CS198166B2 - Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines - Google Patents
Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines Download PDFInfo
- Publication number
- CS198166B2 CS198166B2 CS753112A CS311275A CS198166B2 CS 198166 B2 CS198166 B2 CS 198166B2 CS 753112 A CS753112 A CS 753112A CS 311275 A CS311275 A CS 311275A CS 198166 B2 CS198166 B2 CS 198166B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acylation
- carried out
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical group CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CO)CC)=C4NC2=C1 BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- PAPDYENBGHNXHT-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2H-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methyl benzoate Chemical compound C1CCN2CCC(C3=CC=CC=C3N3)=C3C2C1(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1 PAPDYENBGHNXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZZFHSBTLJWSE-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methyl 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound C1CCN2CCC(C3=CC=CC=C3N3)=C3C2C1(CC)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UAZZFHSBTLJWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,12c-octahydroindolo[3,2-a]quinolizine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN1CCCCC12 NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 1,1-disubstituovaných oktahydrolndolo [ 2,3-ajchinollzinů obecného vzorce I,
v němž
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rjz znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Zejména jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená
Ri atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a
Rz alkyl.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a opticky aktivní isomery mají cenné farmakologícké vlastnosti a mohou být používány především jako vasodilatační činidla.
Některé 1-disubstitubvané indolo-chinolizidiny byly popsány v literatuře, z nichž některé, jako vincamin a jeho deriváty, mají cenné farmaceutické účinky. Příprava těchto disubstítuovaných derivátů je popsána například v J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) a Tetrahydron Letters 1973, 191.
Tyto známé metody nejsou však vhodné к zavádění substituentu do polohy 1 indolochinollzinového kruhu, v němž methylová skupina, připojená к atomu uhlíku v kruhu, je spojena se zbytkem pobočního řetězce přes atom kyslíku.
Podstata výroby sloučenin shora uvedeného obecpého vzorce I a/nebo jejich soli nebo opticky aktivních isomerů způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,
198186
4 v němž
Rž má shora uvedený význam, uvede v reakci s formaldehydem a takto získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri znamená . atom vodíku a Rž má shora uvedený význam, nebo její sůl, se popřípadě acyluje acylačním činidlem obsahujícím alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená' alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a Rz má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí hydrolýze a/ /nebo racemická sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se popřípadě rozštěpí a/ /nebo volná báze obecného vzorce I se popřípadě přemění v její soli a/nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě přemění ve volnou bázi.
V shora uvedených vzorcích znamená R2 Ci-^alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl.
Výchozích sloučenin obecného vzorce II ' lze používat ve formě volných bází nebo jejich solí, s výhodou jako adičních solí s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, perchloristou, perbromistou atd. Použije-li se jako výchozí látky soli sloučeniny mající obecný vzorec II, přemění se tato sůl ve volnou bázi před její reakcí s formaldehydem. K tomuto účelu lze s výhodou používat báze, například zředěného vodného roztoku anorganické báze (jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd). Zásady lze používat v molárním nadbytku asi 20 až 40%. Volná báze obecného vzorce II se uvolní z její soli s výhodou v inertním, s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle. Jako rozpouštědla lze používat například halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform, tetrachlorid uhličitý, dichlormethan, . 1,2-dichlorethan, trichlorethylen. atd. Uvolnění báze se provádí s výhodou v inertní atmosféře, jako v dusíku nebo argonu. Jelikož reakce probíhá v dvoufázové směsi, je výhodné používat stálého míchání. Báze se uvolní během krátké doby, obvykle po 5 až 20 minutách míchání. Teplota této reakce se může pohybovat v širokých mezích; s výhodou se však reakce provádí při teplotě místnosti. Jakmile je reakce u konce, vrstvy se od sebe oddělí, organická vrstva se vysuší a potom zahustí na 10 až 30 % svého původního objemu. Jako sušicího Činidla , se používá s výhodou uhličitanu draselného; lze však používat také jiných známých sušicích činidel.
