DE2124904A1

DE2124904A1 - Neue Hydroxy- und Alkoxyacetamidotrijodbenzoesäuren

Info

Publication number: DE2124904A1
Application number: DE19712124904
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr.; Zöllner Georg Dr.; Beich Wolfgang Dr.; 1000 Berlin Pfeiffer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-05-15
Filing date: 1971-05-15
Publication date: 1972-12-07
Also published as: AT324313B; AU4230372A; HU162903B; ES402711A1; DK129986C; AU458136B2; PL83419B1; ZA723271B; US3912776A; SU515446A3; AR192247A1; BE783483A; DE2124904C3; NO133665C; DD100155A5; AT314078B; DK129986B; NO133665B; IL39407A0; PL90766B1

Description

SCHERING AG

Patentabteilung

Berlin, den 14. Mai 1971

Neue Hydroxy- und Alkoxyac et amido- 2124904

trijodbenzoesäuren

Die Erfindung "betrifft neue Hydroxy- und Alkoxyacetamidotrijodbenzoesäuren, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen xind ihre Verwendung als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln.

Die neuen Jodverbindungen sind als Röntgenkontrastmittel für die i.v.-Urographie und für die Aiigiographie geeignet.

An Verbindungen für diese Indikationen werden sehr hohe Anforderungen hinsichtlich Verträglichkeit in den zu untersuchenden Gefäßsystemen und hinsichtlich der pharmakologischen Indifferenz gestellt. Insbesondere wird eine geringere Kreislaufwirkung als bisher gewünscht.

Die heutigen Präparate bewirken in den ersten 20-30 Minuten einen Anstieg der Förderleistung des Herzens, dem sich aber dann eine Depression anschließt. Die Herzförderleistung unterschreitet die Größe der Ausgangswerte. Bis zur 2. Stunde nach der Applikation nimmt sie immer mehr ab. Um einen Kollaps zu verhindern, ist der Kreislauf gezwungen, den peripheren Gesamtwiderstand um 50 bis 100 % zu erhöhen. Bei labilen Patienten

— 2 —

209850/1239

Vorstand: Hans-JUrgon M.imann · Karl Otto Millolitnnscliold VorilUondor des AuinlcMirntn: Dr. Jur. Eduard v. Schwartzkoppen 1 Berlin 65, MQIIeritraßo 170-172 Dr. ror. not. Gorhitrd Raspo ■ Dr.-Ing. Morst WIUoI Sitz dor Gosollichaft: Oorlln und Borflkamen Poitfnch HundoUreglstorointrugunoon: AG Charloilonburg 83 HRQ 283 und Au Kamen 5 HRQ 71 Potticheck: Berlin Wo»! 11 75 -

SCHERING AG

droht hierbei der Übergang zur sogenannten Zentralisation, zum Kreislaufschock mit all seinen Gefahren.

Aufgabe der Erfindung ist demgemäß, Substanzen zu entwickeln, die keinen ungünstigen Einfluß auf das Kreislaufverhalten besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I

COOH

EO-H₀C-C-Hl'!

<- II

(D

. in der

Ή ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe niit 1 bis 4- C-Atomen und

Ac eine Acyl gruppe mit bis zu 4--C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen weder den Abfall .der Herzförderleistung bewirken, noch den Anstieg des peripheren Gesamtwiderstandes auslösen. Das Schlag- und das Minutenvolumen sinken nicht unter ihren Ausgangswert. Der periphere Gesamtwiderstand muß nicht gefährlich erhöht werden, sondern bleibt im Bereich seiner Ausgangswerte. Die Tabellen 1-3 zeigen die Ergebnisse an Beagle-Hunden mit folgenden 3 Ver-

— 3 —

209850/1239

SCHERING AG

2124304

Windungen.

A : Formel I : H anstelle von RO-Jodamid, ein Handelspräparat B : Formel I : E = H (entsprechend.Beispiel 1) C : Formel I : E = CH^ (entsprechend Beispiel 2)

Alle geprüften Lösungen lagen als Methylglukaminsalze mit 3OQ mg Jod/ml vor.

