CS198166B2 - Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines - Google Patents

Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines Download PDF

Info

Publication number
CS198166B2
CS198166B2 CS753112A CS311275A CS198166B2 CS 198166 B2 CS198166 B2 CS 198166B2 CS 753112 A CS753112 A CS 753112A CS 311275 A CS311275 A CS 311275A CS 198166 B2 CS198166 B2 CS 198166B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
acylation
carried out
optionally
Prior art date
Application number
CS753112A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS198166B2 publication Critical patent/CS198166B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1,1-disubstituovaných oktahydrolndolo [ 2,3-ajchinollzinů obecného vzorce I,
v němž
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rjz znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Zejména jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená
Ri atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a
Rz alkyl.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a opticky aktivní isomery mají cenné farmakologícké vlastnosti a mohou být používány především jako vasodilatační činidla.
Některé 1-disubstitubvané indolo-chinolizidiny byly popsány v literatuře, z nichž některé, jako vincamin a jeho deriváty, mají cenné farmaceutické účinky. Příprava těchto disubstítuovaných derivátů je popsána například v J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) a Tetrahydron Letters 1973, 191.
Tyto známé metody nejsou však vhodné к zavádění substituentu do polohy 1 indolochinollzinového kruhu, v němž methylová skupina, připojená к atomu uhlíku v kruhu, je spojena se zbytkem pobočního řetězce přes atom kyslíku.
Podstata výroby sloučenin shora uvedeného obecpého vzorce I a/nebo jejich soli nebo opticky aktivních isomerů způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,
198186
4 v němž
Rž má shora uvedený význam, uvede v reakci s formaldehydem a takto získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri znamená . atom vodíku a Rž má shora uvedený význam, nebo její sůl, se popřípadě acyluje acylačním činidlem obsahujícím alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená' alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a Rz má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí hydrolýze a/ /nebo racemická sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se popřípadě rozštěpí a/ /nebo volná báze obecného vzorce I se popřípadě přemění v její soli a/nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě přemění ve volnou bázi.
V shora uvedených vzorcích znamená R2 Ci-^alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl.
Výchozích sloučenin obecného vzorce II ' lze používat ve formě volných bází nebo jejich solí, s výhodou jako adičních solí s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, perchloristou, perbromistou atd. Použije-li se jako výchozí látky soli sloučeniny mající obecný vzorec II, přemění se tato sůl ve volnou bázi před její reakcí s formaldehydem. K tomuto účelu lze s výhodou používat báze, například zředěného vodného roztoku anorganické báze (jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd). Zásady lze používat v molárním nadbytku asi 20 až 40%. Volná báze obecného vzorce II se uvolní z její soli s výhodou v inertním, s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle. Jako rozpouštědla lze používat například halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform, tetrachlorid uhličitý, dichlormethan, . 1,2-dichlorethan, trichlorethylen. atd. Uvolnění báze se provádí s výhodou v inertní atmosféře, jako v dusíku nebo argonu. Jelikož reakce probíhá v dvoufázové směsi, je výhodné používat stálého míchání. Báze se uvolní během krátké doby, obvykle po 5 až 20 minutách míchání. Teplota této reakce se může pohybovat v širokých mezích; s výhodou se však reakce provádí při teplotě místnosti. Jakmile je reakce u konce, vrstvy se od sebe oddělí, organická vrstva se vysuší a potom zahustí na 10 až 30 % svého původního objemu. Jako sušicího Činidla , se používá s výhodou uhličitanu draselného; lze však používat také jiných známých sušicích činidel.
Potom se koncentrát získaný ve shora uvedeném stupni smíchá s formaldehydem. Formaldehyd se. přidává s výhodou ve formě paraformaldehydu. Je vhodné používat paraformaldehydu v 1,5 až 3molárním nadbytku, vztaženo na množství sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se provádí za zvýšených teplot, a to při 100 až 200 °C, s výhodou při 160 až 170 °C. Za těchto podmínek probíhá reakce obvykle během 3 až 5 hodin, nejčastěji během 4 hodin.
