DK141068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolkinolizinderivater eller salte eller optisk aktive isomer deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolkinolizinderivater eller salte eller optisk aktive isomer deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141068B DK141068B DK198175A DK198175A DK141068B DK 141068 B DK141068 B DK 141068B DK 198175 A DK198175 A DK 198175A DK 198175 A DK198175 A DK 198175A DK 141068 B DK141068 B DK 141068B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- salts
- acid
- optically active
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141068 DANMARK (»n lnt.CI.!C 07 D 471/14 (21) Ansøgning nr. 19^1/75 (22) Indleveret den 6. maj 1975 1¾¾ (23) 10136(199 6. maJ 1975 \/ (44) Ansøgningen fremlagt og framlæggetaesskriftet offentliggjort den 7· jan. 1 g80
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET 0°) Prioritet begæret fra den
7. maj 1974, RI 536, HU
i U1) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., 21 Gyoemroei ut., Budapest X, HU.
(72) opfinder: Csaba Szantay, 8 Zsombolyal u., Budapest XI, HU: Lajos Sza= bo, 22 Pozsonyi u., Budapest XIII, HU: Gyoergy Kalaus, 101 Vecsey K. u., Budapest IV, HU: Egon Karpat1, 35 Krisztina Krt., Budapest XI, HU:
Laszlo Szporny, 7 Szabolcska M. u., Budapest XI, HU.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sohønnlng.______ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolkinolizidinderivater eller salte eller optisk aktive isomerer deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte indolkinolizidinderivater med den almene formel
fVnO
H 1 I 1 R1
0RX
2 141068 1 2 hvor R og R har de i kravets indledning angivne betydninger eller salte eller optisk aktive isomerer deraf.
I den almene formel I kan en benzoylgruppe R"*" fx have en eller flere alkoxysubstituenter.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I samt deres salte og optisk aktive isomerer har værdifulde farmakologiske egenskaber, og de kan primært anvendes som vasodilaterende midler.
Der er i litteraturen beskrevet flere 1-disubsti-tuerede indolkinolizidiner, og nogle af disse, såsom vinkamin og dets derivater, har værdifulde farmaceutiske virkninger. Fremstillingen af disse disubstituerede derivater er fx beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 87, 1580, 1965 og Tetrahedron Letters 1973, 191.
Disse kendte metoder er imidlertid uegnede til indføring af en substituent i stilling 1 i indolkinolizidinringen hvor / metylengruppen bundet til ring-kulstofatomet er bundet til resten af sidegruppen over et oxygenatom.
Forbindelserne med den almene formel I eller salte eller optisk aktive isomerer deraf fremstilles efter fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel ΓτγίΓί
U 1 I N II
h 11 1 hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, med formaldehyd, og om ønsket acylerer den således vundne forbindelse med den almene formel I, hvor R = H og R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en alkanoylgruppe med 1-6 kulstofatomer eller en eventuelt substitueret benzoylgruppe, og/eller om ønsket opspalter en race-misk forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf og/eller om ønsket omdanner en fri base med den almene formel 141068 3 I til et salt deraf, og/eller om Ønsket omdanner ét salt af en forbindelse med formel I til den fri base.
2 I de ovennævnte formler repræsenterer R fortrinsvis en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl.
Udgangsforbindelseme med den almene formel II kan anvendes enten i form af de frie baser eller som deres salte, fortrinsvis som syreadditionssalte dannet med fx saltsyre, brom-brintesyre, perklorsyre eller perbromsyre. Når der som udgangsmateriale anvendes et salt af en forbindelse med den almene formel II omdannes dette salt til den frie base før omsætningen med formaldehyd. Til dette formål kan der fortrinsvis anvendes en base, fx en fortyndet vandig opløsning af en uorganisk base, såsom et alkalihydroxyd som fx natriumhydroxyd eller kaliumhy-droxyd. Basen kan anvendes i et molært overskud på 10-40%.