209850/1239

SCHERING AG

Tabelle I

Gemittelte·Schlagvolumina von Gruppen aus je drei Beagle-Hunden, die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine V. femoralis injiziert erhalten hatten. ^:

Zeit in Minuten	Gemxttel-
nach Applika tion
10	100
20	lOtf
30	100
40	100
50	100
60	IQO
70	100
80	100
■ 90	100
100-	100
110	100
120	100

3-Acetamiao- 3-Acetamido- 3-Aceta.midomethyl-5-acetmethyl-5-hymethyl-5-methamido-2,4,6-tridroxyacetamioxyacetamidojodbenzoesäure do-2,4,6-tri- 2,4,6-trijod-

jodbenzoesäure benzoesäure

127

97 94

79 66 72 67 65 65 64 64· 60

167 148 153 164 164 169 170 176 180 187 194 197

150 133 120

117 118 122 121 122 130 130 129 130

209850/1239

SCHERING AG

Tabelle II

Gemittelte Minutenvolumina von Gruppen aus je drei Beagle-Hunden, die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine V. femoralis injiziert erhalten hatten.

	Gemittel ter Aus gangswert	A	B	C
Zeit in Minuten nach Appli kation	100	3-Ac et amido - methyl-5~acet- ainido-2,4, 6-tri- jodbenzoesäure	3-Acetamido- raethyl-5-hy- droxyace tami- do-2,4,6~tri- jodbenzoesäure	5-Acetamido- E e th3^rl - 5~iie t h- o:cy ac e t ί< :ai do - 2,4,6-trijod- benz-oe säure
10	100	128	154	143
20	100	99	137	127
30	100	96	139	114
40	100	76	148	110
50	100	64	147	110
60	100	63	151	110
70	100	65	151	110
80	100	63	151	112
. 90	100	63	153	116
100	100	60	161	119
110	100	57 '	167	119
120	57	170	123

209850/1239

SCHERING AG - 6 -

Gemittelter periplierer Gesamtwiderstand von Gruppen aus je drei Beagle-Hunden, die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine Y. femoralis injiziert erhalten hatten.

A B C

Zeit in Gemittel- 3-Acetamido- 3-Acets!»ido- 3-Acctamiäo-

Minuten ter Aus- methyl-^-acet- methyl-5-hy- wethyl-y-mpf

nach - gangswert amido-2,^zi-₅6-tri- droxyacetami- oxyaceta:;rLdo

Applika- jodbenzoesäure do-2,4₅6-tri- 2_}4₎6-tx^iJD:l

ti god'bensoesäui'e "benaoesäure

10	100	87
20	1OQ	104
30	100	104
40	100	122
50	100	147
60	100	135
70	100	146
80	100	154
90	100	160
100	100	162
110	100	170
120	100	171

63	70
72	96
62	90
60	104
60	108
58	103
58	108
58 .	106
^5	96
54	98
54	99
53	98

209850/1239

SGHERIHG AG - η —

Es ist erstaunlich, und war keineswegs vorauszusehen, daß die Gruppe EO anstelle von H in Verbindungen der allgemeinen Formel I einen derart günstigen Einfluß auf das Kreislaufverhalten besitzt. Darüber hinaus bilden die .neuen Verbindungen in Wasser leicht lösliche Salze, ihre Lösungen zeigen eine hohe Gewebsverträglichkeit und werden vom Organismus rasch und unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Summe dieser Eigenschaften macht sie zu wertvollen neuen Verbindungen für die Röntgendiagnostik.

Die Erfindung betrifft somit Hydroxy- und Alkoxyacetamidotrijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen sowie Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponente eine oder mehrere

Verbindungen der Formel I enthalten.

Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen angewendet werden.

Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, N-Methylglukamin, N,N-Dimethylglukamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin usw.

Die neuen Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man 5-Amino-2,4-,6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel II

_8 _

209850/1239

SCHERING AG

CH₂-NH-Ac

(ID,

worin Ac die in Formel I genannte Bedeutung hat,in an sich "bekannter Weise mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid acyliert und, falls Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R=H gewünscht werden, zunächst den Acyloxyacetylrest einführt und anschließend das O-Acylderivat verseift und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen die Salze bildet.

Als Säurehalogenid kommt vorzugsweise Acetoxyacetyl-, Methoxyacetyl-, Äthoxyacetyl-, Propoxyacetyl- und Butoxyacetylchlorid oder -bromid infrage.