Potom se koncentrát získaný ve shora uvedeném stupni smíchá s formaldehydem. Formaldehyd se. přidává s výhodou ve formě paraformaldehydu. Je vhodné používat paraformaldehydu v 1,5 až 3molárním nadbytku, vztaženo na množství sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se provádí za zvýšených teplot, a to při 100 až 200 °C, s výhodou při 160 až 170 °C. Za těchto podmínek probíhá reakce obvykle během 3 až 5 hodin, nejčastěji během 4 hodin.
Při této reakci vznikají sloučeniny obecného vzorce I obsahující atom vodíku jako substituent Ri.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená acylovou skupinu, působí se na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, vhodným acylačním činidlem.
K této reakci lze používat jakéhokoliv činidla známého v organické chemii. Zvlášť vhodná jsou acylační činidla, jež jsou s to acylovat hydroxyskupinu připojenou k alifatickému řetězci.
Jako acylačního činidla lze například používat libovolně substituované alifatické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny nebo. příslušných halogenidů nebo anhydridů, dále libovolně substituované alifatické, aromatické nebo heteroaromatické sulfonové kyseliny nebo příslušných halogenidů. Jako velmi výhodná acylační činidla se ukázaly především alifatické karboxylové anhydridy, jako je acetanhydrid, propionanhydrid atd., dále libovolně substituované aromatické karboxylové kyseliny a příslušné halogenidy kyselin, jako chlorid kyseliny benzoové, trimethoxybenzoylchlorid atd.
Acylace se provádí za známých reakčních podmínek.
Potřebné množství acylaCního činidla závisí na reaktivitě výchozích látek a může se měnit například od 1 do 10 mol, popřípadě od 1 do 5 mol, počítáno na 1 mol výchozí látky mající obecný vzorec I. Použije-li se kapalného acylačního činidla ve velkém nadbytku, může^ toto- acylační činidlo sloužit souČasně jako rozpouštědlo pro reakci.
V případě potřeby lze přidávat katalyzátor do reakční směsi, jako například jod, aby se acylace urychlila nebo dokončila. Použije-li se jako acylačního činidla volné kyseliny, přidává se do- reakční směsi s výhodou dehydratační činidlo, . jako například dicyklo- hexylkarbodiimid. Lze také přidávat činidlo, jež váže kyselinu, například teriární organickou zásadu, jako je pyridin, triethylamín atd., do . reakční směsi, zejména . -tehdy, používá-li se jako acylačního činidla chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. Terciární. organickou zásadu lze rovněž přidávat v nadbytku, v tomto případě může zásada sloužit současně jako rozpouštědlo pro reakci. Je však třeba podotknout, že od použití katalyzátorů, dehydratačních . činidel . nebo- Činidel k vázání kyseliny může být upuštěno, jsou-li složky účastnící se acylace samy o sobě dostatečně reaktivní.
Acylace se obvykle provádí v přítomnosti
198168 rozpouštědla. Jako · rozpouštědla lze používat například nadbytku acylačního· činidla (jako je propionanhydrid) nebo terciární organické •Zásady · (jako je pyridin), avšak lze , · používat rovněž inertních organických rozpouštědel, jako je dimethylformamid atd.
Acylace se provádí v podstatě za bezvodých podmínek. K tomuto účelu se má používat suchých chemikálií, například suchého pyridinu, suchého dimethylformamidu atd.
Teplota acylace se může pohybovat v širokých mezích, což závisí na povaze výchozích látek a rozpouštědla. Reakční teplota může být v rozsahu od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla, je však výhodné provádět reakci při teplotách ležících· mezi teplotou místnosti a 100 · °C.
Reakční doba může rovněž kolísat · v širokých mezích podle reakční teploty a povahy výchozích látek. Reakční doba · může být například v rozsahu od 10 minut až do 6 dní.
Reakční směs získanou v acylačním stupni lze zpracovávat obvyklými metodami, například odpařením a zalkalizováním reakční směsi nebo nalitím směsi na led, zalkalizováním soustavy, extrakcí směsi a odpařením extraktu atd. Jakmile je reakční směs odpařena a koncentrát zalkalizován, získá se obvykle · dobře filtrovatelná, krystalická báze obecného vzorce . I, v němž znamená Ri acylovou skupinu a Rz alkylovou skupinu. V případě potřeby lze získanou krystalickou látku snadno překrystalizovat •z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. . Získá-li se · zpracováním reakční· směsi olejovitá látka, lze tuto olejovitou látku obvykle velmi snadno krystalizovat použitím obvyklých rozpouštědel, jako jsou nižší alifatické alkoholy, například methanol.
