DE1467994C - Aminosauredenvate der 2,4,6 Tnjod isophthalsäure und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Aminosauredenvate der 2,4,6 Tnjod isophthalsäure und ein Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aminosäurederivate der 2,4,6-Trijodisophthalsäure der allgemeinen
Formel
CO — N-X- COOY
(I)
CO-N'
in der R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2 Wasserstoff
oder eine Methylgruppe, R3 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, der Hydroxy- oder Methoxygruppen enthalten kann,
einen Phenylrest oder den a-Furanomethylrest, X
einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen
und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyloder Äthylrest oder den Rest einer anorganischen
oder organischen Base bedeutet.
Schon früher sind Derivate von jodierten Isophthalsäuren als Wirkstoffe für Röntgenkontrastmittel empfohlen
worden. So sind z. B. in der deutschen Auslegeschrift 1060094 5-Aminopolyjod-isophthaIsäuren beschrieben,
die eine Darstellung der Nieren nach intravenöser Verabreichung erlauben. Ebenso ein- Nierenkontrastmittel
ist die in der österreichischen Patentschrift 234265 beschriebene S-Acylamino^Ao-trijod-N
- methyl - isophthalaminsäure. Schließlich werden in der deutschen Auslegeschrift 1066707 Derivate der
Tetrajodterephthalsäure, wie z. B. das N,N'-Tetrajodterephthalsäurediglycid, als Röntgenkontrastmittel für
. verschiedene Zwecke empfohlen. Neben einem Hinweis einer speziellen Eignung der Substanz für die Urographie
nach i. v.-Verabreichung wird auch erwähnt, daß nach oraler Verabreichung der freien Säure eine
Darstellung der Gallenblase möglich ist. Keine dieser Verbindungen ist jedoch für die Darstellung der
Gallenblase nach i. v.-Verabreichung geeignet.
Der Bedarf an neuen brauchbaren i. v. zu verabreichenden Gallenkontrastmitteln ist jedoch sehr groß,
weil die zur Zeit zur Verfügung stehenden Mittel nicht befriedigen, da sie in manchen Fällen allergische
Erscheinungen und Unverträglichkeitserscheinungen hervorrufen. Es ist daher in jedem neuen Präparat,
das in der Darstellungsmöglichkeit den bisher gebräuchlichen ebenbürtig ist, ein Fortschritt zu sehen,
da es die Möglichkeit in sich birgt, besser verträglich zu sein. Die Verträglichkeit kann an Hand von
pharmakologischen Untersuchungen an Tieren vermutet werden, feststellbar und gesichert ist sie aber
nur nach langen klinischen Versuchsreihen.
Es wurde gefunden, daß sich die neuen Verbindungen gemäß Formel I infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität
und guten Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung in der Röntgendiagnostik eignen, wobei
sie in Form ihrer nichttoxischen Salze, ebensogut aber auch als freie Säuren oder als Ester der Säuren mit
Methyl- oder Äthylalkohol verwendet werden können. Die neuen Verbindungen weisen eine breite Einsatzfähigkeit
auf und können in Form von Lösungen, Emulsionen oder feinsten Suspensionen, beispielsweise
in Wasser oder auch in ölen, zur Anwendung gelangen. Als bevorzugte Anwendungsgebiete für
wäßrige Lösungen sind die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie zu nennen.
Das Verfahren zur Herstellung der Aminosäurederivate der 2,4,6-Trijodisophthalsäure der Formel I
durch Umsetzung eines Säurechlorids mit einer Aminosäure oder mit deren Estern ist dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise die neuen N-substituierten Carbaminoyl - 2,4,6 - trijodbenzoylchloride
der allgemeinen Formel
COCl
,R1
CO-N
in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, mit
Aminosäuren der allgemeinen Formel
HN-X —COOH
I
R3
R3
(in)
in der R3 und X wie in Formel I definiert sind oder
mit deren Methyl- oder Äthylestern bei erhöhter Temperatur umgesetzt, vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls
verseift und die entstehenden Säuren in Salze übergeführt oder solche aus Salzen in Freiheit
gesetzt werden.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten organischen Flüssigkeitsmedium durchgeführt, wobei
beispielsweise Chloroform, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyläthylketon, Chlorbenzol, Toluol
usw. genannt werden können. An Stelle von organischen Lösungsmitteln kann auch in Wasser oder einer
Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, gearbeitet werden.