Den frie base med den almene formel II frigøres fortrinsvis fra sine salte i et inaktivt, vandublandbart organisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan fx anvendes halogeneret kulbrinte såsom kloroform, kulstoftetraklorid, diklormetan, 1,2-diklorætan eller triklorætylen. Frigørelsen af basen gennemføres fortrinsvis i en inaktiv atmosfære, såsom i nitrogen- eller argonatmosfære. Da reaktionen forløber i en tofaset blanding foretrækkes det at påføre konstant omrøring. Basen frigøres inden for et kort tidsrum, sædvanligvis efter 5 til 20 minutters omrøring. Temperaturen ved denne reaktion kan variere inden for vide grænser, men reaktionen gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Når reaktionen slutter adskilles faserne fra hinanden, den organiske fase tørres og koncentreres derefter til 10-30% af det oprindelige rumfang. Som tørremiddel anvendes fortrinsvis kaliumkarbonat, men der kan også anvendes andre velkendte tørremidler.
Derefter blandes det i det ovennævnte trin vundne koncentrat med formaldehyd. Formaldehyd indføres fortrinsvis i form af paraformaldehyd. Det foretrækkes at tilføre paraformaldehyd i 1,5 - 3 molært overskud i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel II. Reaktionen gennemføres ved forhøjede temperaturer såsom ved 100-250°C, fortrinsvis ved 160-170°C Under sådanne betingelser forløber reaktionen sædvanligvis inden for 3-5 timer, navnlig inden for 4 timer.
141068 4
Under denne reaktion dannes forbindelser med den almene formel I der indeholder et hydrogenatom som substituenten .
Hvis der skal fremstilles en forbindelse med den almene formel I hvor R1 er en acylgruppe, dvs. en alkanoylgruppe med 1-6 kulstofatomer eller en eventuelt substitueret benzoylgruppe, behandles en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er et hydrogenatom, med et passende acyleringsmiddel svarende til en af de omhandlede acylgrupper.
Der kan i denne reaktion anvendes et hvilket som helst acyleringsmiddel der er kendt inden for den organiske kemi til indføring af en af de omhandlede acylgrupper. Der foretrækkes særligt acyleringsmidler der er egnede til at acylere en hydroxygruppe der er bundet til en alifatisk kæde.
Som acyleringsmiddel kan man fx anvende den pågældende alifatiske karboxylsyre eller eventuelt substitueret benzoesyre eller de respektive syrehalogenider eller anhydrider· De primære alifatiske karboxylsyreanhydrider, såsom eddikesyreanhydrid eller propionsyre-anhydrid samt valgfrit substitueret benzoesyre og de respektive syrehalogenider, såsom selve benzoesyren eller trimetoxybenzoyl-klorid har vist sig at være yderst fordelagtige acyleringsmidler.
Acyleringen gennemføres under velkendte reaktionsbetingelser.
Den nødvendige mængde af acyleringsmidlet afhænger af udgangsmaterialernes reaktivitet, og den kan variere fx inden for 1-10 mol, såsom inden for 1-5 mol i forhold til 1 mol af udgangsforbindelsen med den almene formel I. Når der anvendes et flydende acyleringsmiddel i stort overskud kan dette acyleringsmiddel samtidigt tjene som opløsningsmiddel for reaktionen.
Om ønsket kan der sættes en katalysator såsom jod til reaktionsblandingen for at henholdsvis accelerere eller kompletere acyleringen. Når der anvendes en fri syre som acyleringsmiddel sættes der fortrinsvis et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyklohexylkarbodiimid, til reaktionsblandingen. Man kan også sætte et syrebindende middel, fx en tertiær organisk 5 141068 base såsom pyridin eller trlætylamin, til blandingen, fortrinsvis når der anvendes et syreklorid eller et syreanhy-drid som acyleringsmiddel. Den tertiære organiske base kan også tilsættes i overskud, og i dette tilfælde kan basen samtidig tjene som opløsningsmiddel for reaktionen. Det bør imidlertid fremhæves at anvendelsen af katalysatorer, dehy-dratiseringsmidler eller syrebindende midler kan udelades når de komponenter der tager del i acyleringen er tilstrækkeligt reaktive i sig selv.
Acyleringen gennemføres som regel i nærværelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes et overskud af acyleringsmidlet (såsom propionsyreanhydrid) eller af den tertiære organiske base (såsom pyridin), men der kan ligesåvel anvendes inaktive organiske opløsningsmidler såsom dimetylformamid.
