DE1418518A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Derivaten des Cyclohexadienol-4-ons-1 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Derivaten des Cyclohexadienol-4-ons-1

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DE1418518A1
DE1418518A1 DE19591418518 DE1418518A DE1418518A1 DE 1418518 A1 DE1418518 A1 DE 1418518A1 DE 19591418518 DE19591418518 DE 19591418518 DE 1418518 A DE1418518 A DE 1418518A DE 1418518 A1 DE1418518 A1 DE 1418518A1
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cyclohexadienol
preparation
derivatives
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Subirana Dr Antonio Esteve
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Laboratoires OM SA
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Laboratoires OM SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

η sr
TK/..A?---IR.ρ '-T1 ^»orrm
25, ruu du Vieux-Billard.
Vorfahren £sur Horetollung von therapeutisch wirlraanen Derivaton tlos Cyc
ft worden intensive üntorauohun;";on von Subotanaan vor^enori: enf welche auf die Blutlcoagulation einwirkan» insbooondare von eolohon» wo lohe clio Koaßulativoneaoit und (iio Blutiuiiieao-At verrinjarn.
Die alten or;;anothörapQutlochon Kuberoitunzen isur T3rh*Jhun& <lor norralan Xoa^julati unff^irlcunnen sind mm gr'5 eaten Toil durch synthetische irodufcte ersotzt worden, welohe in n-ixnalen phyeiolocioohon Troseeson nicht vorlroimen und die viol wirksamer beoinfluenon·
Ίβ wurtien Derivate des Cyclohexadionolono ßefundon,
809ÖÜ2/Ü585 BAD ORiGIMAL
welche oral, rektal oder parenteral appliziert werdan te'mn&n und welch© die Koagulation»- und Blutungeseit in ©inen Aus«· mass verkiiraö«, weiche© höher ala bei den bisher angehendsten Produkten ist,
Biese Derivate* ihr Herstellungsverfahren und die Kfenntnio ihrer pliy Biologischen Wirksamkeit sind neu, Sie haben die allgemeine
worin H einon prim'iren odor eelrund-'lren AHrylaKmonium- odor Arylamraoniuinreat, Anaonium oder ein Metallion bedeutet.
Die Wirksamkeit diesor Derivate Mnst in hohem f-Täöse" v- " von der Art der basischen (Jruppe R abt sodaso die Toxissitflt wie auch die Wirksamkeit und somit der therapeutisehe index innerhalb breiter örenaen schwanken können. "
Di® vorliegende iSrfindune betrifft ein Verfahren mr Herstellung Von therap«utieeh wirksamen Derivaten des OyolöiiexadiQnol-^ons-!., welche der obigen allgemeinen Fomal entsprechen·
Da» erfindun^egemliosQ yerfahroft ist dadurch gölcenn-zeichnet, daee san an p-Benaoohinon ein Bieulfit der'?orciel RH30- addiert» worin R die gleiche Bedeutung wie oben aufweist»
Die Addition wird vorau^aweise in oinoin w?Xssrig«-alkohoiiöohon Milieu durcl%efühVtt man kann sie aber auch in einom rein wftesrigen oder aber waeserfreien fiiliou \
' 809802/0585
durchführen. Bs let möglich, daas sieh Im Verlauf dor Reaktion Verbindungen wie z.B. Chinhydron» bilden, welche nicht die gewünschten therapeutischen Eigenschaften haben. Wenn, can die Addition wie in den unten angegebenen Beispielen durchführt» inabesondere bei einer Temperatur, welche 10° C nicht überschreitet, kann die Bildung dieser unorwnnachten Verbindungen pml-tieoh vermieden werden·
Die wirksamsten und zugleich am wenigsten toxischen Derivate 3βη"ββ der obigen allgemeinen Formel sind diejenigen, in welchen R ein aliphate aches ABttaoniualont beispieleweise Diaethylasiraonium bedeutet, Maethylanmioniurahieulfit kann durch Reaktion in Wasser von Sehwefoldioxyd mit dem Amin hergestellt \vorden· Diosoa Bisulfit wird mit der neigen Menge von reinem p—Bonzochinon wigesetfct· Die biologiechen Bigonachaften dieses Trodulftes sind folgendeί
Die Toxiziflt BL-Qf beetlmnt durch intravenöse Injektion an Mäusen, betr'lgt 725 mg/kg·
Sie antihaniorra^iaohe Wirksamkeit« bestimrat nach der T'ethod© von Hoaicara im lianinchenohr, ergibt folgende Resultates Kittlere seit der normalen Blutung
(100 Versuche) . * 300 Sekunden
Kittlere Stait der Blutung nach
intravenöser Verabreichung von
5 rag dea Produktes pro kg Gewicht des lCaninchenet eine Stunde nach der Injektion gemessen (IOD Versuche)! » 175 StekunÄen Γ-ittlere 55eit der Blutung, unter
ÖAO CHlGSNAL. ·; /fi R R'R
gleichen Bedingungen, jadoch sech
Stunden nach der Injektion geneösenι « 254 Sekunden
Sio ßittlore Koagulat ionesse it» bestimmt nach der bekannten Methode im geeiehton HSmolysioirote» ist ©ine Stund© nach der Injektion von 5 eis des Produktes pro kg Tiergewieht auf etwa die Hälfte herabgesetzt.
In klinischen Versuchen an Menschen wurden in Besug auf lokale und allgemeine Verträglichkeit sowohl bei intravenöser wie intramuekuirirer Applikation einfalle sehr gUnetl» QQ Resultate erli&iton*
Die kliniisehö Wirkoaialröit wurde durch Bestiimnun/^ dor Blutungß- und ICoagulationBasit unterouoht« !Die tiösciungön v/urdon eine Stunde nach der Injektion von 2 ocm einer Loawng vorgenoimsent welche 10 fi reinos Trodulrt enthielt» Tinter dieeen Bedingungen sank "bei 20.Patienten die gemessene Blutungeaeit von 2 *4&n auf 2*3% wae einer mittleren Tenainderung von 26f7 f entepricht. Bit mittleren ICoaßulationozeitea fi^n^en von 41Sl" auf 3*39% wae einer Verminderung um 30 ?ί entepricht.
Jm. folgenden werden Beispiele des erfindunges^-eisen Verfahrene 2sxr Her Stellung einiger Vertreter der neuen Derivate gegeben·
1) CyclohaχadienQl»4M>on■.l·~dlaethyla;raίoniurasulfonate.
Su einer alkoholieohen Vumxnß von 106 g reinem p-Benzoohinon werden 163 g Biaetbylaimoniuiiibisulf it unter Rühren bei einer temperatur von höchsten» *5° 0 zugegeiben. üaoh der Heal'tion wird der Alkohol fcs Vaituum abgedampft und das erhalten© rrodukt mxu ßO^isem Alkohol tEikrietalliBiert*
BAD ORIGINAL 80 980 2/0 5B5 '
Ausbeutej 138 3 CyelohexaÖienol-4w5n-l~dia©thyl£unmonitici«· sulfonat-4. Sk&colBffuhkt 1S50·
2) 0;yoloh@*adiQnql~4^n-l^t^
Zu öinar LU sung-von 108 e p-Bonsoöhinon in Trioaloraet!x/lan wird ein© fiüoung von 230 g friaethanolamonlum«· Msulfit in Alkohol gageben. Die 'Κιικηϋα erfolgt tropfönwois© unter TÜilxLuns· HStsrenä einer Stuncio wird kr*;ftig gertihrt. Hierauf wird die olsora Sehie&t abgetrennt utiö ho iss nit n-Biitylallcohol belmMolt unö: dann at»-$oMüilt· Bei !iaumterrpera tür f.HlIt das rrodukt-als oine 3icl:s Flüssigkeit aus. Ausbeutet 308 ßm '
3u einer Wmxn% von 104 s NatriumMeuifit in 250 ecm cloatilliertera VfaoBsr werden IOC 3 reines p-nensbchinon gegeben./Biß ^:abs soll langsam erfolgen^ damit dio nicht tfber 10° 0 anfltoi£jt. Bas aua^efallon© (!©raisoh aus
und Hydrochinon -.vird abf iltriort und dae Filtrat Vakuum "oln^cdampft# bis ein TTisdarsehlag auftritt, Fan gibt Mor'itif Totlianol au wia ea^t die Fltisnlgkeit vom ent-· stav5&anen fiiödarociila^ ab, Dioser ^ir<$ mit absolutem Alkohol gewaschen und aus absolutem Mkohol usiliri^tallisiert. . 124 B*■ -"Sotoslepunkt 106® Q untor
SAD OB5GINAL
8-09802/0 585 : .

Claims (5)

1418618
1} Vorfahren aur Her ο tollung von therapeutisch wirk« eaman Derivaten *a Öyolohexaaionol-4-onB-l der Formol
worin Tl einen prlnliren odor sekundren Alkylamnonium- odor Arylammoniumrsot, Anuaonlura oder ©in fc-etallion bedeutet, dadurch gQk0nnsoioiinett daes man an p-Benssoohlnon ©in Bimilflt äor Formel MISO, ad&lort» worin R di© gloioha Bedeutung wie ot>en auf^veiot»
2) Verfahren nach Anspruch lt dadurch ßökennzelehnet» daea man dis Addition bei einer Tenporatur von htJchetens 10° C durchführt,
3) Verfaliron nach Anopruoh 1, dadurch ßOkennzolehnet, dass man die Addition in wilosrig-alkchollachen Milieu durchführt.
4) Verfahren nach Anspruch lf dadurch gekonnaselehnet, dass man die Addition in einom orfjanischon, wasserfreien Milieu durchführt»
5) Verfahren naoh Anspruch lt dadurch ^olrennaalohnet, dass man die Addition in wässriges* Tilieu durchführt»
BAD ORIGINAL
U.U.» 809302/0585
DE19591418518 1959-01-28 1959-11-16 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Derivaten des Cyclohexadienol-4-ons-1 Pending DE1418518A1 (de)

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CH6883659A CH363033A (fr) 1959-01-28 1959-01-28 Procédé de préparation de dérivés sulfonés, thérapeutiquement actifs, du p-dihydroxy-benzène

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4610826A (en) * 1983-04-08 1986-09-09 Roussel Uclaf Tetra-alkyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1 and sulphonylated derivatives thereof

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