'Die Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylacetamid durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

- 9-

209850/1239

SCHERING AG _ 9 _

2Ί24904

Beispiel 1

3-Acetamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-tri;iodbenzoesäure. Eine Losung von 23,4- g 3-Acetaniidomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in 46 ml Dimethylacetamid wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 13,2 g Acetoxyacetylchlorid versetzt und anschließend ohne Kühlung 18 Stunden weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Wasser verdünnt,und zur Verseifung der Acetoxyacetylgruppe auf dem Dampfbad vorsichtig unter tropfenweiser Zugabe von 2 η Natronlauge bis pH 9 innerhalb von 30 bis 60 Minuten verseift. Schließlich wird unter Eiskühlung 3-Acetamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure mit Salzsäure ausgefällt und nach Rühren über Nacht abgesaugt. Durch eine Reinigung des Rohproduktes über das aus Methanol isolierte Methylaminsalz, Lösen in Wasser und erneutes Fällen mit Salzsäure werden 18»5 S = 72 % der Theorie 3--A-cetamidomethyl-5~hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure erhalten, Schmelzpunkt ab 180° G unter Zersetzung.

Aus 3-Pi^vopionamidomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure entsteht analog Beispiel 1 3^Propionamidomethyl-5-hydroxyacetamido--2,4,6-trxQodbenzoesäure.

Beispiel 2

3-Acetaraidomethyl-^-methoxyacetamido-2,4,6-tri^odbenzoesäure. 36 ml Methoxyessigsäure werden in 120 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung tropfenweise mit 34,8 ml Thionylchlorid ver-

-10 - 209850/1239

ίο

setzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend xvird eine Suspension von 117 S 3-Acetamidomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in 120 ml 97%igem Dimethylformamid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird die Lösung in 1,6 Liter Wasser eingegossen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt als Dicyclohexylaminsalz aus Äthanol isoliert und in Wasser mit Schwefelsäure in die reine Säure überführt.

Ausbeute: 105 g = 80 % der Theorie 3-Ac-etamidomethyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 262-264⁰C unter Zersetzung.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 3-Propionamidomethyl-5-araino-2,4,6-trijodbenzoesäure 3-Propionamidomethyl-5-methoxyacetaIuido-2,4,6-trijodbenzoesäure. ■

Beispiel 3

Bei Verwendung von Äthoxyessigsäure anstelle von Methoxyessigsäure analog Beispiel 2, erhält man die 3--A-cetamidomethyl-5-äthoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure, die über das Cyclohexyl amins al ζ gereinigt wird.

Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 258-260⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 4

Herstellung einer Lösung für die i.v.-Urographie: 3-Acetamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure ' 50,7 S

N-Methylglukamin _ 15,4- B

- 11 209850/1239

SCHERING AG - 11 -

Dinatriümedetat 0,01 g

Wasser ad 100 ml

Die Lösung wird abgefüllt und in der Hitze sterilisiert.

Beispiel 3

Herstellung einer Lösung für die Angiographie:
J-Acetamidomethyl^-methoxyacetamido-

2,4-,6-trijodbenzoesäure 65,63 g

N-Methylglukamin ■ 12,21 g

Äthanolamin . 2,26 g

Dinatriumedetat 0,01 g

Wasser ad 100 ml

Die Lösung wird abgefüllt und in der Hitze sterilisiert.

- 12

209850/1239

Claims

SGHERIHG AG

_ I Ό _

Patentanspr ü c h e

l-rl 'Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I

R0-H₂C-q-O

-NH-Ac

(D ,

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 "bis 4 G-At omen und

Ac eine Acylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen "bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
2.) 5-Acetamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trigodbenzoesäure.
3.) 3-Pi'opionamidomethyl-5-nydroxyacetamido-2,^zt-,6-trijodbenzoesäure.
4.) J-Acetamidomethyl^-methoxyacetainido^j^-je-trijodbenzoesäure.
5.) 3-Propionamidomethyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure.
6.) 3-Acetamidomethyl-5-äthoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure.
7.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
8.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2-6.

209850/1239

SCHERING AG

_ 1 "2 _
9.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-2,4,6-triQodbenzoesäuren der allgemeinen Formel II

COOH

H.

(II)

worin Ac die in Formel I genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Säurehaiogenid oder -anhydrid acyliert und, falls Verbindungen der allgemeinen Formel I mit E = H gewünscht v/erden, zunächst den Acyloxyacetylrest einführt und anschließend das O-Acylderivat verseift ι und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen die Salze bildet.

209850/1239