Acyleringen gennemføres under i det væsentlige vandfrie betingelser. Til dette fomål bør der anvendes tørre kemikalier, fx tørt pyridin eller tørt dimetylf ormamid.
Acyleringstemperaturen kan variere inden for vide grænser i afhængighed af arten af udgangsforbindelseme og op- -løsningsmidlet. Reaktionstemperaturen kan fx ligge mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt, men det foretrækkes at gennemføre reaktionen mellem stuetemperatur og 100°C.
Reaktionstiden kan også variere· inden for vide grænser i afhængighed af reaktionstemperaturen og arten af udgangs-forbindelserne . Reaktionstiden kan fx ligge imellem fra 10 minutter og op til 6 dage.
Den ved acyleringstrinnet vundne reaktionsblanding kan oparbejdes ifølge almindelige metoder, fx ved inddampning og alkalinisering af reaktionsblandingen eller ved udbældning af blandingen i is, alkalinisering af systemet, ekstraktion af blandingen og inddampning af ekstrakten. Når reaktionsblandingen inddampes og koncentratet gøres alkalisk vindes basen med den almene formel I, hvor er en acylgruppe, sædvanligvis i let-filtrerbar, krystallinsk tilstand. Om nødvendigt kan det vundne krystallinske stof let omkrystalliseres fra en passende opløsningsmiddelblanding. Når behandlingen af reaktionsblandingen giver et olieagtigt stof kan dette olieagtige stof sædvanligvis yderst let krystalliseres under anvendelse af konventionelle opløsningsmidler såsom la- 6 141068 vere alifatiske alkoholer som fx metanol.
Om ønsket kan de faste, pulverformige produkter renses ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel eller fra en passende opløsningsmiddelblanding. Som opløsningsmidler til omkrystallisation kan der fx anvendes alifatiske alkoholer, navnlig lavere alifatiske alkoholer eller blandinger af disse med vand, såsom metanol eller vandigt metanol.
Analyseresultaterne for de således vundne krystallinske baser med den almene formel I er i god overensstemmelse med de beregnede værdier. Strukturerne af de vundne produkter kan yderligere bekræftes ved infrarød spektroskopi og kernemagnetisk re-s onans spektroskopi
De forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er en acylgruppe, kan hydrolyseres til dannelse af de tilsvarende forbindelser med den almene formel I, hvor er et hydrogenatom. Hydrolysen gennemføres ifølge velkendte metoder, fortrinsvis under anvendelse af en syre eller en base som hydrolyseringsmiddel.
De frie baser med den almene formel I kan omdannes til deres syreadditionssalte. Til dette formål kan der fortrinsvis anvendes farmaceutisk acceptable mineralske^organiske syrer såsom hydrogenhalogenider, fx saltsyre eller brombrintesyre, fosforsyre, organiske karboxylsyrer såsom eddikesyre, propion-syre, glykolsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre eller benzoesyre, alkylsulfonsyre såsom metansul-fonsyre eller arylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre. Omvendt kan syreadditionssaltene behandles med en base til dannelse af forbindelser med den almene formel I i form af de frie baser.
Forbindelserne med den almene formel I indeholder et asymmetrisk kulstofatom, og de kan derfor forekomme i form af optisk aktive isomerer. Syntesen ifølge opfindelsen giver slutprodukterne i racemisk form som kan opspaltes til de enkelte optisk aktive isomerer ved velkendte metoder. Opspaltningen kan gennemføres efter et hvilket som helst trin i syntesen, og således kan man fx opspalte en forbindelse med den almene formel I hvor R^ er et hydrogenatom, hvor man kan anvende den ene af de således vundne optisk aktive isomerer i det efterfølgende acyleringstrin.
Som nævnt ovenfor har forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 7 141068 vasodilaterende egenskaber. De vasodilaterende virkninger hos de hidtil ukendte forbindelser er blevet undersøgt ved følgende farmakologiske eksperimenter.