V případě potřeby lze tuhý práškovitý produkt čistit překrystalizováním z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědel lze pro překrystalizování používat například alifatických alkoholů, zejména nižších alifatických alkoholů nebo jejich směsí s vodou, jako methanolu, vodného methanolu atd.
Analytické hodnoty takto získaných krystalických bází obecného vzorce I se dobře shodují s vypočtenými hodnotami. Struktury získaných produktů lze ověřit dále IC a NMR spektroskopií.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená acyl, lze hydrolyzovat, čímž se získá příslušná sloučenina obecného vzorce 1, v němž Ri znamená atom vodíku. Hydrolýza se provádí obecně známými metodami, s · výhodou za-použití kyseliny nebo báze jako· hydrolytického činidla.
Volné báze obecného vzorce I lze přeměnit v jejich adiční soli s kyselinami. K tomu účelu lze výhodně používat farmaceutic ky vhodných minerálních nebo organických kyselin, jako jsou halogenovodíkové kyseliny (například kyselina chlorovodíková, · bromovodíková), kyselina . fosforečná, organické · karboxylové kyseliny · (například kyselina octová, propionová, glykolová, maleinová, jantarová, vinná, citrónová, kyselina sallcylová nebo benzoová), alkylsulfonové kyseliny (například methansulfonová), arylsulfonové kyseliny (například p-toluensulfonová) atd. Obráceně, adiční soli s kyselinami ' · lze působením zásad přeměnit ve sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku,, takže mohou existovat ve · formě opticky aktivních isomerů. · Synthěsou podle vynálezu se získávají konečné produkty, v racemické formě, které lze rozštěpit dobře známými metodami na jednotlivé opticky · aktivní · isomeřy. Štěpení lze provádět po některém stupni syntézy, _ tak například lze rozštěpit sloučeninu obecného vzorce I, v · němž Ri znamená atom. vodíku, a v následujícím acylačním · stupni lze. použít jednoho z takto získaných opticky aktivních isomerů.
Jak · bylo · shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné edični soli s kyselinami mají vasodllatační · vlastnosti. Vasodilatační účinky nových sloučenin byly zjišťovány následujícími farmakologickými pokusy.
Testy byly prováděny na narkotizovaných psech. Výsledky ukázaly, že · sloučeniny vykazují význačné vasodilatační účinky. Sloučeniny zvětšují především oběh krve · v údech, avšak některé z nich rovněž účinně '· zvětšují oběh · krve v mozku. Ve srovnání s význačným zvětšením krevního oběhu je dočasný pokles krevního tlaku (trvající asi 1 až 2 minuty) a zvětšení srdeční rychlosti poměrně nízké.
Testy byly · prováděny na psech narkotizovaných · chloralosurethanem. Krevní oběh v údech byl měřen · na stehenní tepně, zatímco mozkový · krevní oběh byl zkoumán měřením krevního · toku v arterii carotis interna. · 0běhová · · rezistence byla vypočítávána z krevního · tlaku a hodnot krevního oběhu.
Zkoumané; sloučeniny byly rozpuštěny v roztoku kyseliny · askorbové majícím pH ,4 a byly podávány · Intravenózně v dávce 1 mg/ /kg. Pozorované změny byly vyjádřeny v procentech, vztaženo na kontroly. V každém ' jednotlivém testu bylo použito 6 · zvířat. Údaje shrnuté do tabulky · 1 · jsou průměrné hodnoty pro jednotlivé skupiny.
Pro účely srovnání jsou v tabulce uvedeny rovněž příslušné hodnoty ethylesteru · kyseliny apovincaminové, který je jednou z nejaktivnějších sloučenin s příbuznou struktúroiu.
