Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen lika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) P.i 6: t ' l (KejpUb- Sposób wytwarzania nowych kwasów hydroksy- i alkoksyacetamidotrójjodobenzoesowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów hydroksy- i alkoksyacetaimi- dotrójjodobenzoesowych.Nowe zwiazki jodowe sa odpowiednie jako srod- ki kontrastowe do zdjec rentgenowskich w sród- zylnej radiografii dróg moczowych oraz w angio¬ grafii.Zwiazkom przeznaczonymi do tych wskazan sta¬ wia sie bardzo wysokie wymagania ze wzgledu na ich tolerancje w poddawanym badaniu ukla¬ dzie naczyniowym i ze wzgledu na ich obojetnosc farmakologiczna. W szczególnosci pozadane jest ich nieznaczne oddzialywanie na uklad krazenia.Dotychczasowe preparaty w ciagoi pierwszych 20—30 minut wywoluja wzrost wydolnosci serca, polaczony nastepnie z depresja. Wydolnosc serca dochodzi do wielkosci wartosci wyjsciowej i do uplywu 2 godzin od zaaplikowania preparatu ma¬ leje ona stale. W celu zapobiezenia zapasci uklad krazenia jest zmuszony do podwyzszenia obwodo¬ wego oporu ogólnego o 50—ilOO°/o. U slabych pa¬ cjentów grozi to przejisciem do tak zwanego za- srodlkowania, do szoku w ukladzie krazenia z wszystkimi jego nastepstwami.Zadaniem wynalazku jest zatem wytworzenie takich substancji, które nie wykazuja zadnego niekorzystnego wplywu na funkcjonowanie ukladu krazenia.Stwierdzono, ze nowe kwasy hydroksy- i alko- ksyacetamidotrójjodobenzoesowe o ogólnym wzo- 10 20 25 30 2 rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla a Ac oznacza rodnik acylowy zawierajacy do 4 atomów wegla oraz ich sole z farimakiologiczniie dopuszczal¬ nymi zasadami ani nie powoduja obnizenia wy¬ dolnosci serca, ani nie wywoluja wzrostu obwodo¬ wego oporu ogólnego. Objetosc skurczowa i mi¬ nutowa serca nie opadaja ponizej wartosci wyj¬ sciowych. Przeto obwodowy opór ogólny nie ma potrzeby niebezpiecznego podwyzszania swej war¬ tosci i pozostaje w zakresie swej wartosci wyj¬ sciowej.W tablicach 1—3 podano wyniki prób na psach gonczych przeprowadzonych za pomoca nastepuja¬ cych trzech zwiazków: A — zwiazek o wzorze 1, w którym zamiast grupy RO wystepuje atom wo¬ doru (preparat dostepny w handlu o nazwie Jo- daimid), B — zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atoim wodoru (porównaj przyklad I), oraz C — zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy (porównaj przyklad II).Wszystkie badane roztwory wystepowaly w po¬ staci roztworów soli metyloglikaminy o stezeniu 300 mg jodu w 1 ml.Tablica 1. Srednie objetosci skurczowe ozna¬ czone na grupie skladajacej sie z trzech psów gon¬ czych, którym jednorazowo podczas badania wstrzy¬ knieto w zyle udowa w ciagu 9 sekund dawke srodka kontrastowego w ilosci 4 ml/kg ciezaru zwierzecia. 8341983419 4 Czas w minutach od mo¬ mentu zaapliko¬ wania zwiazku 10 20 30 .40 W 60 - * 70 80 M 100 110 .120 Srednia wartosc wyjscio¬ wa 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 A kwas 3- -acetami- domety- lo-5-ace- tamido-2, 4,6-trój- jodoben- zoesowy 127 97 94 79 66 72 67 65 65 64 64 60 1 B kwas 3- -aceta- midome- tylo-5- -hydro- ksyaceta- mido-2,4, 6-tróJJo- doben- zoesowy 167 148 153 164 164 169 170 176 180 187 194 197 c kwas 3-*ce- tamidome- tylo-5-meto- ksyacetami- do-2,4,6-tr6J- jodobenzo- esowy 150 133 120 117 118 .122 121 122 130 130 129 130 Tablica 2. Srednie objetosci minutowe serca oznaczone na grupie skladajacej sie z trzech psów gonczych, którym jednorazowo podczas badania wstrzyknieto w zyle udowa w ciagu 9 sekund dawke srodka kontrastowego w ilosci 4 ml/kg cie¬ zaru zwierzecia.Czas w minutach od mo¬ mentu zaapliko¬ wania zwiazku 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Srednia wartosc wyjscio¬ wa 100 100 100 100 100 100 ioq 100 100 100 100 100 A ¦ kwas 3- -acetami- domety- lo-5-ace- tamido-1, 4,6-tróJ- jodoben- ooesowy 128 99 96 76 64 63 65 63 63 60 57 57 B kwas 3- -aceta- midome- tylo-5- -hydro- ksyaceta- mido-2,4, 6-tr6jJo- doben- zoesowy 154 137 139 148 147 161 15d 