Prøverne udførtes på bedøvede hunde. Resultaterne viser at forbindelserne har signifikante vasodilaterende virkninger. Forbindelserne forøger primært blodstrømmen i benene, dem men nogle af/giver også en effektiv forøgelse af hjemeblod-strømmen. Sammenlignet med den signifikante forøgelse af blod-strømmen er det temporære fald i blodtrykket (varer i 1-2 minutter) og forøgelsen af hjertehastigheden forholdsvis lav.
Prøverne gennemførtes på hunde bedøvet med kloralose-uretan. Blodstrømmen i benene måltes ved arteria femoralis, mens hjernebiodstrømmen bestemtes ved måling af strømmen i arteria carotis intema. Cirkulationsmodstanden beregnedes ud fra resultaterne for blodtrykket og blodstrømmen.
De under afprøvning værende forbindelser opløstes i en ascorbinsyreopløsning med pH 4 og blev indgivet intravenøst i en dosis på 1 mg/kg. De iagttagede forandringer udtrykkedes som procentuelle værdier i forhold til kontroldyrene. Der anvendtes 6 dyr i hver af de enkelte prøver. De i tabel 1 opstil-lede resultater er middelværdier beregnet for de enkelte grupper.
Til sammenligning er de respektive resultater for apovinkaminsyreætylester, den mest aktive af forbindelserne med beslægtet struktur, også anført i tabellen.
Tabel 1
Aktivt middel (l) (2) (30 (4) (5) (6)
Apovinkaminsyreætylester + 58 -35 + 16 -20 -28 + 14 (A) +183 -59,5 + 56 -37,5 -17,5 + 16,5 (B) +237,5 -74,5 + 2 -13 -39 + 13,5 (C) +234 -74 +113 -63,5 -36,5 + 58,5 8 14106 8
Bemærkninger: (1) Blodstrøm i benene (2) Kredsløbsmodstand i benenes blodkar (3) Hjemeblodstrøm (4) Kredsløbsmodstand i hjerneblodkarrene (5) Blodtryk (6) Hjertehastighed o (A) En forbindelse med den almene formel I hvor R er ætyl og R^ er hydrogen
O
(B) En forbindelse med den almene formel I hvor R er ætyl og R"*· er acetyl 2 (C) En forbindelse med den almene formel I hvor R er ætyl og R^ er propionyl.
Det fremgår af de i tabellen viste resultater at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er ca. fire gange så virksomme som sammenlignings forbindelsen med hensyn til forøgelsen af blodstrømmen i benene, mens deres virkninger er mere end tre gange virkningen af prøveforbindelsen med hensyn til forøgelsen af hjemeblodstrømmen.
Den effektive intravenøse eller orale dosis af de hidtil ukendte forbindelser kan variere inden for ca. 0,1 til 2 mg/kg legemsvægt. Det bør imidlertid bemærkes at den aktuelle dosis altid bestemmes i overensstemmelse med patientens behov, og således skal der i nogle tilfælde anvendes doser der ligger over eller under de nævnte grænser.
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
Eksempel 1 9 141068 1-Hydroxymetyl-l-ætyl-l ,2,3,4,6,7? 12,12b-oktahydroindol/2,3-a7-kinollzin 10,0 g (28,5 mol) l-ætyl-2,3,4,6,7,12-frexahydroindol-^2,3-§7klnollzln-perklorat opløses i 100 ml klqrmetan og der sættes 75 ml destilleret vand og 20 ml 2N natriumhydroxydopløs-ning til diklormetanopløsningen i argonatmosfære under konstant omrøring. Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter hvorefter den organiske fase skilles fra, tørres over vandfrit kaliUmkar-bonat og filtreres. Filtratet koncentreres under vakuum, under argonatmosfære, til et slutrumfang på 15 ml og der sættes 2,0 g (66,8 mmol) paraformaldehyd til koncentratet. Opløsningen inddampes under vakuum og remanensen opvarmes til 160-170°C (badtemperatur) i 4 timer i en lukket beholder ,
Det vundne glasagtige stpf opløses i varm metanol og opløsningen får lov til at køle hvorpå der begynder at udskille sig hvide krystaller. Blandingen holdes i køleskab hvorefter krystallerne filtreres fra og vaskes med metanol. Der vindes 4,15 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp.