19818B (5)\ (6)
Aktivní (1) (2) látka
Tabulka 1 (3) (4)
Ethylester kyseliny apovinc-
| aminové | + 58 | -35 | + 16 |
| (A) | 4-183 .. | —59,5 | + 36 |
| (B) | 4-237,5 | —74,5 | 4— 2 |
| (C) | 4-234 | —74 | +113 |
Poznámky:
(1) krevní oběh v údech, (2) oběhová rezistence cév v končetinách, (3) mozkový krevní oběh, (4) oběhová rezistence mozkových cév, (5) krevní tlak, (6) srdeční rychlost, - (A) sloučenina 'obecného vzorce I, .v němž Rz! znamená ethyl a Ri atom . vodíku, (B) sloučenina obecného vzorce . I, v němž znamená Rz ethyl a Ri acetyl, (C) sloučenina .obecného vzorce I,. v němž znamená Rá ethyl a Ri propionyl.
Jak vyplývá z. údajů . obsažených v shora uvedené tabulce, jsou . nové sloučeniny podle vynálezu asi čtyřikrát aktivnější než. srovnávací látka, pokud jde o' . zvětšení ' krevního oběhu v končetinách, zatímco . jejich aktivity přesahují více .než trojnásobek aktivity . srovnávané látky, pokud jde . o zvětšení mozkového krevního. oběhu.
Účinné Intravenózní nebo orální dávky nových sloučenin . se mohou . pohybovat v rozmezí asi 0,1 až 2 . mg/kg . . tělesné hmotnosti. Je však třeba podotknout, že skutečná dávka se určí vždy podle potřeby pacienta, takže . v některých případech lze používat nižších nebo naopak výších dávek, než jak bylo uvedeno shora. _
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky . vhodné adiční soli s kyselinami lze převádět do farmaceutických směsí vhodných pro . . enterální nebo parenterální podávání. Tyto směsi . mohou obsahovat nové sloučeniny podle vynálezu buď samotné, nebo v kombinaci s jinými biologicky . aktivními látkami. Při přípravě farmaceutických směsí se aktivní látka(y) smísí s obvyklými inertními netoxickými, . farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo zřeďovadly. Jako nosiče lze . používat . například vody, želatiny, laktózy, škrobu, stearátu hořečnatého, . mastku, rostlinných . olejů, arabské gumy, . polyalkylenglykolů, . vazelíny atd. Směs může popřípadě obsahovat obvyklá farmaceuticky pomocná činidla, jako ochranné látky, soli pro úpravu . osmotického tlaku, pufry, chuťové látky atd. Farmaceutické směsi lze připravovat v obvyklé formě, například jako tuhé přípravky (tablety, dražé, kapsle atd.) nebo jako kapalné přípravky (například roztoky, suspenze, emulze atd.). . Získané směsi —20 —28+14 —37,5 —17,5+16,5 —13 -39+13,5
-63,5 —36,5+58,5 lze sterilizovat, popř. podrobit jiným konečným úpravám, je-li toho zapotřebí.
Vynález je v podrobnostech objasňován pomocí následujících příkladů, aniž je jimi nějak omezován.
Příklad 1 l-HddrXxymethyl-e-ethy1-l,3,4,6,6,-
7.12.12- b-oktahydroindolo(2,3-s]chi- nolizin
10,0 g . (28,5 mol) . chloristanu .l-ethyl-2,3,4,
6.7.12- heexayXd’din.ndOl[ 2,3-s]<№ηο11ζίηυι se rozpustí ve 100 ml dichlodmethahu a k dichlormethanovému roztoku se v . argonové atmosféře za stálého . míchání přidá. 75 ml destiliované vody a 20- ml 2 .. N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se .míchá 10 minut, potom se organická vrstva oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným . a filtruje. Filtrát se. zahustí ve vakuu pod atmosférou argonu na konečný objem 15 . ml. 'a ke koncentrátu se přidá 2,0 g (66,8 mol) paraformaldehydu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zahřívá při 160 až . 170 °C (na lázni) po dobu 4 hodin v uzavřené nádobě.
Získaná sklovitá . látka se rozpustí ' . v horkém methanolu a roztok ' se nechá vychladnout, načež se začnou vylučovat bílé krystaly. Směs se ponechá v chladnici, načež se krystaly odfiltrují a promyjí methanolem. Získá. se 4,15 g sloučeniny uvedené v nadpise, teplota .tání . 232 až 234 °C. Tato látka se překrystalizuje z desetinásobného objemu methanolu, čímž ' se získá 3,45 g (42,7. %) čištěného produktu, teplota tání 235 . až . 236. °C.