Es ist aber auch die Durchführung ohne Lösungsmittel möglich. Die Isolierung der Verbindungen der
Formel I gelingt durch Eindampfen der vorher durch verschiedene Waschprozesse gereinigten Lösung,
worauf der als Eindampfrückstand anfallende Ester meist sofort verseift wird. Die Isolierung von Säuren
und Salzen aus der Verseifungslösung kann auf übliche
Weise erfolgen.
Die Herstellung der Säurechloride der Formel II
gelingt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit Thionylchlorid. Die Carbonsäuren werden
durch Desaminierung der Trijod-aminoisophthalsäurehalbamide der Formel IV
COOH
(IV)
CON
erhalten.
Die bevorzugte Anwendungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze, die in Wasser
gelöst als Injektionslösungen oder Infusion zur intravenösen Cholecystographie oder Cholangiographie
verabreicht werden können. Als solche Salze können beispielsweise die Natrium-, die Methylglucamin- und
die Diäthanolaminsalze genannt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren zum Teil in zwei geometrisch isomeren Formen,
deren Auftrennung prinzipiell möglich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
15
40,25 g 3 - (N - Methylcarbaminoyl) - 2,4,6 - trijodbenzoyl-chlorid
(0,07 Mol) werden in 70 ml Chloroform suspendiert und 22,35 g /3-n-Propylaminopropionsäuremethylester
(0,154MoI) eingetragen. Das Reaktionsgut wird 1,5 Stunden am Wasserbad bei
aufgesetztem Rückflußkühler unter Rühren erhitzt. Nach Erkalten wird mit Chloroform verdünnt und
mit verdünnter HCl, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gründlich ausgeschüttelt. Die mit
Calciumchlorid getrocknete und über Kaliumcarbonat filtrierte Chloroformlösung wird zur Trockene verdampft.
Der ölige Eindampfrest, 35 g in 35 ml Methanol gelöst, scheidet nach Zugabe von Äther
16,25 g kristallisierten N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6 - trijodbenzoyl) - N - η - propyl - β - aminopropionsäuremethylester
vom Fp. 142 bis 1490C ab. 15,74 g dieses Esters ergeben bei der Verseifung durch
Kochen mit 26 ml 1 n-NaOH und anschließendem Ansäuern mit Salzsäure 13,6 g farblose N-(3-N'-Methylcarbaminoyl
- 2,4,6 - trijodbenzoyl) - N - η - propylß-aminopropionsäure vom Fp. 262 bis 265°C.
Der Eindampfrest der Estermutterlauge stellt 40,9 g eines öligen Esters dar, der bei der Verseifung mit
70 ml 1 n-NaOH und 40 ml Methanol eine Rohsäure liefert, die aus Methanol kristallisiert.
Man erhält so noch weitere 11,5 g einer Säure vom Fp. 262 bis 264° C. Aus der Mutterlauge scheiden
sich auf Zugabe von 90 ml H2O 9,6 g Säure aus, so daß insgesamt 34,7 g N-(3-N'-Methylparbaminoyl-2,4,6
- trijodbenzoyl) - N - η - propyl - β - aminopropionsäure erhalten werden.
Auf analoge Weise können folgende Wirkstoffe hergestellt werden:
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminopropionsäure,
Fp. 265 bis 2680C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
benzoyl)-N-methyl-/S-aminopropionsäure,
Fp. 260 bis 2680C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
benzoyl)-N-äthyl-/5-aminopropionsäure,
Fp. 262 bis 2660C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
benzoyl)-N-isopropyl-/S-aminopropionsäure,
Fp. 280 bis 283° C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
benzoyl)-N-allyl-/9-aminopropionsäure,
Fp. 219 bis 223° C;
N-P-N'-Methylcarbarninoyl-^Ao-trijodbenzoyl)-N-phenyl-/3-aminopropionsäure,
N-P-N'-Methylcarbarninoyl-^Ao-trijodbenzoyl)-N-phenyl-/3-aminopropionsäure,
Fp. 222 bis 2270C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-2'-hydroxyäthyl-ß-amino-
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-2'-hydroxyäthyl-ß-amino-
propionsäure, Fp. 188 bis 193°C; N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-/?-amino-
propionsäure, Fp. 109 bis 121°C; N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-2-furanomethyl-/S-aminopropion-
säure, Fp. 217 bis 221°C; N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijod-
benzoyl)-aminoessigsäure, Fp. 281 bis 283°C; N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylaminoessigsäure,
Fp. 170 bis 175° C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-butylaminoessigsäure,
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-butylaminoessigsäure,
Fp. 247 bis 2510C;
N-(3-N'-Methylcarbarninoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-aminoessigsäure,
N-(3-N'-Methylcarbarninoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-aminoessigsäure,
Fp. 162 bis 167° C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-/S-amino-a-methyl-
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-/S-amino-a-methyl-
propionsäure, Fp. 185 bis 191°C; N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/9-amino-a-methyl-
propionsäure, Fp. 130 bis 1360C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-|ö-aniino-
a-methylpropionsäure, amorph, Methylester,
Fp. 138 bisl45°C;
' N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/?-aminobuttersäure,
' N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/?-aminobuttersäure,
Fp. 130 bis 1410C;
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-/3-amino- buttersäure, amorph.