232-234°C. Dette stof omkrystalliseres fra det tidobbelte rumfang metanol hvorved der vindes 3,45 g (42,7¾) af det rensede produkt med smp. 235-236°C.
Beregnet for C18H24N20 (M = 284,39) C 76,02, H 8,51, N 9,85 Fundet: C 76,16, H 8,61, N 10,18¾
Infrarødt spektrum (i KBr-perler): 3380 (indol =NH), 3140 - 2980 (-0H) cm"1.
Kememagnetisk resonans spektrum (DMSO-dg): Τ'= 0,7 (IH, indol =NH) , 2,60-3,20 (4H, aromatiske protoner), 4,33 (IH, -OH), 6,52 (IH ianellationsstillingen).
1410S8 10
Eksempel 2 1-Acetoxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol/2,3-§7-kinolizin 2,50 g (8,82 mmol) l-hydroxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktah.ydroindol/2,3-a7kinolizin opløses i ' 15 ml absolut pyridin. Der sættes 15 ml eddikesyreanhydrid til opløsningen og blandingen får lov til at stå ved stuetemperatur i 3 dage. Derefter inddampes opløsningen under vakuum og den olieagtige remanens omrøres med en 5%s natriumhydrogenkarbonat-opløsning. Det udskilte faste stof filtreres fra, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres først fra vandigt metanol og derpå fra metanol. Der vindes 1,75 g (61,2%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af blanke krystaller der smelter ved 96-97°C.
Beregnet for C2oH26N2°2 = 326,42) 073,59, H 8,03, N 8,58 Fundet: 075,59, H 8,06, N 8,66%
Infrarødt spektrum (i KBr perler): 3370 (indol =NH), 1720 (=0=0) cm-1.
Kememganetisk resonansspektrum (DMS0-dg): = 1,38 (IH, indol =NH), 2,40 - 3,02 (4H, aromatiske protoner), 5,62 (2H, CH3-C0-CH2-), 6,51 (IH, i anellationsstilling), 7,76 (3H, ch3-co-).
Eksempel 3 1-Propionyloxymetyl-l-ætyl-l, 2,3,4,6* 7,12,12b-oktahydroindol-/2,3-a7kinolizin 0,50 g jod opløses i 100 ml propionsyreanhydrid og der sættes i små portioner 3,0 g (10,5 mmol) 1-hydroxymetyl-l-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol/2,3-§7kinolizin til den røde opløsning. Reaktionsblandingen neddyppes derpå i et vand- 141068 bad på 50°C i 15 minutter og får derpå lov til at stå ved stuetemperatur i 16 timer.
Den sure opløsning udhældes på is, blandingen gøres alkalisk med 40^s natriumhydroxydopløsning (pH: 10-11) og ekstra-heres med 50 ml, 30 ml og 20 ml diklorætan. De organiske ekstrakter forenes, tørres over magniumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens krystalliseres fra metanol. Der vindes 2,10 g (59,190 af den i overskriften angivne forbindelse i form af hvide krystaller der smelter ved 107-108°C.
Beregnet for ^21^28¾^ (M = 340,45) C 74,08, H 8,29, N 8,23 Fundet: C 74,14, H 8,44, N 8,1290.
Infrarødt spektrum (i KBr-perler): 3390 (indol =NH), 1718 (=C=0) cm-1.
Eksempel 4 1-Benzoyloxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol-/2,3-a7kinolizin 2,0 g (7,02 mmol) l-hydroxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol/2,3-a7kinolizin og 2,0 g (16,4 mmol) benzoesyre opløses i 20 ml absolut dimetylformamid og der tilsættes en opløsning af 4,0 g (19,5 mmol) dicyklohexyl-karbodiimid i 15 ml absolut dimetylformamid. Opløsningen får lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 dage, de udskilte faste stoffer filtreres fra og der sættes 1,0 g (8,2 mmol) benzoesyre og 2,0 g (9,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimid til filtratet. Filtratet får lov til at henstå ved stuetemperatur i yderligere 3 dage. De udskilte faste stoffer filtreres fra og filtratet inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens omrøres med 5%s natriumhydrogenkarbonatopløsning, det udskilte krystallinske stof filtreres fra, tørres og omkrystalliseres først fra vandigt metanol og derpå fra metanol.
Der vindes 2,65 g (97,1%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller der smelter ved 148-149°C.
12 141068
Beregnet for C??H?8Np0p (Μ = 340,47) C 77,29, Η 7,27, N 7,21 Fundet: C 77,19, H 7,01, N 7,39%
Infrarødt spektrum (i KBr-perler): 3290 (indol = NH), 1710 (=C=0) cm-1.
Eksempel 5 1-(3,4,5-Trimetoxybenzoylmetyl)-1-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydroindol/2,3-§7kinolizin 1,30 g (4,58 mmol) 1-hydroxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol/2,3-a7kinolizin og 2,30 g (10 mmol) 3,4,5-trimetoxybenzoylklorid opløses i 15 ml absolut pyridin og opløsningen opvarmes på et dampbad i 10 timer under en tilbagesvalingskøler. Opløsningen inddampes under vakuum og den olieagtige remanens omrøres først med 5%s natriumhydrogen-karbonatopløsning og derpå med destilleret vand. De udskilte faste stoffer filtreres fra, tørres og omkrystalliseres fra metanol.
Der vindes 2,05 g (93,5%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af hvide krystaller med smp . 170-171°C.
Beregnet-for CggH^NgO^ (M = 478,57) C 70,27, H 7,16, N 5,85 Fundet: C 70,08, H 7,09, N 5,61%.
Infrarødt spektrum (i KBr-perler): 3381 (indol = NH), 1698 (=C-0) cm"1.
Eksempel 6 1-Hydroxymetyl-l-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindo1/2,3-a7-kinolizin 1,50 g (4,6 mmol) 1-acetoxymetyl-l-ætyl- l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol/2,3-a7kinolizin opløses i 15 ml 141068 metanol og der tilsættes en opløsning af 0,40 g (10 mmol) na-triumhydroxyd i 4 ml destilleret vand. Blandingen koges under tilbagesvaling i 45 minutter hvorpå den fortyndes med 50 ml destilleret vand. De udskilte krystaller filtreres fra og vaskes med destilleret vand. Der vindes 1,05 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 230-233°C.
Efter omkrystallisation fra metanol vindes 0,95 g (72,8%) af det rensede produkt med smp. 234-236°C.
De analytiske og spektrale resultater for det vundne produkt er identiske med dem der er beskrevet i eksempel 1»
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI536A HU170495B (da) | 1974-05-07 | 1974-05-07 | |
| HURI000536 | 1974-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK198175A DK198175A (da) | 1975-11-08 |
| DK141068B true DK141068B (da) | 1980-01-07 |
| DK141068C DK141068C (da) | 1980-06-16 |
Family
ID=11000947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198175A DK141068C (da) | 1974-05-07 | 1975-05-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolkinolizidinderivater eller salte eller optisk aktive isomerer deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4036841A (da) |
| JP (1) | JPS5218717B2 (da) |
| AT (1) | AT344697B (da) |
| BE (1) | BE828621A (da) |
| BG (1) | BG27089A3 (da) |
| CA (1) | CA1051900A (da) |
| CH (1) | CH615182A5 (da) |
| CS (1) | CS198166B2 (da) |
| DD (1) | DD120196A5 (da) |
| DE (1) | DE2520131C3 (da) |
| DK (1) | DK141068C (da) |
| FR (1) | FR2269947B1 (da) |
| HU (1) | HU170495B (da) |
| IL (1) | IL47169A (da) |
| NL (1) | NL181007C (da) |
| PL (1) | PL95414B1 (da) |
| SE (1) | SE420411B (da) |
| SU (1) | SU564813A3 (da) |
| YU (1) | YU39201B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178700B (en) * | 1978-02-10 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| CA2480695A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3120538A (en) * | 1964-02-04 | -y-bromine butyric acid ethylester |
-
1974
- 1974-05-07 HU HURI536A patent/HU170495B/hu unknown
-
1975
- 1975-04-24 IL IL47169A patent/IL47169A/xx unknown
- 1975-04-24 CA CA225,577A patent/CA1051900A/en not_active Expired
- 1975-04-26 YU YU01078/75A patent/YU39201B/xx unknown
- 1975-04-29 FR FR7513360A patent/FR2269947B1/fr not_active Expired
- 1975-04-29 NL NLAANVRAGE7505079,A patent/NL181007C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 BE BE155983A patent/BE828621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 BG BG7529833A patent/BG27089A3/xx not_active Expired