Při této reakci vznikají sloučeniny obecného vzorce I obsahující atom vodíku jako substituent Ri.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená acylovou skupinu, působí se na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, vhodným acylačním činidlem.
K této reakci lze používat jakéhokoliv činidla známého v organické chemii. Zvlášť vhodná jsou acylační činidla, jež jsou s to acylovat hydroxyskupinu připojenou k alifatickému řetězci.
Jako acylačního činidla lze například používat libovolně substituované alifatické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny nebo. příslušných halogenidů nebo anhydridů, dále libovolně substituované alifatické, aromatické nebo heteroaromatické sulfonové kyseliny nebo příslušných halogenidů. Jako velmi výhodná acylační činidla se ukázaly především alifatické karboxylové anhydridy, jako je acetanhydrid, propionanhydrid atd., dále libovolně substituované aromatické karboxylové kyseliny a příslušné halogenidy kyselin, jako chlorid kyseliny benzoové, trimethoxybenzoylchlorid atd.
Acylace se provádí za známých reakčních podmínek.
Potřebné množství acylaCního činidla závisí na reaktivitě výchozích látek a může se měnit například od 1 do 10 mol, popřípadě od 1 do 5 mol, počítáno na 1 mol výchozí látky mající obecný vzorec I. Použije-li se kapalného acylačního činidla ve velkém nadbytku, může^ toto- acylační činidlo sloužit souČasně jako rozpouštědlo pro reakci.
V případě potřeby lze přidávat katalyzátor do reakční směsi, jako například jod, aby se acylace urychlila nebo dokončila. Použije-li se jako acylačního činidla volné kyseliny, přidává se do- reakční směsi s výhodou dehydratační činidlo, . jako například dicyklo- hexylkarbodiimid. Lze také přidávat činidlo, jež váže kyselinu, například teriární organickou zásadu, jako je pyridin, triethylamín atd., do . reakční směsi, zejména . -tehdy, používá-li se jako acylačního činidla chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. Terciární. organickou zásadu lze rovněž přidávat v nadbytku, v tomto případě může zásada sloužit současně jako rozpouštědlo pro reakci. Je však třeba podotknout, že od použití katalyzátorů, dehydratačních . činidel . nebo- Činidel k vázání kyseliny může být upuštěno, jsou-li složky účastnící se acylace samy o sobě dostatečně reaktivní.
Acylace se obvykle provádí v přítomnosti
198168 rozpouštědla. Jako · rozpouštědla lze používat například nadbytku acylačního· činidla (jako je propionanhydrid) nebo terciární organické •Zásady · (jako je pyridin), avšak lze , · používat rovněž inertních organických rozpouštědel, jako je dimethylformamid atd.
Acylace se provádí v podstatě za bezvodých podmínek. K tomuto účelu se má používat suchých chemikálií, například suchého pyridinu, suchého dimethylformamidu atd.
Teplota acylace se může pohybovat v širokých mezích, což závisí na povaze výchozích látek a rozpouštědla. Reakční teplota může být v rozsahu od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla, je však výhodné provádět reakci při teplotách ležících· mezi teplotou místnosti a 100 · °C.
Reakční doba může rovněž kolísat · v širokých mezích podle reakční teploty a povahy výchozích látek. Reakční doba · může být například v rozsahu od 10 minut až do 6 dní.
Reakční směs získanou v acylačním stupni lze zpracovávat obvyklými metodami, například odpařením a zalkalizováním reakční směsi nebo nalitím směsi na led, zalkalizováním soustavy, extrakcí směsi a odpařením extraktu atd. Jakmile je reakční směs odpařena a koncentrát zalkalizován, získá se obvykle · dobře filtrovatelná, krystalická báze obecného vzorce . I, v němž znamená Ri acylovou skupinu a Rz alkylovou skupinu. V případě potřeby lze získanou krystalickou látku snadno překrystalizovat •z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. . Získá-li se · zpracováním reakční· směsi olejovitá látka, lze tuto olejovitou látku obvykle velmi snadno krystalizovat použitím obvyklých rozpouštědel, jako jsou nižší alifatické alkoholy, například methanol.
