt wird mit 221 Acetanhydrid
unter Zusatz von 220 mol konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren 10 Minuten zum
Sieden erhitzt. -Nach dem Kühlen auf +10°C wird das ausgeschiedene Polyacetylprodukt
abgesaugt, mit etwas Acetanhydrid, dann mit Benzol und Petroläther gewaschen und
an der Luft getrocknet. Ausbeute: 2,0 kg. Das so erhaltene Polyacetylprodukt wird
in 2,01 konzentrierter Ammonialdösung gelöst, die Lösung nach 15 Minuten Stehen
bei Raumtemperatur mit Wasser auf verdünnt und zunächst mit konzentrierter Salzsäure
auf pH 3 bis 4 gestellt; das hierbei ausfallende, etwas schmierige Produkt wird
abgesaugt, das fast farblose Filtrat mit Salzsäure auf pH1 1 gestellt und auf dem
Dampfbad erhitzt. Hierbei scheidet sich im Verlauf von etwa einer halben Stunde
das reinweiße 3,5-Diacetamino-2 ,4,6-trij odbenzyl-sulfonacetamid ab, welches abgesaugt,
gut mit Wasser und mit Äthanol gewaschen und bei 1000 C im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 1,53 kg; Fp. 2882C unter starker Zersetzung.
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Das erhaltene rohe 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzylsulfonamid (2,2kg)
wird in 101 Propionsäureanhydrid suspendiert und rtach Zusatz von 100 ml konzentrierter
Schwefelsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit
401 Wasser in der Hitze behandelt, die erhaltene Propionsäurelösung, aus der das
rohe Propionylierungsprodukt halbölig ausgeschieden ist, auf +5°C gekühlt, die wäßrige
Schicht abgegossen und das Rohprodukt unter Rühren in 31 konzentrierter Ammoniaklösung
gelöst. Nach 15 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird die ammoniakalkalische Lösung
entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 1,43 kg 3,5-Dipropionylamino-2,4,6-trijodbenzylsulfonpropionamid-
vom Fp. 260bis262"C unter Zersetzung. Beispiel 1 700 g 3, 5-Diacetamino-2,4,6-trij
odbenzyl-sulfonacetamid werden mit einem Äquivalent Natronlauge in doppelt
destilliertem
Wasser gelöst, 0,3 g Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure sowie 3 g Natriumcitrat
zugesetzt, mit doppelt destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt und die so erhaltene
neutrale Lösung 20 Minuten bei 120O C sterilisiert. Man erhält so eine gebrauchsfertige
Injektionslösung.
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Beispiel 2 250 g 3, 5-Dipropionylamino-2,4,6-trij odbenzylsulfonpropionamid
werden auf eine Korngröße von 2 bis 5 p mikronisiert, mit 1 g Netzmittel versetzt,
die zur Erzielung der gewünschten Viskosität erforderliche Menge eines natürlichen
oder synthetischen Verdickungsmittels zugesetzt und mit doppelt destilliertem Wasser
auf 1000ml Gesamtvolumen verdünnt und die so erhaltene Suspension 2 Stunden bei
120"C sterilisiert.
pvTENTANslRttcHE: 1. Röntgenkontrastmittel, enthaltend als schattengebende
Substanz 3,5-Diacylamino-2,4,6-trij odbenzylsulfonacylamid oder die gut wasserlöslichen
Salze mit nichttoxischen anorganischen und/oder organischen Basen solcher Amide.