151 153 161 167 170 C kwas 3-ace- tamidome- tylo-9-meto- ksyacetami- do-2,4,6-trój- jodofoenzo- esowy 143 127 114 110 .110 110 110 JL12 116 119 119 123 Nieoczekiwanym jest fakt, ze grupa RO-zamiast wodoru wystepujaca w zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1, wywiera tego rodzaju korzystny wplyw na funkcjonowanie ukladu krazenia. Ponadto te nowe zwiazki tworza sole latwo rozpuszczalne w wo¬ dzie, a roztwory tych zwiazków wykazuja wysoka tolerancje z tkanka, i sa wydalane z organizmu przez nerki szybko i w niezmienionej postaci. Su¬ ma tych wlasciwosci nowych zwiazków czyni je bardzo cennymi substancjami w diagnostyce rent- genograficznej.Sposób wytwarzania nowych kwasów hydroksy- i alkoksyacetamidotrójjodobenzoesowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i Ac maja znaczenie po- Tablica 3. Sredni obwodowy opór ogólny ozna¬ czony na grupie skladajacej sie z trzech psów gonczych, którym jednorazowo podczas badania wstrzyknieto w zyle udowa w ciagu 9 sekund daw¬ ke srodka kontrastowego w ilosci 4 ml/kg ciezaru zwierzecia.Czas w minutach od mo¬ mentu zaapliko¬ wania zwiazku 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Srednia wartosc wyjscio¬ wa 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 A kwas 3- -acetami- domety- lo-5-ace- tamido-2, 4,6-trój- jodoben¬ zoesowy 87 104 104 122 147 135 146 154 160 162 170 171 B kwas 3- -aceta- midome- tylo-5- -hydro- ksyaceta- mido-2,4, 6-trójJo- doben- zcesowy 63 72 62 60 60 58 58 58 66 54 54 63 c 1 kwas 3-ace- tamidome- tylo-5-meto- ksyacetami- do-2,4,6-tróJ- jodobenzo- esowy / 1 70 96 90 104 108 103 108 106 06 96 99 96 dane przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug 30 wynalazku na tym, ze kwas 5-amino-2,4,6-trójjo- dobenzoesowy o ogólnym wzorze 2, w którym Ac ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w znany sposób acyhije sie odpowiednim halo¬ genkiem lub bezwodnikiem kwasowym, a w przy- 35 padku gdy R na wzome ogólnym 1 oznacza atom wodoru, otrzymana acyloksyacetylowa pochodna zmydla sie, i ewentualnie przeksztalca sie w sól z farmakologicznie dopuszczalna zasada.Jajko halogenek kwasowy stosuje sie korzystnie 40 chlorek lub bromek acetoksyacetylu, metoksyace- tylti, etoksyacetylu, propoksyacetylu i butoksyace- tylu.Acylowanie prowadzi sie korzystnie w rozpusz- czalniiku, takim jak dwumetyloacetamid. 46 Jako farmakologicznie dopuszczalna zasade sto¬ suje sie np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek litowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek magnezowy, Nnmetyloglikamine, N,Nndwumetylo- glikamine, etanoloamdne, dwuetanoloamine, morfo- 50 line itp.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I." Kwas 3-acetamidometylo-5-hy- droksyacetamido-2,4,6,-trójjodobenzoesowy. w Roztwór 23,4 g kwasu 3-acetamidometylo-5-hy- dn)ksyacetamido-2,4,6,-trójjodobenzoesowego w 46 ml dwumetyloacetamidtu, chlodzac lodem i miesza¬ jac, zadaje sie kroplami 13,2 g chlorku acetoksy¬ acetylu, po czym bez chlodzenia miesza sie w cia- •• gu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie 400 ml wody a w celu zamydlenia grupy acetoksyacetylowej, wkraplajac 2 n lug sodowy do - odczynu o wartosci pH = 9, poddaje sie na lazni parowej ostroznemu zmydlaniu w ciagu 30—60 w minut.5 63419 6 Nastepnie chlodzac w lodzie wytraca sie kwas 3-acetamidometylo-5-hydroksyacet^ - jodobenzoesowy za pomoca kjwasu solnego i po mieszaniu w ciagu nocy osad odsacza sie. Oczysz¬ czajac produkt surowy na drodze wyodrebnienia z metanolu jego soli z metyloamina, rozpuszcze¬ nia w wodzie tej soli i ponownego wytracenia kwasu za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie 18,5 g (72°/« wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-ace- tamidometylo^-hydToiksyaicetaimado-2,4^,- trójjodo - benzoesowego o temperaturze topnienia 180°C z rozkladem.Z kwaisu 3^iopionaimidonietylo^-amino-2,4^6,- -trójjodobenzoesowego, analogicznie jak w przy¬ kladzie I, wytwarza sie kwas 3-propionamidomety- lo-5-hydroksyacetamid PL PL PL PL PL