Analýza:
vypočteno pro- C18H24N2O (M ' = 284,39), % C 76,02, H 8,51, N 9,85, nalezeno, %
C 76,16, H 8,61, N . 10,18. ’
IC spektrum (v KEr-peletách): 3380 (indol-NH), 3140—2980 (—OH) cm+
NMR-spektrum (DMSO-de): ' τ = 0,7 (1H, indol = NH), 2,60—3,20 (4H, aromatické protony),
198168
4,33 (1Н, -ОН),
6,52 (1H v koncové poloze).
Příklad 2 l-Acetoxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b' -oktahydro-indolo [ 2,2-a ] chinolizin
2,50 g (8,82 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizinu se rozpustí v 15 ml absolutního pyridinu. К roztoku se přidá 15 ml acetanhydridu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Potom se roztok odpaří ve vakuu a olejovítý zbytek se smíchá s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou vysuší a rekrystalizuje nejprve z vodného methanolu a potom z methanolu. Získá se 1,75 g (61,2%) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě lesklých krystalů, tajících při 96 až 97 °C.
Analýza:
vypočteno pro C20H26N2O2 (M = 326,42), Ψο C 73,59, H 8,03, N 8,58, nalezeno, %
C 73,59, H 8,06, N 8,66.
IČ spektrum (v KBr-peletách):
3370 (indol = NH), 1720 (=C=O) cm-1.
NMR-spektrum (DMSO-d6): = 1,38 (1H, indol = NH), 2,40—3,02 (4H, aromatické protony), 5,62 (2H, CH3-CO-CH2—), 5,61 (1H, v koncentrované poloze), 7,76 (3H, СНз-CO-).
Příklad 3
1-Propíonyloxymethyl-l-ethyll,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizin
0,50 g jodu se rozpustí ve 100 ml anhydridu kyseliny propionové а к červenému roztoku se po malých dávkách přidá 3,0 g (10,5 mmol) 1- hydroxymethyl-l-ethyl-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu. Reakční směs se ponoří do 50 °C teplé vodní lázně na dobu 15 minut, potom se nechá stát při teplotě místnosti 16 hodin.
Kyselý roztok se vlije na led, směs se zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného (pH .10 až 11) a extrahuje 50 ml, 30 ml a 20 ml dichlorethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,10 g (59,1%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů, tajících při 107 až 108 °G.
Analýza:
vypočteno pro СгШгаМгОг (M= 340,45), % C 74,08, H 8,29, N 8,23, nalezeno, %
C 74,14, H 8,44, N 8,12.
IČ spektrum (v KBr-peletách): 3390(indol=NH), 1718 (= C = O) cm-1.
Příklad 4
1-Benzoyloxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a] chinolizin
2,0 g (7,02 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo(2,3-a]a 2,0 ,g (16,4 mmol) kyseliny benzoové se rozpustí ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a přidá se roztok 4,0 g (19,5 mmol) dicyklohexylkarbodimidu v 15 ml absolutního dimethylformamidu. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti dva dny, vyloučené tuhé látky se odfiltrují а к filtrátu se přidá 1,0 g (8,2 mmol) kyseliny benzoové a 2,0 g (9,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Filtrát se nechá stát při teplotě místnosti další tři dny. Vyloučené tuhé létky se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se smíchá s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vyloučená krystalická látka se odfiltruje, vysuší a překrystalizuje nejprve z vodného methanolu a potom z methanolu.
Získá se 2,65 g (97,1%) sloučeniny uvedené v nadpise v podobě krystalů, tajících při 148 až 149 °C.
Analýza:
vypočteno pro C22H28N2O2 (M = 340,47), % C 77,29, H 7,27, N 7,21, nalezeno, %
G 77,19, H 7,01, N 7,39.
IČ spektrum (v KBr-peletách): 3290 (indol = NH), 1710 (=C = O) cm-1.
Příklad 5
1- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl-oxymethyl)-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a] chinolizin
1,30 g (4,58 mmol) 1-hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a (chinolizin a 2,30 g (10 mmol] 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu se rozpustí v ml absolutního pyridinu a roztok se zahřívá na parní lázni 10 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se smíchá nejprve s 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom · s destilovanou vodou. Vyloučené tuhé látky se odfiltrují, vysuší a překrystalizují z methanolu.