N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-/3-amino- buttersäure, amorph.
In analoger Weise, nur unter Verwendung von - N - Dimethylcarbaminoyl - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid
als Säurechlorid, werden erhalten:
N-(3-N'-Dimethylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure, amorph,
Fp. 158 bis 169° C;
N-(3-N'-Dimethylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoylJ-N-allyl-jS-aminopropionsäure,
amorph, Fp. 104 bis 114°C; N-(3-N'-Dimethylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoy^-N-S'-methoxypropyl-jö-aminopropionsäure,
amorph, Fp. 87 bis 99° C.
Derivate der 3-N-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoesäure
werden erhalten, wenn in analoger Versuchsanordnung 3-N-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
umgesetzt wird:
N-(3-N'-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-aminoessigsäure,
amorph,
Fp. 130 bis 145° C;
N-(3-N'-ÄthyIcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure,
N-(3-N'-ÄthyIcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure,
Fp. 286 bis 289° C;
N-(3-N'-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijod- , benzoyi)-N-äthyl-/S-aminopropionsäure·,
N-(3-N'-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijod- , benzoyi)-N-äthyl-/S-aminopropionsäure·,
Fp. 237 bis 24O0C;
N-(3-N'-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-/S-amino- a-methylpropionsäure, amorph,
N-(3-N'-Äthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-/S-amino- a-methylpropionsäure, amorph,
Fp. 107 bis 1140C. . *■ ·
Ferner können analog den vorliegenden Beispielen erhalten werden:
N-(3-N'-3'-Methoxypropylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylaminoessig-
säure, Fp. 199 bis 2020C;
N-(3-N'-3'-Methoxypropylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-i3-amino-
N-(3-N'-3'-Methoxypropylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-i3-amino-
propionsäure, amorph, Fp. 118 bis 1290C;
N-(3-N'-3'-Methoxypropylcarbaminoyl-
2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-jS-amino-
propionsäure, Fp. 218 bis 2210C;
N-(3-N'-/3-Hydroxyäthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-furanomethylaminoessigsäure,
Fp.215bis219°C;
N-(3-N'-ß-Hydroxyäthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-ß-aminobuttersäure,
N-(3-N'-ß-Hydroxyäthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-ß-aminobuttersäure,
amorph, Fp. 134 bis 143° C; N-(3-N'-/9-Hydroxyäthylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/?-aminopropionsäure,
amorph, Fp. 119 bis 130°C.
In Vergleichsversuchen wurde die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Gallenkontrastmittel
für die intravenöse Applikation mit bekannten Röntgenkontrastmitteln gemäß deutscher
Auslegeschrift 1 060 094 und österreichischer Patentschrift 234 265, die Isophthalsäurederivate als Wirkstoffe
enthalten, und mit dem Röntgenkontrastmittel gemäß deutscher Auslegeschrift 1 066 707, das ein
Terephthalsäurederivat als Wirkstoff enthält, verglichen. Als Methode diente dabei die Testung an
Katzen, denen nach 24stündigem Futterentzug die Wirkstoffe als Lösungen der Na-Salzein einer Menge
entsprechend einer Dosis von 50 mg/kg in die Vene des Vorderbeines injiziert wurden. Die Aufnahmen
wurden 30, 60, 120 und 180 Minuten nach der Injektion gemacht.
Ferner wurde die akute Toxizität zur Beurteilung herangezogen.
Während die Wirkstoffe gemäß deutscher Auslegeschrift 1 060 094 und österreichischer Patentschrift
234 265 unter diesen Bedingungen bei Dosen von 50 mg/kg keine oder nur äußerst schwache Bilder der
Gallenblase lieferten, konnten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen mit großer Häufigkeit gute
bis sehr gute Bilder der Gallenblase erhalten werden, wie in der nachfolgenden Tabelle an einigen Vertretern
gezeigt wird. Das einzige mitgeprüfte Terephthalsäurederivat gemäß deutscher Auslegeschrift 1066 707
bildet insofern eine Ausnahme, als wegen der geringen Löslichkeit eine exakte Testung nicht möglich war.
Die bei Erwärmen der Lösung gerade noch durchführbaren Versuche mit einer Dosis von 20 mg Jod/kg
lassen jedoch ebenfalls keine gute Darstellungsmöglichkeit der Gallenblase erwarten.
| Substanz | LD50 Maus g/kg |
Bi 30 |
dgüte (Minuten na 60 |
ch Injektion) 120 |
180 |
| N-(3-N'-Methylcarbaminoyl- | |||||
| 2,4,6-trijodbenzoyl)- | |||||
| N-n-propyl-ß-aminopropion- | |||||
| säure | 2,53 | + + (χ) | + + ( + ) (x) | _| j L | _| I L |
| (2,02 bis 3,18) | ti \ " } (+) x x |
ι ι V ' / \ / + + X |
+ + | + + | |
| + XX | + + XX | + + + | + + + | ||
| N-(3-N'-MethylcarbaminoyI- | |||||
| 2,4,6-trijodbenzoyl)-N-2-furano- | |||||
| methyl-/9-aminopropionsäure ... | 2,45 | + x | + + | + + ( + ) | + + |
| (2,14 bis 2,79) | + XX | + | + + | + + + | |
| + XX | + + + | ||||
| N-(3'-N'-Methylcarbaminoyl- . | |||||
| 2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl- | |||||
| /S-äminomethylpropionsäure .... | 2,30 | + χ | + + (χ) | + + ( + ) | + + ( + ) |
| (2,00 bis 2,64) | + + + | + + (+) (χ) | + +( + ) | + + + „ | |
| + (χ) | + + (+) | + + ( + ) | + + ( + ) | ||
| 2,4,6-Trijod-5-propionylamino- | |||||
| isophthalsäure (deutsche | |||||
| Auslegeschrift 1060094) | 9,65 | — | — | — | — |
| (7,54 bis 12,35) | — | — | — | — | |
| 5-Acetamido-2,4,6-trijod- | (+) | (+) | ( + ) | ||
| N-methylisophthalaminsäure | |||||
| (österreichisches Patent 234265) | 16,40 | — | — | — | — |
| (13,73 bis 19,59) | — | — | — | — | |
| 2,4,6-Trijod-5-caproylamino- | |||||
| isophthalsäure (deutsche | |||||
| Auslegeschrift 1060 094) | 3,69 | — | — | — | + |
| (2,95 bis 4,62) | "( + ) |
- Kontrast fehlt, + Kontrast schwach, ++ Kontrast gut, + + + Kontrast sehr gut, (!Zwischenstufen, für Gallenblase: χ sichtbar,
χ χ gut sichtbar für Gallengänge.
Fortsetzung
Substanz
LD51,
Maus j: kg
Maus j: kg
Bildgüic (Minuten nach Injektion)
60 120
60 120
180
Ν,Ν'-Tetrajodterephthalsäurediglycid
(deutsche Auslegeschrift
1066707)
1066707)
nicht
bestimmbar
bestimmbar
Zeichenerklärung
— Kontrast fehlt, + Kontrast schwach, ++ Kontrast gut, + + + Kontrast sehr gut, () Zwischenstufen, für Gallenblase: χ sichtbar,
χ χ gut sichtbar für Gallengänge.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Aminosäurederivate der 2,4,6-Trijodisophthal-COOYsäure der allgemeinen Formel / J
IΛ -N-X J R3 -Ri p-CO- — J CO-N30in der R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, der Hydroxy-oder Methoxygruppen enthalten kann, einen Phenylrest oder den a-Furanomethylrest, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer anorganischen oder organischen Base bedeutet. - 2. Verfahren zur Herstellung der Aminosäurederivate der 2,4,6-Trijodisophthalsäure gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung eines Säurechlorids mit einer Aminosäure oder mit deren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die neuen N-substituierten Carbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoylchloride der allgemeinen Formel(Π)in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen FormelHN-X —COOHI (ΠΙ)R3in der R3 und X wie in Formel I definiert sind oder mit deren Methyl- oder Äthylestern bei erhöhter Temperatur umgesetzt, vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift und die entstehenden Säuren in Salze übergeführt oder solche aus Salzen in Freiheit gesetzt werden.009 549/393
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