DE1643652C - 3, 4 Diather des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
3, 4 Diather des Helveticosids und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Gegenstand des Patentes 1 568 222 sind 3',4'-Diäther des Helveticosids und Helveticosols der allgemeinen
Formel I
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxygrupper·
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R3 eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet,
sowie Verfahre« zur Herstellung dieser Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man in an sich
bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II "
CH3
O = HC
in der R4 Wasserstoff oder den Rest R2 bedeutet, mit
einem O-Alkylierungsmittel der Formel III
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach diese neuen Substanzen sowie Verfahren ^u ihrer
Herstellung, wobei die Methoden der Hauptanmeldung zur Anwendung kommen und die Substanzen I,
in denen R3 eine Methylolgruppe bedeutet, nachträglich
acyliert werden. Als Acylgruppen kommen Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls
durch Halogenatome, niedere Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen substituiert sind,
Die nachträgliche Acylierung der Methylolgruppe erfolgt durch Umsetzung mit üblichen A.cylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, Säureiriidazoliden, iurecnloriden in Pvridin. D-Toluolsulfochlorid in yndin und der Freien Säure.
Die nachträgliche Acylierung der Methylolgruppe erfolgt durch Umsetzung mit üblichen A.cylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, Säureiriidazoliden, iurecnloriden in Pvridin. D-Toluolsulfochlorid in yndin und der Freien Säure.
In den nachfolgenden Beispielen sind die neuen Substanzen und Verfahren zur Herstellung derselben näher
erläutert.
Beispiel 1
19-O-AcetyI-htlveticosol-3',4'-dimethyläther
19-O-AcetyI-htlveticosol-3',4'-dimethyläther
1 g HeIveticoso!-3\4'-dimethyläther (vgl. Beispiel 2
der Stammanmeldung) wird in 10 ml Pyridin gelöst. mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 8 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktions-
gemisch wird mit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase
mit 1 η-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Chloroform
Äther—Petroläther umkristallisiert. Man erhält 730 mg
19-O-Acetyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther vom Ip
159 bis 163°C.
Beispiel 2
19-O-Äthoxy-acetyl-helveticosoI-3',4'-dimethyläther
19-O-Äthoxy-acetyl-helveticosoI-3',4'-dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in IO ml eisgekühltem Pyridin gelöst und zu einer eisgekühlten
Mischung von 900 mg Äthoxyessigsäure, 20 ml Pyridin und 3 g p-ToluoIsulfochlorid gegeben. Man läßt
60 Minuten unter Eiskühlung stehen, verdünnt mit 400 ml Wasser, schüttelt mit Chloroform aus, engt ein
und fraktioniert das in Benzol-Essigester (10%) gelöste Rohprodukt über Silicagel mit Benzol-Essigester
(10 bis 50%). Aus den Benzol-Essigester-(40%)-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform—Äther—
Petroläther 640mg 19-O-ÄthoxyacetyI-heIveticosol-3',4'-dimethyläther
vom Fp. 79 bis 82" C.
Y-R1
(III)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und Y
einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen I, in
denen R3 eine Aldehydgruppe darstellt, gewünschtenfalls
nachträglich zu den entsprechenden Methylolverbindungen reduziert.
Die Substanzen I werden ausgezeichnet resorbiert und weisen enteral eine sehr gute Herzwirksamkeit
auf, so daß sie als »orale Strophantine« für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet sind.
Es wurde nun gefunden, daß auch solche Substanzen I, in denen R3 eine acylierte Methylolgruppe
ist, ausgezeichnet resorbiert werden; überraschenderweise besitzen sie trotz schwächerer Wirkung bei
parenteraler Gabe eine erheblich gesteigerte enterale
Wirksamkeit. Sie sind deshalb ebenfalls als »orale Strophantine« Tür die Behandlung von Herzinsuffizienzen
geeignet.
Beispiel 3
19-O-Propionyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther
19-O-Propionyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyIäther wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt
und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält
man 760 mg ^-O-Propionyl-helveticosol-S'^'-dimethylather
vom Fp. 148 bis 152° C.
Beispiel 4
^-O-Chloracetyl-helveticosoW^'-dimethyläther
^-O-Chloracetyl-helveticosoW^'-dimethyläther
1 g HelveticosoW^'-dimethyläther wird in 10 ml
Pyridin gelöst, wie im Beispiel 2 beschrieben mit 1,8 g Monochloressigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in
40 ml Pyridin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform—Äther—Petroläther
erhält man 580 mg ^-O-Chloracetyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther
vom Fp. 114 bis 1170C.
Versuchsprolokoll
Helveticosid und Helveticosol sind hochaktive Herzglykoside, wirken aber nur bei intravenöser
Gabe. Ziel unserer Entwicklung war es, ihre Resorption zu verbessern. Als Kriterium für die Wirksamkeit
bei enteraler Gabe wurde die Zeit gewählt, nach der bei intraduodenaler Injektion an Meerschweinchen
ventrikuläre Extrasystolen und Herzstillstand auftraten.
Methode
Für die Versuche wurden Meerschweinchen in Urethannarkose verwendet ην»#»ι-Κοΐκ λ=_ ε:—™
dung des Gallenganges wurde eine Kanüle in das Duodenun. eingebunden. Die Glykoside wurden in
den in der Tabelle angegebenen Dosierungen intraduodenal injiziert, wobei jeweils 10 ml/kg einer wäßrigen
Lösung mit einem Gehalt von 1 % Methylcellulose und 5% Dimethylacetamid zur Anwendung kamen.
Durch Beobachtung des EKG auf einem Oszilloskop wurde festgestellt, wan:s die ersten ventrikulären
Extrasystolen auftraten. Der Herzstillstand galt als eingetreten, wenn während 4 Sekunden kein EKG
mehr ableitbar war. Pro Substanz und Dosis wurden im Durchschnitt sechs Tiere verwendet.
Ergeunisse js. Tabelle)
Helveticosid und Helveticosol führten bei einer Dosis von 5 mg/kg intraduodenal nur bei einem Teil
der Tiere zu den Für Herzglykoside charakteristischen Vergiftungserscheinungen. In der Tabelle ist in Klammern
angegeben, welcher Bruchteil der Tiere die betreffenden Symptome aufwies. Erst nach 10 mg/kg
intraduodenal kam es bei allen Meerschweinchen zu Extrasystolen und Herzstillstand.
Demgegenüber traten die erwähnten Symptome bei intraduodenaler Gabe der Verfahrensprodukte schon
nach 3 mg/kg bei allen Meerschweinchen auf. Die raschere Resorption wird außerdem dadurch dokumentiert,
daß die Zeiten bis zum Eintritt von Extrasystolen und Herzstillstand kürzer waren als nach der
Gabe der Vergleichssubstanzen.
Substanz
Helveticosid
Helveticosol
Helveticosol
FKV 6754..
FKV 6755..
FKV 6723..
FKV 6755..
FKV 6723..
10
5
10
3
3
3
Minuten bis zum Eintritt von
| Extrasystolen | (4/6) |
Herz
stillstand |
| 57 | 110 (4/6) | |
| 20 | (3/6) | 67 |
| 36 | 88 (3/6) | |
| 27 | 61 | |
| 9 | 16 | |
| 8 | 24 | |
| 6 | 17 |
IO
25
35
40
45
55
Die in der Tabelle aufgeführten Laborbezeichnungen &>
entsprechen folgenden Verbindungen der Anmeldung:
FKV 6754 ^-O-Acetyl-helveticosoW^'-dimethyl-
äther.
FKV 6755 ^-O-Äthoxy-acetyl-helveticosol-
FKV 6755 ^-O-Äthoxy-acetyl-helveticosol-
3',4'-dimethyläther. FKV 6723 19-O-Propionyl-helveticosol-
3'.4'-dimethyläther.
Claims (2)
1. 3',4'-Diäther des Helveticosids der allgemeinen Formell
(D
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch
Alkoxygr jppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R3 eine mit einem C1- bis C4-Acylrest,
der gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen
substituiert ist, acylierte Methylolgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I „„
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch
Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R3 eine mit einem C1- bis C4-Acylrest,
der gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen
substituiert ist, acylierte Methylolgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Ausgestaltung des Verfahrens des Haupatentes 1 568 222 Substanzen der allgemeinen Formel II
O = HC
(Π)
mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel III
in der R4 Wasserstoff oder den Rest R2 bedeutet, einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet,
it i Ol umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen I, in
d R i Aldhd dtllt hä
umsetzt und d gn I, in
Y__R denen R3 eine Aldehydgruppe darstellt, nachträg-
1 I11' lih den entsprechenden Methylolvcrbindu
denen R3 eine Aldygpp , nachträg
I11' lieh zu den entsprechenden Methylolvcrbindungen
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat und Y 5 reduziert und acyliert.
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