Získá se 2,05 g (93,5 %) sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé krystaly tající při 170 až 171 °C.
Analýza:
vypočteno pro C28H54Ň2O5 (M = 478,57), %
C 70,27, H 7,16, N 5,85, nalezeno, %
C 70,08, H 7,09, N 5,61.
IC spektrum (v KBr-peletách):
3381 (indol = NH), 1698 ( = C = O) cm’1.
Příklad 6
1-Hydroxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin
150'g (4,6 mmol) 1-acetoxymethyl-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoio[ 2,3-a j chinolizinu se rozpustí ve 15 ml methanolu a přidá se roztok 0,40 g (10 mmol)· hydroxidu sodného ve 4 ml destilované vody. Směs se refluxuje po dobu 45 minut, potom se zředí 30 ml destilované vody vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí destilovanou vodou. Získá se 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání 230 až 233 °C.
Po překrystalování z methanolu se získá 0,95 g (72,8%) čištěného produktu, teplota tání 234 až 236 °C.
Analytické a spektrální údaje získaného produktu jsou identické s údaji popsanými v příkladu 1.
Claims (12)
- předmět vynalezu1. Způsob výroby nových 1,1-diubstituovaných oktahydroindolof
- 2,3-aJchinozinů obec- v němžRi znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo· benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aR2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačujících se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němžR2 má shora uvedený význam, uvede v reakci s formaldehydem a takto získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku a R2 má shora uvedený význam, nebo její sůl, se popřípadě acyluje ačylačním činidlem obsahujícím alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a R2 má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí hydrolýze a/nebo racemická sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se popřípadě rozštěpí a/ /nebo volná báze obecného vzorce I se popřípadě přemění v její soli a/nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě přemění ve volnou bázi.Z, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žé se formaldehyd přidává ke směsi ve formě paraformaldehydu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá halogenidu kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4 alkoxylem, nebo halogenidu kysellný Ci_4 alkankarboxylové.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti činidla, jež váže vodu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá anhydridu kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4alkoxylem, nebo anhydridu kyseliny CJ^alkankarboxylové.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylačního činidla používá volné kyseliny benzoové, popřípadě substituované alespoň jedním Ci_4alkoxylem, nebo kyseliny Ci _4alkankar boxy love.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti dehydratačního činidla.
- 9. Způsob podle některého z bodů 3 až 8, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla.
- 10. Způsob podle některého z bodů 3 až 9, vyznačující se tím, že se acylace provádí za bezvodých podmínek.
- 11. Způsob podle některého z bodů 3 až 10, vyznačující se tím, že se acylace provádí při teplotě 0 až 200 °C.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II uvede v reakci s formaldehydem při teplotě v rozmezí 100 a 200 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI536A HU170495B (cs) | 1974-05-07 | 1974-05-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198166B2 true CS198166B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=11000947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS753112A CS198166B2 (en) | 1974-05-07 | 1975-05-05 | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4036841A (cs) |
| JP (1) | JPS5218717B2 (cs) |
| AT (1) | AT344697B (cs) |
| BE (1) | BE828621A (cs) |
| BG (1) | BG27089A3 (cs) |
| CA (1) | CA1051900A (cs) |
| CH (1) | CH615182A5 (cs) |
| CS (1) | CS198166B2 (cs) |
| DD (1) | DD120196A5 (cs) |
| DE (1) | DE2520131C3 (cs) |
| DK (1) | DK141068C (cs) |
| FR (1) | FR2269947B1 (cs) |
| HU (1) | HU170495B (cs) |
| IL (1) | IL47169A (cs) |
| NL (1) | NL181007C (cs) |
| PL (1) | PL95414B1 (cs) |
| SE (1) | SE420411B (cs) |
| SU (1) | SU564813A3 (cs) |
| YU (1) | YU39201B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178700B (en) * | 1978-02-10 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| CN100372845C (zh) * | 2002-04-03 | 2008-03-05 | 奥赖恩公司 | 作为有效的α2－肾上腺素受体拮抗剂的多环化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3120538A (en) * | 1964-02-04 | -y-bromine butyric acid ethylester |
-
1974
- 1974-05-07 HU HURI536A patent/HU170495B/hu unknown
-
1975
- 1975-04-24 IL IL47169A patent/IL47169A/xx unknown
- 1975-04-24 CA CA225,577A patent/CA1051900A/en not_active Expired
- 1975-04-26 YU YU01078/75A patent/YU39201B/xx unknown
- 1975-04-29 FR FR7513360A patent/FR2269947B1/fr not_active Expired
- 1975-04-29 NL NLAANVRAGE7505079,A patent/NL181007C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 BG BG029833A patent/BG27089A3/xx unknown
- 1975-04-30 BE BE155983A patent/BE828621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-05 CS CS753112A patent/CS198166B2/cs unknown
- 1975-05-06 US US05/575,038 patent/US4036841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-06 DD DD185860A patent/DD120196A5/xx unknown
- 1975-05-06 DK DK198175A patent/DK141068C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 SE SE7505272A patent/SE420411B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 AT AT345075A patent/AT344697B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 SU SU7502133393A patent/SU564813A3/ru active
- 1975-05-06 PL PL1975180180A patent/PL95414B1/pl unknown
- 1975-05-06 CH CH579875A patent/CH615182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 DE DE2520131A patent/DE2520131C3/de not_active Expired
- 1975-05-07 JP JP50053955A patent/JPS5218717B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2520131B2 (de) | 1980-10-23 |
| JPS50151898A (cs) | 1975-12-06 |
| ATA345075A (de) | 1977-12-15 |
| DK141068C (da) | 1980-06-16 |
| SE420411B (sv) | 1981-10-05 |
| YU107875A (en) | 1982-05-31 |
| DK141068B (da) | 1980-01-07 |
| CH615182A5 (cs) | 1980-01-15 |
| DD120196A5 (cs) | 1976-06-05 |
| JPS5218717B2 (cs) | 1977-05-24 |
| AT344697B (de) | 1978-08-10 |
| IL47169A0 (en) | 1975-07-28 |
| SU564813A3 (ru) | 1977-07-05 |
| NL181007B (nl) | 1987-01-02 |
| NL181007C (nl) | 1987-06-01 |
| NL7505079A (nl) | 1975-11-11 |
| HU170495B (cs) | 1977-06-28 |
| DE2520131A1 (de) | 1975-11-27 |
| BG27089A3 (bg) | 1979-08-15 |
| DK198175A (da) | 1975-11-08 |
| US4036841A (en) | 1977-07-19 |
| FR2269947A1 (cs) | 1975-12-05 |
| IL47169A (en) | 1978-06-15 |
| PL95414B1 (pl) | 1977-10-31 |
| AU8054575A (en) | 1976-10-28 |
| CA1051900A (en) | 1979-04-03 |
| SE7505272L (sv) | 1975-11-10 |
| BE828621A (fr) | 1975-08-18 |
| YU39201B (en) | 1984-08-31 |
| DE2520131C3 (de) | 1981-07-30 |
| FR2269947B1 (cs) | 1978-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3335362B2 (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| KR100353014B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| DE60112272T2 (de) | Imidazopyridin-derivate | |
| EP0175376B1 (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
| JPS63258880A (ja) | 新規ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン、その製法並びにアレルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣性及び気管支収縮性反応を治療する医薬 | |
| KR20000052738A (ko) | 1-페닐피라졸 화합물 및 그 약학적 용도 | |
| JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| US4622324A (en) | 1.4;3.6-Dianhydrohexitol nitrates substituted by purine bases, and pharmaceutical compositions | |
| CN111362937B (zh) | N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途 | |
| JPS6346077B2 (cs) | ||
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| NL8300829A (nl) | 1-gesubstitueerde n-(8alfa-ergolinyl)-n',n'-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| JP2552494B2 (ja) | イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法 | |
| JP2004502773A (ja) | 抗癌剤としてのバリオリン誘導体 | |
| US4044012A (en) | Indolo-quinolizidine derivatives | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| PL163431B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS241014B2 (en) | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production | |
| JP2000513710A (ja) | ３―メチルイミダゾピリジン | |
| IL42613A (en) | Amino-5,6-dihydro-8,9-dialkoxy-imidazo or pyrazolo(1,5-a)isoquinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |