DE949471C

DE949471C - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Yohimbins

Info

Publication number: DE949471C
Application number: DEB30249A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Hugo Huebner; Dr Otto Thomae; Dr Karl Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1954-03-20
Filing date: 1954-03-20
Publication date: 1956-09-20

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Yohimbins Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Estern des Yohimbins, die besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Es wurde gefunden, daß bei der Weresterung der freien Hydroxylgruppe des Yohimbins mit Säuren, die einen aromatischen Ring enthalten, der gegebenenfalls substituiert sein kann, Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften erhalten werden.
Gemäß der Erfindung werden diese neuen Ester hergestellt, indem man Yohimbin mit Säuren, die einen aromatischen Ring enthalten, der gegebenenfalls substituiert sein kann, nach an sich bekannten Methoden verestert, z. B. durch Umsetzung des Yohimbins mit der entsprechenden Säurehalogeniden unter Halogenwasserstoffab spaltung, durch Umsetzung der S, Salze des Yohimbins mit organischen oder anorganischen Säuren mit entsprechenden Säurehalogeniden oder -anhydriden oder durch Umsetzung der Salze des Yohimbins mit den entsprechenden Säuren.
Säuren, die einen aromatischen Ring enthalten, der gegebenenfalls substituiert sein kann, sind beispielsweise Benzoesäure, Phenylessigsäure oder Nikotinsdure.
Bei der Umsetzung des Yohimbins mit Säurehalogeniden wird zweckmäßig in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Pyridin oder Chloroform, gearbeitet.
Desgleichen wird bei der Umsetzung der Salze des Yohimbins und organischen oder anorganischen Säuren mit Säurehalogeniden oder -anhydriden ebenfalls zweckmäßig ein Lösungsmittel verwendet, z. B. flüssiges Schwefeldioxyd, wasserfreie Säuren oder ein Überschuß des zur Umsetzung verwendeten Säurehalogenids oder -anhydrids. Die Umsetzung der Alkaliverbindungen des Vohimbins mit den entsprechenden Säuren kann man gegebenenfalls in Gegenwart eines Veresterungskatalysators durchführen.
Es war überraschend, festzustellen, daß die neuen erfindungsgemäß hergestellten Ester sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften vom Yohimbin wesentlich unterscheiden. Sie sind im wesentlichen ungiftig (Dosis letalis 50 2 1,5 g je kg per os, wobei unter Dosis letalis 50 diejenige Dosis zu verstehen ist, die nach statistischer Berechnung für So°/0 der Tiere tödlich wirkt) und zeichnen sich gegenüber dem Yohimbin durch eine wesentlich stärkere adrenolytische Wirkung aus. So übertrifft z. B. der Trimethoxybenzoesäureester des Yohimbins dieses um das 5 bis 6fache.
Während Yohimbin zunächst einen Anstieg des Blutdrucks bewirkt, bevor es zu einer Gefäßerweiterung kommt, senken die neuen Ester sofort und lang anhaltend den Blutdruck, was bei der Behandlung von Hochdruckkrankheiten von besonderer Bedeutung ist. Darüber hinaus bewirken die erfindungsgemäßen Ester eine zentrale Dämpfung des Nervus Sympathikus. Auch gegenüber anderen adrenolytisch wirkenden Substanzen besitzen die erfindungsgemäßen Ester Vorteile, vor allem den der geringen Giftigkeit bei längerer Wirkungsdauer.

Pharmakologische Untersuchungen haben nämlich ergeben, daß die Dosis letalis 50 bei der weißen Maus bei oraler Verabfolgung vergleichsweise folgende Werte zeigt:

Yohimbin # .. 30 bis 50 mg je kg Ioo

Yohimbin-biacetat 60 mg je kg 77

Yohimbin-benzoe-

säureester ............ 1600 mg je kg 37

Yohimbin-3, 4, 5-tri-

methoxybenzoe-

säureester .......... I600 mg je kg 23

Die in der letzten Spalte angegebenen Zahlenwerte beziehen sich auf die Substanzmenge, die zur Erreichung einer 50%igen Abschwächung der peripheren blutdrucksteigernden Wirkung des Adrenalins an der decapitierten Katze aufgewendet werden müssen. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen diese Wirkung mit erheblich geringerem Aufwand erreichen lassen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel I Yohimbinbenzoesäureester 3,5 g reines Yohimbin werden in 10 g wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 0,6 ccm Benzoylchlorid versetzt.
Nach dem Stehen über Nacht wird das ausgeschiedene Yohimbinhydrochlorid durch Absaugen und Waschen mit Chloroform abgetrennt. Das Chloroform und das Pyridin werden im Vakuum möglichst vollständig abdestilliert, der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung filtriert und der Äther abgedampft. Zur Entfernung von Pyridin wird der Rückstand mehrmals gründlich mit Petroläther verrieben.
Dann wird er in viel Äther aufgenommen und die Lösung erneut filtriert. Beim Einengen des Äthers kristallisiert die Base vom F. = 163° aus. Die Base gibt mit Säuren gut kristallisierende Salze. Das Hxdrochlorid -schmilzt bei 282 °.
Beispiel 2 Yohimbin-3, 4, 5-trimethoxybenzoesäureester 3,5 g reines Yohimbin und 1,2 g 3, 4, 5-Trtmethoxybenzoylchlorid erden innigmiteinander verrieben, in In com Pyridin gelöstundunterWasserausschluß über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Dannwirdvom ausgeschiedenen Yohimbinhydrochlorid abgesaugt, der Rückstand mit Äther gewaschen und das Filtrat mit etwa der 5fachen Menge Äther versetzt. Nach 112 Stunde wird nochmals abgesaugt, der Äther und das Pyridin werden im Vakuum entfernt und der sirupartige Rückstand wird zur Entfernung noch anhaftenden Pyridin gründlich mit Wasser verrieben.
Dabei kristallisiert der Ester aus, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1200 schmilzt.
Beispiel 3 Yohimbin-isonikotinsäureester 3,5 g reines Yohimbin werden mit 0,7 g Isonikotinsäurechlorid, wie im Beispiel 2, umgesetzt und aufgearbeitet. Der Ester schmilzt bei 1510.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Yohimbins, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Hydroxylgruppe des Yohimbins mit Säuren, die einen aromatischen Ring enthalten, der gegebenenfalls substituiert sein kann, nach an sich bekannten Methoden verestert.