- 1975-05-05 CS CS753112A patent/CS198166B2/cs unknown
- 1975-05-06 CH CH579875A patent/CH615182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 SE SE7505272A patent/SE420411B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 DE DE2520131A patent/DE2520131C3/de not_active Expired
- 1975-05-06 PL PL1975180180A patent/PL95414B1/pl unknown
- 1975-05-06 SU SU7502133393A patent/SU564813A3/ru active
- 1975-05-06 DK DK198175A patent/DK141068C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 US US05/575,038 patent/US4036841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-06 AT AT345075A patent/AT344697B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 DD DD185860A patent/DD120196A5/xx unknown
- 1975-05-07 JP JP50053955A patent/JPS5218717B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2520131A1 (de) | 1975-11-27 |
| CA1051900A (en) | 1979-04-03 |
| NL7505079A (nl) | 1975-11-11 |
| DE2520131C3 (de) | 1981-07-30 |
| FR2269947A1 (da) | 1975-12-05 |
| IL47169A0 (en) | 1975-07-28 |
| BE828621A (fr) | 1975-08-18 |
| BG27089A3 (da) | 1979-08-15 |
| CH615182A5 (da) | 1980-01-15 |
| SU564813A3 (ru) | 1977-07-05 |
| AT344697B (de) | 1978-08-10 |
| CS198166B2 (en) | 1980-05-30 |
| YU39201B (en) | 1984-08-31 |
| FR2269947B1 (da) | 1978-10-06 |
| DK198175A (da) | 1975-11-08 |
| HU170495B (da) | 1977-06-28 |
| US4036841A (en) | 1977-07-19 |
| YU107875A (en) | 1982-05-31 |
| DE2520131B2 (de) | 1980-10-23 |
| JPS50151898A (da) | 1975-12-06 |
| IL47169A (en) | 1978-06-15 |
| SE420411B (sv) | 1981-10-05 |
| DK141068C (da) | 1980-06-16 |
| AU8054575A (en) | 1976-10-28 |
| ATA345075A (de) | 1977-12-15 |
| DD120196A5 (da) | 1976-06-05 |
| JPS5218717B2 (da) | 1977-05-24 |
| SE7505272L (sv) | 1975-11-10 |
| PL95414B1 (pl) | 1977-10-31 |
| NL181007B (nl) | 1987-01-02 |
| NL181007C (nl) | 1987-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| Naya et al. | The photosensitized oxygenation of furanoeremophilanes. II. The preparation and stereochemistry of the isomeric hydroperoxides and the corresponding lactones from furanofukinin and furanoeremophilane. | |
| CN106967003A (zh) | 一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法 | |
| EP3086792B1 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| DK141068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolkinolizinderivater eller salte eller optisk aktive isomer deraf | |
| CN104725393B (zh) | 一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用 | |
| SU1282818A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
| Anderson et al. | Organometallic Bridge Diversification of Bicyclo [1.1. 1] pentanes | |
| NO752493L (da) | ||
| US4330550A (en) | Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN111039910A (zh) | 一种光引发的合成3-芳基黄酮或香豆素类化合物的方法及应用 | |
| DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| FI71738B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| NO143084B (no) | Innretning for skallfjerning av marine krepsdyr, spesielt antarktisk krill. | |
| US4044012A (en) | Indolo-quinolizidine derivatives | |
| FR2486942A1 (fr) | Derives condenses d'as-triazine, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant | |
| JPH03501389A (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| KR100235375B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| NO153730B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 10-brom-e-homo-eburnan. | |
| NO159635B (no) | Hyllestativ med roerformede, i tverrsnitt polygonale hjoernesoeyler. | |
| Mastalerz et al. | 2-Alkyl-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolium perchlorates and reactions thereof | |
| IE48224B1 (en) | Pharmacologically active 1,3-benzodioxin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |