PL95414B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych indoloch - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolochinolizydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atoim wodoru lub grupe acylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa. Zwiazki te moga wystepowac w formie izomerów optycznie czynnych lub w postaci soli.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których Rx oznacza atom wodoru lub grupe alki- lokarbonylowa posiadajaca jeden lub kilka pod¬ stawników, a R2 oznacza grupe alkilowa.

Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w kitórych Rx oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkilokarfoonylowa.

Nowe zwiazki o wzorze 1, ich sole i izomery optycznie czynne maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne i moga ibyc uzywane przede wszystkim jako srodki rozszerzajace naczynia.

Kilka sposród zwiazków z grupy l^dwupodsta- wionych indolochinolizydyn opisano w literaturze; niektóre z nich, takie jak winkamina i jej po¬ chodne posiadaja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Sposób wytwarzania tych dwupod&tawio- nyoh pochodnych opisano w J. Am. Chem. Soc. 87, ,11580 (1965) i Tetrahedron Letters i(1973), 191.

Jednakze znanych sposobów nie mozna zasto¬ sowac do wprowadzania podstawnika w pozycje 1 pierscienia indolochinolizydynowego, w którym grupa metylenowa podstawiona przy atomie wegla w pierscieniu polaczona jest z reszta lancucha bocznego poprzez atom tlenu.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych indolachinóilizydyny ewentualnie w formie izomerów optycznie czynnych lub w postaci soli polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alki¬ lowa z aldechydem mrówkowym, i w razie po¬ trzeby acylowaniu otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alkilowa lub jego soli, i w razie potrzeby hydrolizie zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe acylowa, a R^ oznacza grupe alkilowa, i w razie potrzeby rozdzieleniu na izomery optyczne racematu zwiazku o wzorze 1 lub jego soli, i w razie potrzeby przeprowadze- niu zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady w sól, i/lub w razie potrzeby przeprowadzeniu zwiazku o wzorze 1 w postaci soli w wolna zasa¬ de.

W powyzszych wzorach R2 oznacza korzystnie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylo- wa, ibutylowa, izobutylowa lub Ill-rz. butylowa.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna stoso¬ wac albo w postaci wolnej zasady albo w posta- ci soli, korzystnie soli addycyjnych z kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodoro- wy, nadchlorowy, nadbromowy itp. Jezeli do re¬ akcji stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci soli, to przed reakcja z aldehydem mrówkowym B61 te przeprowadza sie w wolna zasade. Do tych 95 41465414 a 4 Celów uzywa sie zasady, na przyklad rozcienczo¬ nego wodnego roztworu zasady nieorganicznej, ta¬ kiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy, potasowy itp. Zasade do¬ daje sie w nadmiarze molairnym wynoszacym 20— 40%* Przeksztalcenie zwiazku o wzorze 2 w posta¬ ci soli w jego forme zasadowa przeprowadza sie korzystnie w obojetnym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpu¬ szczalniki moga byc stosowane chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, czterochlorek wegla, dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, trój¬ chloroetylen itp.

Uwolnienia zasady dokonuje sie korzystnie w atmosferze obojetnej, np. w atmosferze azotu lub argonu. Wskazane jest mieszanie reagentów, gdyz mieszanina reakcyjna jest dwufazowa. Uwolnienie zasady nastepuje w krótkim okresie czasu, zwy¬ kle przy zastosowaniu mieszania w ciagu 5—20 minut. Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim zakresie, jednakze korzystna jest tem¬ peratura pokojowa. Po zakonczeniu reakcji od¬ dziela sie warstwe organiczna, suszy sie ja i za- teza do objetosci 10^20% objetosci poczatkowej.

Jako korzystny, srodek suszacy stosuje sie weg¬ lan potasowy, jakkolwiek inne znane srodki su¬ szace moga byc stosowane równiez.

Otrzymany koncentrat miesza sie nastepnie z aldehydem mrówkowym, korzystnie w postaci pa- raforimaldehydu. Paraformaldehyd stosuje sie ko¬ rzystnie w nadmiarze wynoszacym il,5—3 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 2. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze w zakresie 100— 250°C, .korzystnie w temperaturze li60—li7€°C. W tych warunkach reakcja przebiega w ciagu 3^5 godzin, zwykle w ciagu 4 godzin.

W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których Rx oznacza atom wodoru.

Jezeli nalezy otrzymac zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe acylowa, to na zwiazek o wzorze ,1, w którym Rx oznacza atom wodoru dziala sie srodkiem acylujacym.

W reakcji stosowac mozna dowolny, znany w chemii organicznej srodek acylujacy, przy czym szczególnie przydatny jest srodek nadajacy sie do acylowania grupy hydroksylowej podstawionej do lancucha alifatycznego.

Jako srodek acylujacy stosuje sie dowolnie pod¬ stawiony alifatyczny, aromatyczny lub hetaroaro- matyczny kwas karboksylowy, albo tez jego od¬ powiedni halogenek lub bezwodnik, dowolnie pod¬ stawiony alifatyczny, aromatyczny lub heteroaro- matyczny kwas sulfonowy, albo tez jego halogenek.

Stwierdzono, ze bardzo korzystnymi srodkami acy- lujacymi sa bezwodniki alifatycznych kwasów kar- boksylowych, takie jak bezwodnik octowy, bez¬ wodnik propionowy itp., a ponadto dowoinie pod¬ stawione aromatyczne kwasy karboksylowe i od¬ powiadajace im halogenki, takie jak kwas ben¬ zoesowy, chlorek trójmetoksybenzoilu itp.

Reakcje acylowania przeprowadza sie w zna¬ nych warunkach. Potrzebna ilosc srodka acyluja¬ cego zalezy od reaktywnosci acylowanego zwiaz¬ ku i waha sie w granicach L—10 moli, zwykle 1—5 moli w przeliczeniu na 1 mol wyjsciowego zwiazku o wzorze 1. Jezeli do reakcji uzywa sie cieklego srodka acylujacego, to moze on sluzyc jednoczesnie jako rozpuszczalnik.

. W celu przyspieszenia reakcji acylowania moz¬ na w razie potrzeby zastosowac katalizator, taki jak jod, dodajac go do mieszaniny reakcyjnej.

Jezeli' jako srodki acylujace stosuje sie wolne kwasy, to korzystne jest zastosowanie ,srodka od¬ wadniajacego, takiego jak karblodwudmid dwucy- kloheksylu, który wprowadza sie do srodowiska reakcji. Jezeli jako srodki acylujace stosuje sie chlorki lub bezwodniki kwasowe, to korzystne jest wprowadzenie do mieszaniny reakcyjnej srodka wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa za¬ sada organiczna, np. pirydyna, trójetyloamina itp.

Trzeciorzedowe zasady organiczne dodaje sie rów¬ niez w nadmiarze wtedy, kiedy zasade stosuje sie jako rozpuszczalnik srodowiska reakcji. Nale¬ zy jednak podkreslic, ze jezeli reagenty uzyte do acylowania sa odpowiednio reaktywne per se, to stosowanie katalizatorów, srodków odwadniaja¬ cych lub wiazacych kwlas nie jest potrzebne.

Reakcje acylowania prowadzi sie zwykle w obecnosci rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie np. nadmiar srodka acylujacego, takie¬ go jak bezwodnik kwasu propionowego lub trze¬ ciorzedowa zasade organiczna, taka jak pirydyna, ale mozna równiez stosowac obojetne rozpuszczal¬ niki organiczne, takie jak dwuimetyloforimlamdd.

Acylowanie prowadzi sie w srodowisku zasad¬ niczo (bezwodnym. W zwiazku z tym nalezy sto¬ sowac, np. sucha pirydyne, suchy dwumetylofor- Temperatura reakcji acylowania moze zmieniac sie w szerokim zakresie zaleznym od charakteru reagentów i rozpuszczalnika i wynosi od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, jednakze ko¬ rzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze od pokojowej do 100°C.

Czas reakcji moze zmieniac sie równiez w sze¬ rokim zakresie zaleznym od temperatury reakcji i charakteru reagujacych zwiazków, tak wiec re¬ akcja trwa od 10 minut do 6 dni.

Otrzymana w wyniku acylowania mieszanine reakcyjna przerabia sie zwyklymi metodami, np. przez odparowanie i alkailizacje, albo wylanie mie¬ szaniny po reakcji na lód, alkalizacje ekstrakcje i odparowanie ekstraktu itp. Jezeli mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie i zateza, a nastepnie prze¬ prowadza sie w zasade przez alkalizacije, to otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oz¬ nacza grupe acylowa, a R2 oznacza grupe alkilo¬ wa w poisitiaci latwych do saczenia krysztalów. W r,azie potrzeby otrzymane krysztaly miozna poddac rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika lub 'mieszaniny rozpuszczalników. Jezeli w wyni¬ ku przeróbki mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie substancje oleista, to mozna ja zazwyczaj bardzo latwo krystalizowac przy uzyciu zwykle stosowa¬ nych rozpuszczalników, takich jak nizsze alkohole alifatyczne, np. metanol.

W razie potrzeby staly sproszkowany produkt mozna oczyszczac przez (rekrystalizacje z odpowie- ,20 40 45 50 55 605 Ó5414 6 dniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpusz¬ czalników. Jako. rozpuszczalniki do rekrystalizacji mozna wymienic np. .alkohole alifatyczne, zwla¬ szcza nizsze alkohole alifatyczne lub ich miesza¬ niny z wodau takie jak metanol, metanol z woda 5 itp.

Wyniki analiz otrzymanych w ten sposób kry¬ stalicznych zasad o wzorze 1 sa zgodne z warto¬ sciami wyliczonymi. Budowe tych zwiazków pot¬ wierdza ponadto widmo w podczerwieni i w ul¬ trafiolecie.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza gru¬ pe acylowa mozna poddac hydrolizie w celu otrzy¬ mania odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru. Hydrolize przepro¬ wadza sie znanymi metodami, korzystnie przy uzyciu kwasu albo zasady jako srodka hydrotlizu- jacego.

Zwiazki o wzorze 1 w postaci zasad mozna prze¬ ksztalcic w sole addycyjne z kwasami. Do tych celów mozna stosowac odpowiednie, dopuszczal¬ ne farmaceutycznie kwasy mineralne lub orga¬ niczne, takie jak halogenki wodoru, np. kwas chlo¬ rowodorowy lub bromowodorowy, kwas fosforo¬ wy, organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, propionowy, glikolowy, maleinowy, bur¬ sztynowy, winowy, cytrynowy, salicylowy lub ben¬ zoesowy, kwasy aOfflosulfonowe, np. kwas metano- sulfonowy, kwasy arylosulfcinowe, np. kwas p-tdlu- enosulfonowy itp. W przeciwnym przypadku sole addycyjne z kwasami mozna traktowac zasada, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady.

Zwiazki o wzorze 1 zawieraja asymetryczny atom wegla i wskutek tego wystepuja w postaci izomerów optycznie czynnych. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt w postaci race- matu, który mozna rozdzielic znanymi metodami na odrebne, optycznie czynne izomery. Rozdzial ten moze byc przeprowadzony po wolnym etapie syntezy, a wiec np. rozdziela sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a na¬ stepnie jeden z otrzymanych w ten sposób izome¬ rów optycznie czynnych poddaje sie acylowaniu.

Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmace¬ utycznie sole addycyjne z kwasami posiadaja wla- 45 sciwosci rozszerzania naczyn. Wlasciwosci te ba¬ dano w nastepujacych doswiadczeniach farmako¬ logicznych.

Badania prowadzono na uspionych psach. Wyni¬ ki badan potwierdzaja, ze zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku posiadaja znaczna sku¬ tecznosc jako srodki rozszerzajace naczynia. Zwiaz¬ ki te powoduja przede wszystkim wzrost prze¬ plywu 'krwi w konczynach, ale niektóre z niclr wywoluja równiez przeplywu krwi w mózgu. W porównaniu ze znacznym wzrostem przeplywu krwi chwilowy spadek cisnienia krwi, trwajacy 1—2 minut i wzrost szybkosci tetna jest stosun¬ kowo nieznaczny.

Badania prowadzono na psach uspionych chlo- Talozo-uretanem. Przeplyw krwi w konczynach mierzono na tetnicach udowych, przeplyw krwi w mózgu badano przez pomiar przeplywu krwi w wewnetrznej tetnicy szyjnej. Odpornosc kraze¬ nia wyliczano z wartosci cisnienia krwi i prze¬ plywu krwi.

Badane zwiazki rozpuszczano w roztworze kwa¬ su askorbinowego o wartosci pH = 4 i podawa¬ no dozylnie w dawee 1 mg/kg. Zaobserwowane zmiany wyrazano w procentach w stosunku do prób kontrolnych. W kazdym tescie badano 6 zwierzat. Dane zestawione w tablicy odnosza sie do wartosci srednich -Dbliczonyeh dla poszczegól¬ nych grup.

W -celach porównawczych w tablicy zamieszczo¬ no równiez dane dla estru etylowego kwasu apo- winkaminowego, najaktywniejszego zwiazku o tej budowie. (1) przeplyw krwi w konczynach !(2) odpornosc krazeniowa naczyn krwionosnych1 w konczynach (3) przeplyw krwi w mózgu (4) odpornosc krazeniowa naczyn krwionosnych w mózgu (5) cisnienie krwi1 (6) szybkosc tetna, liczba skurczów serca na minute.

(A) zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe etylowa, a Rx oznacza atom wodoru.

(B) zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe etylowa, a Rx oznacza grupe acetylowa (C) zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe etylowa, a Rx oznacza grupe propionylowa.

Substancja czynna Ester etylowy kwasu ¦ apowinkaminowego (A) (B) (O (1) + 58 + 183 + 237,5 +234 Tablica (2) —35 —59,5 —74,5 —74 (3) + 16 + 36 + 2 +113 (4) ^20 —37,5 ^13 —63,5 (5) —28 —17,5 —39 —36,5 (6) + 14 +£'6,5 +13,5 +58,515414 Z danych zawartych w tablicy wynika, ze zwia¬ zki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa prawie czterokrotnie aktywniejsze od substancji odniesienia wobec wzrostu przeplywu krwi w kon¬ czynach, a ich aktywnosc jest przeszlo trzykrot¬ nie wieksza niz substancji odniesienia w stosun¬ ku do wzrostu przeplywu krwi w raiózgu.

Skuteczna dozylna lub doustna dawka zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku moze zmieniac sie w zakresie 0,1—2 mg/kg wagi ciala.

Nalezy jednak stwierdzic, ze aktualna dawke ok¬ resla sie w zaleznosci od potrzeb pacjenta, a wiec w pewnych przypadkach mozna stosowac dawki wyzsze lub nizsze od podanych powyzej.

Ze zwiazków o Wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych z kwasami wytwa¬ rza sie -- srodki farmaceutyczne nadajace sie do stosowania dojelitowego i pozajelitowego. Srodki te moga zawierac albo sam zwiazek czynny a]bo zwiazek czynny w polaczeniu z innymi substan¬ cjami czynnymi "biologicznie. Srodki farmaceutycz¬ ne otrzymuje sie przez zmieszanie substancji czyn¬ nej ze znanymi, obojetnymi, nietoksycznymi, do¬ puszczalnymi farmaceutycznie nosnikami i/lub roz- denczalniJkiami. Jako nosniki stiosuje sie iwode, ze¬ latyne, lafctoze, skrobie, stearynian rriaigneEiu, talk, oleje roslinne, gume arabska, glikole polialkilono- we, wazeline itd. Srodek farmaceutyczny moze za¬ wierac dowolne, zwykle stosowalne w wyretech faflmaceutycznyclh sklaidmdki pomocnicze, takie jak substancje zabezpieczajace, sole do regulacji cisnie¬ nia osmotycznego, substancje buforujace, skladni¬ ki zapachowe itp. Srodki wytwarza sie w formach zwykle stosowanych w farmacji np. jako srodki w stanie stalym, takie jak tabletki, tabletki w pow¬ loce, kapsulki lub srodki w stanie cieklym: roz¬ twory, zawiesiny, emulsje itd. W razie potrzeby gotowy srodek pioddlaje sie steryiMzaicji lub innym operacjom wykanczajacym.

Przyklad I. l-hydroksymetylo-l-eltylo-(l,2,3,4,- -6,7,12, l^lb-osmiowodoroindolo [2,3 a] chinolizyna.

W 100 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 10,0 g (28,5 mola) nadchloranu l-etylo-2,3,4,6,7yl!2-szes- ciowodoroindolo [2,3 a] chinolizyny i do roztworu dodaje sie ciagle mieszajac, w atmosferze argonu 75 -ml wody destylowanej i 20 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie oddziela sie warstwa organiczna, która suszy sie bezwodnym weglanem potasu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w atmosferze argo¬ nu do objetosci 15 mi i do koncentratu dodaje sie 2,0 g (66,8 moli) paraformaldehydu. Roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a po¬ zostalosc ogrzewa sie w zamknietym naczyniu na lazni w temperaturze 160—170°C w ciagu 4 go¬ dzin.

Otrzymana szklista substancje r-oizpuszcza sie w goracym onetanolu i pozostawia do wystygniecia, po czym zaczynaja wydzielac sie biale krysztaly.

Mieszanine przechowuje sie w lodówce, a nastep¬ nie odsacza sie krysztaly i przemywa sie je me¬ tanolem, otrzymujac 4,15 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 232—234.°C. Produkt re- 16 40 45 50 55 8 krystalizuje sie z dziesieciokrotnej objetosci me¬ tanolu i otrzymuje sie 3,45 g <42,7%) oczyszczo¬ nego produktu o temperaturze topnienia 235— a3fi°C.

Analiza: Obliczono dla C i*H24N20 9,85% ,ll8% z KBr): 65 (M — 284,39): C: 76,02% H: 8,51% N: znaleziono C: 76,1(6% H: 8,61% N: Widmo w podczerwieni (w pastylkach 3380 (ind=NH), 3140-2980 (—OHJcm"1 Widmo nmr (DMSO-d6): t=0,7(1H, ind=NH), 2,60^—8,20 (4H, protony aromatyczne), 4,33 (1H, -OH), 6,52 <1H W pozycji anelacji).

Przyklad II. l-acetoksymetylo-l-etylo-1,2,3,4,- ' 6,7,12, jL2lb-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyna.

W* 115 ml bezwodnej pirydyny rozpuszcza sie w 2,50 g (8,82 mola) l-hydroksymetylo-l-etylo-1,2,3,- -4,6,7,li2,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny i do otrzymanego roztworu dodaje sie 15 ml foez- wodnika octowego, po czym mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 3 dni.

Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem, a oleista pozostalosc miesza sie z 5% roz¬ tworem wodorotlenku sodu. Wydzielona substancje odsacza sie, przemywa woda, suszy i rekrystali- zuje najpierw z mieszaniny metanolu z woda, a nastepnie z metanolu. Otrzymuje sie 1,75 g <61,«fi%) tytulowego zwiazku w postaci blyszcza¬ cych krysztalów o temperaturze topnienia 96— 97°C.

Analiza: Obliczono dla C^H^N^ (M=326,42): C: 73,59% H: 8,03% N: 8,58% znaleziono C: 73,59% H: 8,06% N: 8,66% Widmo w podczerwieni (w pastylkach z KBr): 3370 (ind=NH), 1720 (=C=0) cm-1 Widmo nmr 2,40—3,02 (4H, protony aromatyczne), 5,62 (2H, CH3-CO<:H2-), 6,51 <1H, w pozycji anelacji), 7^76 (3H, CH3-CO-).

P r z y k la d III. 1-propionyloksymetylo-l-elylo- -l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] chino¬ lizyna. 1 W )100 ml bezwodnika kwasu propionowego roz¬ puszcza sie w 0,50 g jodu i do czerwonego roz¬ tworu dodaje sie malymi »policjami 3,0 g (10,5 mola) l-hydroksymetylo-l-etylo-l,2,3J4,6,7,12,12b-os- miowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny. Mieszanine reakcyjna zanurza sie w lazni wodnej o tempera¬ turze 50°C na okres 15 minut, a nastepnie pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej na okres 16 godzin.

Kwasny roztwór wylewa sie na lód i alkalizuje sie mieszanine 40% roztworem wodorotlenku sodii o wartosci pH=10—11, a nastepnie ekstrahuje sie porcjami po 50, 30 i 20 ml dwuchloroetanu. Eks¬ trakty organiczne laczy sie, suszy siarczanem mag¬ nezu, saczy i odparowuje sie przesacz pod obni¬ zonym cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizu¬ je sie z metanolu. Otrzymuje sie 2,10 g (59,1%) ty¬ tulowego zwiazku w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 107—108°C.9 Analiza: Obliczono dla C21H28N202 (M=340,45): C: 74,08% H: 8,29% N: 8,23% znaleziono " C: 74,14 H: 8,44% N: 8,12% Widmo w podczerwieni (w pastylkach z KBr): 3390 (in£=NH), 1718 (=C=0) cni-1 Przyklad IV. I-benzoiloksymetylo-l-etylo-1,2,- -3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyna W 20 ml bezwodnego dwumetyloformainidu roz¬ puszcza sie 2,0 g (7,02 mmola) 1-hydroksymetylo-l- -etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b^osmiowodiOiiioindiolo [2,3-a] chinolizyny i 2,0 g (16,4 mmola) kwaisu benzoeso¬ wego i do roztworu dodaje sie roztiwótr 4,0 g (19,5 immola) dwucykloheksylodwucimidu w 15 ml bezwo¬ dnego dwumetyloformamidu. Roztwór pozostawila sie wtemperaturze pokojowej przez okres dwóch dni, odsacza sie osad, a do przesaczu dodaje 1,0 g (8,2 mmola) kwasu benzoesowego i 2,0 g (9,7 mmola) dwuoyklolieksylokarbodwuimidu. Przesacz pozosta" wia sie w temperaturze pokojowej pirzez okres dal¬ szych trzech dni. Osad odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Olei¬ sta pozostalosc miesza sie z 5% roztworem wo¬ dorotlenku sodu, odsacza sie wydzielone kryszta¬ ly, suszy i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu z woda, a nastepnie z metanolu. Otrzymuje sie 2,65 g (97,1%) tytulowego zwiazku w postaci kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 148—il49°C.

Analiza: obliczono dla Q2H28N202 (M=340,47): C: 77,29% H: 7,27% N: 7,21% znaleziono C: 77,19% H: 7,01% N: 7,39% Widmo w podczerwieni (w pastylkach z KBr): 32&0 (ind=NH), 1710 (=C=0) cm-1.

Przyklad V. l-(3,4,5-trójmetoksybenzoilomety- ló)-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] Chinolizyna.

W 15 ml bezwodnej pirydyny rozpuszcza sie 1,30 g (4,58 mmola) l-hydroksymetylo-l-etylo-1,2,3,4,- -6,7,12, lfcb-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny i 2,30 g (10 mmola) chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzo¬ ilu i roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w cia¬ gu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a oleista pozostalosc miesza sie najpierw z 5% roztworem wodoroweglanu so¬ du, a nastepnie z woda destylowana. Wydzielony osad odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z meta¬ nolu. Otrzymuje sie 2,05 g (93,5%) tytulowego zwiazku w postaci bialych krysztalów o tempe¬ raturze .topnienia 170—171°C.

Analiza: Obliczono dla C^^N^ (M=478,57) C: 70,27% H: 7,16% N: 5,85% znaleziono C: 70,08% H: 7,09% N: 5,61% Widmo w podczerwieni (w pastylkach z KBr): 3381 (ind=NH), 1698 (=C=0)om-1 Przyklad VI. l-hydroksymetylo-l-etylo-1,2,3,- -4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyna W 15 ml metanolu rozpuszcza sie 1,50 g (4,6 mmola) 1-acetoksymetylo-l-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12b- -^osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny i dodaje sie tóztwór 0,40 g (10 mmola) wodorotlenku sodu w 4 ml Wody destylowanej. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, a nastepnie rozciencza sie 30 ml wody destylowanej. Wydzielone krysztaly od¬ sacza sie i przemywa woda destylowana. Otrzy- muje sie 1,05 g tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 230-n233°C. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 0,95 g (72,8%) oczyszczo¬ nego produktu o temperaturze topnienia 234— 236°C.

Wyniki analizy i badania widma produktu sa identyczne z danymi podanymi w przykladzie I.

Claims (54)

1. Zastrzezenia patentowe .15 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny w postaci raceanatu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru a R2 ozna- 20 cza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci dopu¬ szczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z aldehydem mrówkowym otrzymany zwiazek o wzorze 1 w 25 postaci wolnej zasady ewentualnie przepirowadza sie w sól lub sól zwiazku o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w wolna zasade. |

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd 30 mrówkowy w postaci paraformaldehydu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze 80—S50°C.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- 35 dolochinolizydyny w postaci optycznie czynnej o wzorze II, w którym Rx oznacza aitom wodoru a R2 oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 ozna- 40 cza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym, otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól lub sól zwiazku o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolna zasade, a na- 45 stepnie otrzymany racemat zwiazku o wzorze 1_ lub jego sól rozdziela sie na izomery optyczne.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd mrówkowy w ipostaci paraformaldehydu. 50

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ? -poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze BQ—2$0°C.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny w postaci racemaitu o wzorze .1, 55 w którym Rx oznacza grupe acylowa, a R2 ozna¬ cza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci dopu¬ szczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któryim R2 oznacza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z aldehydem 60 mrówkowym, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alkilowa lub jego sól acyluje sie i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w sól lub sól zwia- 65 aku o wziorae i przepolowiadza sie w wolina zasade.95414 11 12

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd mrówkowy w postaci paraformaldehydu.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze 80—-250°C. HO.

Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwa¬ sowy. ilil.

Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas,

12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze Jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwa¬ sowy. ,

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

14. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie wolny kwas.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka od¬ wadniajacego. x

16. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.

17. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w warunkach bezwod¬ nych.

18. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylciwianiie pinowadzi sie -w temperatmze 0—1200°C.

19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny w postaci optycznie czynnej o wzorze 1, w (którym Rx oznacza grupe acylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w po¬ staci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamie¬ nny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 'którym R2 oznacza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z al¬ dehydem mrówkowym, otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ii, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R» oznacza grupe alkilowa lub jego gól acyluje sie, otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w sól lub sól zwiazku o wzorze 1 ewentualnjie pirzejpuowadza sie w wolna zasade, a nastepnie racemat zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub jego sól rozdziela sie na izo¬ mery optyczne.

20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd mrówkowy w postaci paraformaldehydu.

21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze '80—>250°C.

22. Sposób wedlug zastrz, 19, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwa¬ sowy.

23. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. -

24. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwa¬ sowy.

25. Sposób wedlug zastrz. 24, znamienny jtym, ze acyloiwanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. .......

26. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie wolny kwas.

27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka od¬ wadniajacego.

28. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. '

29. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w warunkach bezwod¬ nych.

30. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w temperaturze 0—200°C.

31. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny w postaci racematu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci dopuszczal¬ nych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze '2, w którym R2 oznacza grupe alki¬ lowa poddaje sie reakcji z aldehydem mrówko¬ wym, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alki¬ lowa lub jego sól acyluje sie, zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe acylowa, a R2 ozna¬ cza grupe alkilowa poddaje sie hydrolizie i otrzy¬ many zwiazek \o wzorze 1 w postaidi wolnej zasady ewentualnie przepnowiadzia sie w sól lub sól zwiaz¬ ku o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie wel¬ na zasade. i

32. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd mrówkowy w postaci paraformaldehydu.

33. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze 80—<250°iC.

34. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwa¬ sowy.

35. Sposób wedlug zastrz, 34, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

36. Sposób, wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwa¬ sowy.

37. Sposób wedlug zastrz. 36, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. \

38. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie wolny kwas.

39. Sposób wedlug zastrz 38, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka od¬ wadniajacego.

40. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. 4ll.

Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w warunkach bezwod¬ nych.

42. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze. acylowanie prowadzi sie w temperaturze 0—2O0°C.

43. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- 10 15 20 29 so S5 40 45 50 55 60dolochinolizydyny w postaci optycznie czynnej o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ize zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z aldehydem imrówkowym, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wododu, a R2 oznacza grupe alkilowa lub jego sól acyluje sie, zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe acylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa poddaje sie hydrolizie, otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w sól, lub sól zwiazku.o wzorze 1 Ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade, a nastepnie racemat zwiazku o wzorze 1 lub jego sól rozdziela sie na izomery optyczne.

44. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie aldehyd mrówkowy w postaci paraformaldehydu.

45. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwa¬ sowy.

46. Sposób wedlug zastrz. 45, znamienny tym, ze 14 acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wla-* zacegO' kwas.

47. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwa- 5 sowy.

48. Sposób wedlug zastrz. 47, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

49. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze 10 jako srodek acylujacy stosuje sie wolny kwas.

50. Sposób wedlug zastrz. 49, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w ojbecnosci srodka od¬ wadniajacego.

51. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze 15 acylowanie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.

52. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w warunkach bezwod¬ nych. 20

53. Sposób wedlug zastrz. 43, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w temperaturze 0—200°C.

54. Sposób wedlug zastrz, 43, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem mrówkowym w temperaturze 80—250°C.05414 H crt OR« K 2 R Wzór 1 Wzór DN-3, zam. 932/7? Cena 45 zl