V případě potřeby lze tuhý práškovitý produkt čistit překrystalizováním z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědel lze pro překrystalizování používat například alifatických alkoholů, zejména nižších alifatických alkoholů nebo jejich směsí s vodou, jako methanolu, vodného methanolu atd.
Analytické hodnoty takto získaných krystalických bází obecného vzorce I se dobře shodují s vypočtenými hodnotami. Struktury získaných produktů lze ověřit dále IC a NMR spektroskopií.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená acyl, lze hydrolyzovat, čímž se získá příslušná sloučenina obecného vzorce 1, v němž Ri znamená atom vodíku. Hydrolýza se provádí obecně známými metodami, s · výhodou za-použití kyseliny nebo báze jako· hydrolytického činidla.
Volné báze obecného vzorce I lze přeměnit v jejich adiční soli s kyselinami. K tomu účelu lze výhodně používat farmaceutic ky vhodných minerálních nebo organických kyselin, jako jsou halogenovodíkové kyseliny (například kyselina chlorovodíková, · bromovodíková), kyselina . fosforečná, organické · karboxylové kyseliny · (například kyselina octová, propionová, glykolová, maleinová, jantarová, vinná, citrónová, kyselina sallcylová nebo benzoová), alkylsulfonové kyseliny (například methansulfonová), arylsulfonové kyseliny (například p-toluensulfonová) atd. Obráceně, adiční soli s kyselinami ' · lze působením zásad přeměnit ve sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku,, takže mohou existovat ve · formě opticky aktivních isomerů. · Synthěsou podle vynálezu se získávají konečné produkty, v racemické formě, které lze rozštěpit dobře známými metodami na jednotlivé opticky · aktivní · isomeřy. Štěpení lze provádět po některém stupni syntézy, _ tak například lze rozštěpit sloučeninu obecného vzorce I, v · němž Ri znamená atom. vodíku, a v následujícím acylačním · stupni lze. použít jednoho z takto získaných opticky aktivních isomerů.
Jak · bylo · shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné edični soli s kyselinami mají vasodllatační · vlastnosti. Vasodilatační účinky nových sloučenin byly zjišťovány následujícími farmakologickými pokusy.
Testy byly prováděny na narkotizovaných psech. Výsledky ukázaly, že · sloučeniny vykazují význačné vasodilatační účinky. Sloučeniny zvětšují především oběh krve · v údech, avšak některé z nich rovněž účinně '· zvětšují oběh · krve v mozku. Ve srovnání s význačným zvětšením krevního oběhu je dočasný pokles krevního tlaku (trvající asi 1 až 2 minuty) a zvětšení srdeční rychlosti poměrně nízké.
Testy byly · prováděny na psech narkotizovaných · chloralosurethanem. Krevní oběh v údech byl měřen · na stehenní tepně, zatímco mozkový · krevní oběh byl zkoumán měřením krevního · toku v arterii carotis interna. · 0běhová · · rezistence byla vypočítávána z krevního · tlaku a hodnot krevního oběhu.
Zkoumané; sloučeniny byly rozpuštěny v roztoku kyseliny · askorbové majícím pH ,4 a byly podávány · Intravenózně v dávce 1 mg/ /kg. Pozorované změny byly vyjádřeny v procentech, vztaženo na kontroly. V každém ' jednotlivém testu bylo použito 6 · zvířat. Údaje shrnuté do tabulky · 1 · jsou průměrné hodnoty pro jednotlivé skupiny.
Pro účely srovnání jsou v tabulce uvedeny rovněž příslušné hodnoty ethylesteru · kyseliny apovincaminové, který je jednou z nejaktivnějších sloučenin s příbuznou struktúroiu.
19818B (5)\ (6)
Aktivní (1) (2) látka
Tabulka 1 (3) (4)
Ethylester kyseliny apovinc-
aminové + 58 -35 + 16
(A) 4-183 .. —59,5 + 36
(B) 4-237,5 —74,5 4— 2
(C) 4-234 —74 +113
Poznámky:
(1) krevní oběh v údech, (2) oběhová rezistence cév v končetinách, (3) mozkový krevní oběh, (4) oběhová rezistence mozkových cév, (5) krevní tlak, (6) srdeční rychlost, - (A) sloučenina 'obecného vzorce I, .v němž Rz! znamená ethyl a Ri atom . vodíku, (B) sloučenina obecného vzorce . I, v němž znamená Rz ethyl a Ri acetyl, (C) sloučenina .obecného vzorce I,. v němž znamená Rá ethyl a Ri propionyl.
Jak vyplývá z. údajů . obsažených v shora uvedené tabulce, jsou . nové sloučeniny podle vynálezu asi čtyřikrát aktivnější než. srovnávací látka, pokud jde o' . zvětšení ' krevního oběhu v končetinách, zatímco . jejich aktivity přesahují více .než trojnásobek aktivity . srovnávané látky, pokud jde . o zvětšení mozkového krevního. oběhu.
Účinné Intravenózní nebo orální dávky nových sloučenin . se mohou . pohybovat v rozmezí asi 0,1 až 2 . mg/kg . . tělesné hmotnosti. Je však třeba podotknout, že skutečná dávka se určí vždy podle potřeby pacienta, takže . v některých případech lze používat nižších nebo naopak výších dávek, než jak bylo uvedeno shora. _
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky . vhodné adiční soli s kyselinami lze převádět do farmaceutických směsí vhodných pro . . enterální nebo parenterální podávání. Tyto směsi . mohou obsahovat nové sloučeniny podle vynálezu buď samotné, nebo v kombinaci s jinými biologicky . aktivními látkami. Při přípravě farmaceutických směsí se aktivní látka(y) smísí s obvyklými inertními netoxickými, . farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo zřeďovadly. Jako nosiče lze . používat . například vody, želatiny, laktózy, škrobu, stearátu hořečnatého, . mastku, rostlinných . olejů, arabské gumy, . polyalkylenglykolů, . vazelíny atd. Směs může popřípadě obsahovat obvyklá farmaceuticky pomocná činidla, jako ochranné látky, soli pro úpravu . osmotického tlaku, pufry, chuťové látky atd. Farmaceutické směsi lze připravovat v obvyklé formě, například jako tuhé přípravky (tablety, dražé, kapsle atd.) nebo jako kapalné přípravky (například roztoky, suspenze, emulze atd.). . Získané směsi —20 —28+14 —37,5 —17,5+16,5 —13 -39+13,5
-63,5 —36,5+58,5 lze sterilizovat, popř. podrobit jiným konečným úpravám, je-li toho zapotřebí.
Vynález je v podrobnostech objasňován pomocí následujících příkladů, aniž je jimi nějak omezován.
Příklad 1 l-HddrXxymethyl-e-ethy1-l,3,4,6,6,-
7.12.12- b-oktahydroindolo(2,3-s]chi- nolizin
10,0 g . (28,5 mol) . chloristanu .l-ethyl-2,3,4,
6.7.12- heexayXd’din.ndOl[ 2,3-s]<№ηο11ζίηυι se rozpustí ve 100 ml dichlodmethahu a k dichlormethanovému roztoku se v . argonové atmosféře za stálého . míchání přidá. 75 ml destiliované vody a 20- ml 2 .. N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se .míchá 10 minut, potom se organická vrstva oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným . a filtruje. Filtrát se. zahustí ve vakuu pod atmosférou argonu na konečný objem 15 . ml. 'a ke koncentrátu se přidá 2,0 g (66,8 mol) paraformaldehydu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zahřívá při 160 až . 170 °C (na lázni) po dobu 4 hodin v uzavřené nádobě.
Získaná sklovitá . látka se rozpustí ' . v horkém methanolu a roztok ' se nechá vychladnout, načež se začnou vylučovat bílé krystaly. Směs se ponechá v chladnici, načež se krystaly odfiltrují a promyjí methanolem. Získá. se 4,15 g sloučeniny uvedené v nadpise, teplota .tání . 232 až 234 °C. Tato látka se překrystalizuje z desetinásobného objemu methanolu, čímž ' se získá 3,45 g (42,7. %) čištěného produktu, teplota tání 235 . až . 236. °C.
Analýza:
vypočteno pro- C18H24N2O (M ' = 284,39), % C 76,02, H 8,51, N 9,85, nalezeno, %
C 76,16, H 8,61, N . 10,18. ’
IC spektrum (v KEr-peletách): 3380 (indol-NH), 3140—2980 (—OH) cm+
NMR-spektrum (DMSO-de): ' τ = 0,7 (1H, indol = NH), 2,60—3,20 (4H, aromatické protony),
198168
4,33 (1Н, -ОН),
6,52 (1H v koncové poloze).
Příklad 2 l-Acetoxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b' -oktahydro-indolo [ 2,2-a ] chinolizin
2,50 g (8,82 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizinu se rozpustí v 15 ml absolutního pyridinu. К roztoku se přidá 15 ml acetanhydridu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Potom se roztok odpaří ve vakuu a olejovítý zbytek se smíchá s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou vysuší a rekrystalizuje nejprve z vodného methanolu a potom z methanolu. Získá se 1,75 g (61,2%) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě lesklých krystalů, tajících při 96 až 97 °C.
Analýza:
vypočteno pro C20H26N2O2 (M = 326,42), Ψο C 73,59, H 8,03, N 8,58, nalezeno, %
C 73,59, H 8,06, N 8,66.
IČ spektrum (v KBr-peletách):
3370 (indol = NH), 1720 (=C=O) cm-1.
NMR-spektrum (DMSO-d6): = 1,38 (1H, indol = NH), 2,40—3,02 (4H, aromatické protony), 5,62 (2H, CH3-CO-CH2—), 5,61 (1H, v koncentrované poloze), 7,76 (3H, СНз-CO-).
Příklad 3
1-Propíonyloxymethyl-l-ethyll,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizin
0,50 g jodu se rozpustí ve 100 ml anhydridu kyseliny propionové а к červenému roztoku se po malých dávkách přidá 3,0 g (10,5 mmol) 1- hydroxymethyl-l-ethyl-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu. Reakční směs se ponoří do 50 °C teplé vodní lázně na dobu 15 minut, potom se nechá stát při teplotě místnosti 16 hodin.
Kyselý roztok se vlije na led, směs se zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného (pH .10 až 11) a extrahuje 50 ml, 30 ml a 20 ml dichlorethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,10 g (59,1%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů, tajících při 107 až 108 °G.
Analýza:
vypočteno pro СгШгаМгОг (M= 340,45), % C 74,08, H 8,29, N 8,23, nalezeno, %
C 74,14, H 8,44, N 8,12.
IČ spektrum (v KBr-peletách): 3390(indol=NH), 1718 (= C = O) cm-1.
Příklad 4
1-Benzoyloxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a] chinolizin
2,0 g (7,02 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo(2,3-a]a 2,0 ,g (16,4 mmol) kyseliny benzoové se rozpustí ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a přidá se roztok 4,0 g (19,5 mmol) dicyklohexylkarbodimidu v 15 ml absolutního dimethylformamidu. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti dva dny, vyloučené tuhé látky se odfiltrují а к filtrátu se přidá 1,0 g (8,2 mmol) kyseliny benzoové a 2,0 g (9,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Filtrát se nechá stát při teplotě místnosti další tři dny. Vyloučené tuhé létky se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se smíchá s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vyloučená krystalická látka se odfiltruje, vysuší a překrystalizuje nejprve z vodného methanolu a potom z methanolu.
Získá se 2,65 g (97,1%) sloučeniny uvedené v nadpise v podobě krystalů, tajících při 148 až 149 °C.
Analýza:
vypočteno pro C22H28N2O2 (M = 340,47), % C 77,29, H 7,27, N 7,21, nalezeno, %
G 77,19, H 7,01, N 7,39.
IČ spektrum (v KBr-peletách): 3290 (indol = NH), 1710 (=C = O) cm-1.
Příklad 5
1- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl-oxymethyl)-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a] chinolizin
1,30 g (4,58 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a (chinolizin a 2,30 g (10 mmol] 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu se rozpustí v ml absolutního pyridinu a roztok se zahřívá na parní lázni 10 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se smíchá nejprve s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom · s destilovanou vodou. Vyloučené tuhé látky se odfiltrují, vysuší a překrystalizují z methanolu.
Získá se 2,05 g (93,5 %) sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé krystaly tající při 170 až 171 °C.
Analýza:
vypočteno pro C28H54Ň2O5 (M = 478,57), %
C 70,27, H 7,16, N 5,85, nalezeno, %
C 70,08, H 7,09, N 5,61.
IC spektrum (v KBr-peletách):
3381 (indol = NH), 1698 ( = C = O) cm’1.
Příklad 6
1-Hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin
150'g (4,6 mmol) 1-acetoxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoio[ 2,3-a j chinolizinu se rozpustí ve 15 ml methanolu a přidá se roztok 0,40 g (10 mmol)· hydroxidu sodného ve 4 ml destilované vody. Směs se refluxuje po dobu 45 minut, potom se zředí 30 ml destilované vody vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí destilovanou vodou. Získá se 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání 230 až 233 °C.
Po překrystalování z methanolu se získá 0,95 g (72,8%) čištěného produktu, teplota tání 234 až 236 °C.
Analytické a spektrální údaje získaného produktu jsou identické s údaji popsanými v příkladu 1.

Claims (12)

  1. předmět vynalezu
    1. Způsob výroby nových 1,1-diubstituovaných oktahydroindolof
  2. 2,3-aJchinozinů obec- v němž
    Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo· benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačujících se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž
    R2 má shora uvedený význam, uvede v reakci s formaldehydem a takto získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku a R2 má shora uvedený význam, nebo její sůl, se popřípadě acyluje ačylačním činidlem obsahujícím alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a R2 má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí hydrolýze a/nebo racemická sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se popřípadě rozštěpí a/ /nebo volná báze obecného vzorce I se popřípadě přemění v její soli a/nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě přemění ve volnou bázi.
    Z, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žé se formaldehyd přidává ke směsi ve formě paraformaldehydu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá halogenidu kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4 alkoxylem, nebo halogenidu kysellný Ci_4 alkankarboxylové.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti činidla, jež váže vodu.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá anhydridu kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4alkoxylem, nebo anhydridu kyseliny CJ^alkankarboxylové.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá volné kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4alkoxylem, nebo kyseliny Ci _4alkankar boxy love.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti dehydratačního činidla.
  9. 9. Způsob podle některého z bodů 3 až 8, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla.
  10. 10. Způsob podle některého z bodů 3 až 9, vyznačující se tím, že se acylace provádí za bezvodých podmínek.
  11. 11. Způsob podle některého z bodů 3 až 10, vyznačující se tím, že se acylace provádí při teplotě 0 až 200 °C.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II uvede v reakci s formaldehydem při teplotě v rozmezí 100 a 200 °C.
CS753112A 1974-05-07 1975-05-05 Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines CS198166B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HURI536A HU170495B (cs) 1974-05-07 1974-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS198166B2 true CS198166B2 (en) 1980-05-30

Family

ID=11000947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS753112A CS198166B2 (en) 1974-05-07 1975-05-05 Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4036841A (cs)
JP (1) JPS5218717B2 (cs)
AT (1) AT344697B (cs)
BE (1) BE828621A (cs)
BG (1) BG27089A3 (cs)
CA (1) CA1051900A (cs)
CH (1) CH615182A5 (cs)
CS (1) CS198166B2 (cs)
DD (1) DD120196A5 (cs)
DE (1) DE2520131C3 (cs)
DK (1) DK141068C (cs)
FR (1) FR2269947B1 (cs)
HU (1) HU170495B (cs)
IL (1) IL47169A (cs)
NL (1) NL181007C (cs)
PL (1) PL95414B1 (cs)
SE (1) SE420411B (cs)
SU (1) SU564813A3 (cs)
YU (1) YU39201B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178700B (en) * 1978-02-10 1982-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines
HU194221B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU207070B (en) * 1990-10-31 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine
CA2480695A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120538A (en) * 1964-02-04 -y-bromine butyric acid ethylester

Also Published As

Publication number Publication date
AT344697B (de) 1978-08-10
US4036841A (en) 1977-07-19
DE2520131B2 (de) 1980-10-23
SE420411B (sv) 1981-10-05
DK141068C (da) 1980-06-16
YU39201B (en) 1984-08-31
CH615182A5 (cs) 1980-01-15
BG27089A3 (bg) 1979-08-15
DE2520131A1 (de) 1975-11-27
FR2269947B1 (cs) 1978-10-06
DD120196A5 (cs) 1976-06-05
DK141068B (da) 1980-01-07
SE7505272L (sv) 1975-11-10
JPS5218717B2 (cs) 1977-05-24
BE828621A (fr) 1975-08-18
FR2269947A1 (cs) 1975-12-05
ATA345075A (de) 1977-12-15
PL95414B1 (pl) 1977-10-31
IL47169A0 (en) 1975-07-28
NL7505079A (nl) 1975-11-11
NL181007B (nl) 1987-01-02
NL181007C (nl) 1987-06-01
DK198175A (da) 1975-11-08
HU170495B (cs) 1977-06-28
YU107875A (en) 1982-05-31
DE2520131C3 (de) 1981-07-30
IL47169A (en) 1978-06-15
SU564813A3 (ru) 1977-07-05
JPS50151898A (cs) 1975-12-06
CA1051900A (en) 1979-04-03
AU8054575A (en) 1976-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3335362B2 (ja) キノレイン−2(1h)−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
EP0175376B1 (en) Xanthone derivatives and process for producing the same
JPS63258880A (ja) 新規ピラゾロ〔3,4‐d〕ピリミジン、その製法並びにアレルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣性及び気管支収縮性反応を治療する医薬
KR20000052738A (ko) 1-페닐피라졸 화합물 및 그 약학적 용도
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
US4622324A (en) 1.4;3.6-Dianhydrohexitol nitrates substituted by purine bases, and pharmaceutical compositions
CN111362937B (zh) N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途
JPS6346077B2 (cs)
US6103724A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
CS198166B2 (en) Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines
NL8300829A (nl) 1-gesubstitueerde n-(8alfa-ergolinyl)-n&#39;,n&#39;-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan.
FI57747C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi
JP2552494B2 (ja) イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
US4044012A (en) Indolo-quinolizidine derivatives
SU852173A3 (ru) Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
PL163431B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS241014B2 (en) Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production
JP2000513710A (ja) 3―メチルイミダゾピリジン
IL42613A (en) Amino-5,6-dihydro-8,9-dialkoxy-imidazo or pyrazolo(1,5-a)isoquinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000502676A (ja) 薬剤としてのトランスアポビンカミン酸エステル誘導体