EA008537B1 - Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора - Google Patents

Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора Download PDF

Info

Publication number
EA008537B1
EA008537B1 EA200401301A EA200401301A EA008537B1 EA 008537 B1 EA008537 B1 EA 008537B1 EA 200401301 A EA200401301 A EA 200401301A EA 200401301 A EA200401301 A EA 200401301A EA 008537 B1 EA008537 B1 EA 008537B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hexahydro
oxa
methyl
Prior art date
Application number
EA200401301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401301A1 (ru
Inventor
Дэвид Дин Белл
Рея Йокела
Арто Толванен
Антти Хаапалинна
Арто Карьялайнен
Юкка Саллинен
Яри Ратилайнен
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FI20020642A external-priority patent/FI20020642A0/fi
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200401301A1 publication Critical patent/EA200401301A1/ru
Publication of EA008537B1 publication Critical patent/EA008537B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединение формулы I, где X, Z, R-R, R, R, m, n, r и t являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, применимые в качестве альфа2-антагониста. Соединения формулы I могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, при которых показано, что антагонисты альфа2-адренорецепторов являются эффективными.

Description

Настоящее изобретение относится к фармакологически активным производным арилхинолизина и родственным соединениям, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их использованию в качестве альфа2антагонистов.
Некоторые соединения, проявляющие альфа адренергическую активность, хорошо известны в данной области. Как также общеизвестно и принято в данной области, такие соединения могут быть использованы для лечения большого множества заболеваний и состояний периферической системы и центральной нервной системы (ЦНС).
Альфа адренергические рецепторы могут быть разделены на фармакологической основе на альфа1и альфа2-адренорецепторы, которые оба могут быть разделены на подтипы. Три генетически кодируемых подтипа, а именно альфа2А-, альфа2В- и альфа2С-адренорецепторы, обнаружены у человека. Соответственно, альфа2-адренорецепторы человека были подразделены на три фармакологических подтипа, известных как альфа2А-, альфа2В- и альфа2С-адренорецепторы. Четвертый, фармакологически определенный подтип, альфа2Э известен у грызунов и некоторых других млекопитающих и он соответствует генетически определенным альфа2А-адренорецепторам.
Подтипы альфа2-адренорецепторов имеют разное распределение в тканях и функциональные роли. Например, тогда как альфа2А-адренорецепторы широко экспрессируются в различных тканях, альфа2Садренорецепторы сконцентрированы в ЦНС и, видимо, они играют роль в модулировании специфических, опосредованных ЦНС поведенческих и физиологических реакций.
Соединения, которые являются неспецифичными к любому из приведенных выше подтипов альфа2 и соединения, которые являются специфичными к определенным подтипам альфа2, уже известны. Например, атипамезол представляет собой неспецифический альфа2-антагонист. Атипамезол описан, например, в ЕР-А-183492 (сравните р.13, соединение XV) и Наара1шпа, А. с1 а1., Хаипуп-§сЬт1ейеЬегд'8 Агс11. Р11агтасо1. 356 (1997), 570-582. Патент США 5902807 описывает соединения, которые являются селективными антагонистами подтипа альфа2С и могут быть использованы в лечении психических заболеваний, например психических расстройств, индуцированных стрессом. Такие соединения включают, например, МК-912 и ВАМ-1303. Кроме того, \УО-А-9928300 описывает замещенные производные имидазола, имеющие агонист-подобную активность в отношении альфа2В- или 2В/2С-адренорецепторов. Кроме того, νθ 01/64645 относится к производным хинолина, полезных в качестве альфа2антагонистов, а также к селективным агентам альфа2С-антагонистам. Описания всех документов, цитированных выше в данном разделе, включены в данное описание в виде ссылки.
Некоторые производные арилхинолизина и связанные соединения описаны в литературе, некоторые из которых обладают полезным фармацевтическим действием. Например, патенты США 4806545 и 4044012 описывают 1,1-дизамещенные индоло[2,3-а]хинолизидины как полезные в качестве сосудорасширяющих и противогипоксических агентов. Далее замещенные производные арилхинолизина, описанные, например, в патенте США 4686226, обладающие альфа2-адренорецептор антагонистической активностью, являются полезными, например, в качестве антидепрессантов, гипотензивных или противодиабетических агентов или ингибиторов агрегации тромбоцитов. Кроме того, патент США 3492303 относится к индоло[2,3-а]хинолизидинам, полезным в качестве супрессоров центральной нервной системы. Молекулярное моделирование мишеней для синтеза альфа1 А и альфа2 селективных лигандов обсуждается у ΟπίίϊΐΗ, К. е1 а1., I. Сотрц1.-А1йей Мо1. Эемдп 13 (1999), 69-78.
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых антагонистов альфа2адренорецепторов, которые могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний периферической или центральной нервной системы, при которых показано, что альфа2-антагонисты являются полезными. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений для использования в качестве агентов - альфа2-антагонистов в лечении млекопитающих, включая людей и животных.
Также изобретение обеспечивает соединения, полезные в качестве агентов - альфа2С-антагонистов для лечения различных расстройств или состояний центральной нервной системы, для которых показано, что альфа2С-антагонисты являются полезными.
Фиг. 1а и Ь показывают результаты двух отдельных тестов двигательной активности, где двигательную активность мышей исследовали после инъекций растворителя (носителя) или амфетамина (амф) (4 мкмоль/кг). Мышей заранее обрабатывали (за 20 мин до амфетамина) растворителем, подтипом неселективного альфа2-антагониста атипамезолом (1 мкмоль/кг) или альфа2С-антагонистами, соединением К (3 мкмоль/кг) (фиг. 1а) или соединением Ь (3 мкмоль/кг) (фиг. 1Ь). *р<0,05, **р<0,01 и ***р<0,001 по сравнению с группой растворитель+амф - (односторонний ΑΝθνΑ+ΕδΌ-тест).
Фиг. 2 показывает индуцированный альфа2-агонистом седативный эффект (измеряемый как двигательное угнетение) у мышей. Неселективный альфа2-антагонист атипамезол (Ати, Ай) противодействовал седативным эффектам альфа2-подтипа неселективного агониста дексмедетомидина (Декс; 50 нмоль/кг п/к), тогда как селективные альфа2-антагонисты не имели достоверных эффектов (раств.=растворитель). (***р<0,001, по сравнению с Декс+растворитель).
Фиг. 3 показывает действие альфа2С-селективных антагонистов соединения К (3 мкмоль/кг) и со
- 1 008537 единения Ь (3 мкмоль/кг), неселективного антагониста атипамезола (10 мкмоль/кг) и стандартных антидепрессантов дезипрамина (10 мкмоль/кг) и флуоксетина (10 мкмоль/кг) в тесте принудительного плавания у крыс. Все соединения, кроме атипамезола, увеличивали активность (***р<0,001, по сравнению с растворителем).
Фиг. 4а и 4Ь показывают действие соединений К и Ь на рефлекс испуга и его опережающее ингибирование у крыс.
(Раств.=растворитель). Звездочки как на фиг. 1; сравнения проводили между ФЦК (РСР, фенилциклидин)+растворитель и ФЦК+соединения К и Ь.
Фиг. 5 а и 5Ь показывают эффект неселективного антагониста атипамезола (Ати) на рефлекс испуга и его опережающее ингибирование у крыс в присутствии фенилциклидина (ФЦК);
(раств.=растворитель). Звездочки как на фиг. 1, сравнения с группой растворитель+ФЦК.
Один вариант воплощения настоящего изобретения охватывает применение соединений формулы I
к3-.
где X представляет собой СК2К2', О, 8 или ΝΚ2;
Ζ представляет собой -СНК8-(СН2)П- или простую связь;
Щ представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, галоген(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси-СО-, СН ΝΟ2, ΝΗ2, моно- или ди(С1-С6)алкиламино или карбоксил;
К2 и К2' представляют собой независимо Н, гидрокси или (С1-С6)алкил или К2 и К2' образуют, вместе с атомами углерода, образующими кольцо, к которым они присоединены, карбонильную группу;
К3 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, арилокси(С1С6)алкил, арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, ΝΗ2, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СОО-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, карбамоил, моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил, карбоксил или (С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил, где указанный (С3-С7)циклоалкил или арил является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1С6)алкил, галоген, (С1-С6)алкокси, ΝΗ2, СН или ΝΟ2, или один из К3 или Кд и вместе образуют связь между атомами кольца, к которым они присоединены;
Кд представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил;
К5 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил (С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, арилокси(С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, галоген(С1С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-О-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, карбамоил, моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил, карбоксил или (С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил, где указанный (С3-С7)циклоалкил или арил является замещенным или незамещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, галоген, (С1-С6)алкокси, ΝΗ2, СN или ΝΟ2, или К4 и К5 образуют, вместе с атомами углерода, образующими кольцо, к которым они присоединены, конденсированное пяти-семичленное насыщенное карбоциклическое кольцо, замещенное 1-3 заместителями К9, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1С6)алкил, галоген, ΝΗ2, ΝΟ2, (С3-С7)циклоалкил, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, амино(С1С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, карбоксил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СО-О-, (С1-С6)алкокси-СО-, (С1С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, карбамоил моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил или оксо;
К6 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или К6 образует связь между атомом кольца, к которому он присоединен, и атомом кольца, к котором присоединен К7;
К7 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил;
К8 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил или, в случае, когда η равно 0, К7 и К8 образуют вместе с атомами углерода, об разующими кольцо, к которым они присоединены, конденсированное пяти-семичленное насыщенное
- 2 008537 карбоциклическое кольцо, незамещенное или замещенное 1-3 заместителем(ями) Ею, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, галоген, ΝΗ2, ΝΟ2, (С3-С7)циклоалкил, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, карбоксил, (С1С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СО-О-, (С1-С6)алкокси-СО-, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, карбамоил, моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил или оксо;
В15 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксиСО-, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, карбамоил, моноили ди(С1-С6)алкилкарбамоил или карбоксил;
В16 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
Е7 и В8 присоединены к атомам углерода кольца, которые являются смежными;
т равно 0-2; и η равно 0 или 1, или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, при условии, что соединение не является 1,2,3,4,5,10Ь-гексагидро-10-тиа-3а-азациклопента[а]фтором, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показано, что альфа2-антагонисты являются эффективными.
В возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой ΝΚ2.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I т равно 0, η равно 0, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси-СО- или (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, В4 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил, В5 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси, В6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил и В- представляет собой Н, (С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I В3 представляет собой Н или (С1-С6)алкил и В4 представляет собой гидрокси или гидрокси(С1-С6)алкил.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I В4 и В5 образуют, вместе с атомами углерода, образующими кольцо, к которым они присоединены, конденсированное шестичленное насыщенное карбоциклическое кольцо.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I К4 и В6 вместе образуют связь между атомами кольца, к которым они присоединены, или В6 образует связь между атомом кольца, к которому он присоединен, и атомом кольца, к которому присоединен В7.
В еще одной возможной подгруппе соединений формулы I соединение представляет собой 1а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол, (1 в-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло [2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол, 1а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол, (1а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол или 3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв,13са-декагидро-2Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-1-он.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой СВ2В2'.
В следующей возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой 8.
В еще одной возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой О.
Когда X представляет собой О, одна возможная подгруппа соединений формулы I включает В5 и В6, как определено в описании применения соединений формулы I выше.
Другой возможной подгруппой соединений формулы I, когда X представляет собой О, является таковая, где В5 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил (С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, арилокси(С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, галоген(С1С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-О-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, карбамоил, моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил, карбоксил или (С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил и В6 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил.
Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает соединения формулы ТА
- 3 008537
где X представляет собой СК2К2', О или 8;
Ζ, Κ1, Κ2, Κ2', Κ3-Κ10, Κϋ и Κ16, т и η являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир, при условии, что
а) когда X представляет собой О, т равно 0 и η равно 0, тогда Κ3-Κ8 все не являются одновременно водородом;
Ь) соединение не является 1,2,3,4,5,10Ь-гексагидро-10-тиа-3а-азациклопента[а]флуореном; 1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-тиа-4а-азабензо[а]флуореном; 1-(1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-тиа-4аазабензо[а]флуорен-1-ил)этаноном или метиловым эфиром 1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-тиа-4аазабензо[а]флуорен-1-карбоновой кислоты; например где X представляет собой СК2К2'; или где X представляет собой О; или где X представляет собой 8; или где К3 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО- или (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил и К4 представляет собой Н, (С1С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил; или где К3 представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил и Κ представляет собой (С1-С6)алкил; или где К4 и К5 образуют, вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное шестичленное насыщенное карбоциклическое кольцо; или где соединение представляет собой
1а-метил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол, (1 а-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1 -ил)метанол, (-)-(1 а-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, (+)-(1 а-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, а-изопропил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол, α-этил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол, (1 а-этил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол,
1-метил-1 а,3,4,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен, (1-гидроксиметил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)-метанол,
1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а] флуорен, (-)- 1-метоксиметил-1 α-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен, (+)-1 -метоксиметил-1 α-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен, этиловый эфир 1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-карбоновой кислоты,
1-этоксиметил-1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, (-)-(1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, (+)-(1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, метиловый эфир 1а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-карбоновой кислоты,
1-метоксиметил-1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (-)- 1-метоксиметил-1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (+)-1 -метоксиметил-1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (1 а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол,
1а-метил-1,3,4,5,6,11ЬЗ-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-илметиловый эфир уксусной кислоты или (1 а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндено[2,1 -а]хинолизин-1-ил)метанол.
Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает новые соединения формулы ΙΒ
- 4 008537
где X представляет собой ΝΚ2;
К2 представляет собой (С1-С6)алкил;
Ζ, К1, К3-К10, К15, К16, т и η являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соль и сложный эфир, при условии, что
a) когда т равно 0 или К1 представляет собой метокси и Кд представляет собой Н или этил, тогда К3 не является метокси-СО;
b) соединение не является 12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином; 1-этил12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином; 2,3-диэтил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъоктагидроиндоло[2,3-а]хинолизином; 12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1олом; 2-(1-этил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)этанолом; 11-метил2,3,5,6,11,11Ъ-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ъ]индолом; (11-метил-2,3,5,6,11,11Ъ-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ъ]индол-1-ил)метанолом; (1,11-диэтил-2,3,5,6,11,11Ъ-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ъ]индол-
1-ил)метанолом или метиловым эфиром 3-(1-этил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ-октагидроиндоло[2,3-
а]хинолизин-1-ил)пропионовой кислоты; например где К3 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил и К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или гидрокси(СгС6)алкил; или где соединение представляет собой 1а-этил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12Ъв-октагидроиндоло[2,3а]хинолизин-1-ол или 1а-этил-12-этил-1,2,3,4,6,7,12Ъв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол.
Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает новые соединения формулы 1С
где X представляет собой ΝΚ2;
К2 представляет собой Н;
Ζ представляет собой -СНК8-(СН2)П- или простую связь;
η равно 0;
К1, К3, К5-К9, К15, К16 и т являются такими, как определено выше;
г равно от 1 до 3;
или их фармацевтически приемлемые соль и сложный эфир, при условии, что соединение не является 10метил-5,7,7а,8,9,10,11,11а,11Ъ,12-декагидро-6Н-6а,12-диазаиндено[1,2-а]флуореном; метиловым эфиром
3-гидрокси-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,13,13Ъ,13с-додекагидро-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-4-карбоновой кислоты; метил-3-этил-1,2,3а,4,6,7,12Ъ,12с-октагидро-3Н,12Н-индоло[2,3-д]циклопент[а]индолизин-2- карбоксилатом; метил-1,2,3а,4,6,7,12Ъ,12с-октагидро-3Н,12Н-индоло[2,3-д]циклопент[а]индолизин-2карбоксилатом или 12с-этил-1,3а,4,6,7,12Ъ,12с-октагидроциклопент[1,2]индолизино[8,7-Ъ]индол-3(2Н) оном; например где г равно 1 и К3 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил; или где соединение представляет собой 3,4,4аЗ,5,6,7,8,13,13ЪЗ,13са-декагидро-2Н-6а,13диазаиндено[1,2-с]фенантрен-1-он, 1,2,3,4,5,6,7,8,13,13Ъ-декагидро-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен, 1а,2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ъв,13са-додекагидро-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-1-иловый эфир уксусной кислоты или 1в,2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ъв,13са-додекагидро-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-1иловый эфир уксусной кислоты.
Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает новые соединения формулы II)
- 5 008537
где X представляет собой ΝΚ2;
К2 представляет собой Н;
Ζ представляет собой -СН-(СН2)П-;
η равно 0;
К.1, Κ3-Κι0, Ни, К16 и т являются такими, как определено выше;
ΐ равно от 0 до 3;
или их фармацевтически приемлемые соль и сложный эфир, при условии, что соединение не является 1,2,3,4,4а,5,6,11,11Ь,12,13,13а-додекагидро-4Ь,11-диазаиндено[2,1-а]фенантреном; 1,2,3,4,4а,5,6,11,11Ь,12декагидро-4Ь,11-диазаиндено[2,1-а]фенантреном; 9-метокси-1,2,3,4,4а,5,6,11,11Ь,12-декагидро-4Ь,11-диазаиндено[2,1-а]фенантреном или метиловым эфиром 1-гидрокси-1,2,3,4,4а,5,6,11,11Ь,12,13,13а-додекагидро4Ь,11-диазаиндено[2,1-а]фенантрен-2-карбоновой кислоты.
Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает новые соединения формулы ΙΕ
где X представляет собой ΝΚ2;
К2 представляет собой Н;
Ζ, К1, К3-К10, К15, К16 и т являются такими, как определено выше;
η равно 1, или их фармацевтически приемлемые соль и сложный эфир, при условии, что соединение не является 2,3,4,5,7,8,13,13Ь-октагидро-2,3-диэтил-1Н-азепино[1',2':1,2]пиридо[3,4-Ь]индолом; 2,3,4,5,7,8,13,136октагидро-1Н-азепино[1',2':1,2]пиридо[3,4-6]индол-2-илметиловым эфиром уксусной кислоты;
2.3.4.5.7.8.13.136- октагидро-1 Н-азепино[1',2' :1,2]пиридо[3,4-6]индол-2-[(фенилметокси)метилом] или
2.3.4.5.7.8.13.136- октагидро-1Н-азепино[1',2':1,2]пиридо[3,4-6]индол-4-этил-2-[(фенилметокси)метилом];
например где соединение представляет собой 2,3,4,5,7,8,13,136-октагидро-1Н-азепино[1',2':1,2]пиридо[3,46]индол.
Другой вариант изобретения обеспечивает новые соединения, которые являются
2в-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,126а-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином,
2а-метокси- 1,2,3,4,6,7,12,126а-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином, а-этил-2а-метил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-олом, а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12ЬЗ-октагидроиндоло[2,3 -а]хинолизин-1-олом, (-)-1 α-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-олом, (+)-1 α-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-олом,
13-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12ЬЗ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином, (1 α-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,1263-октагидроиндоло [2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом, (1 а-н-пропил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3 -а]хинолизин-1-ил)метанолом,
2-(1 α,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)бутан-2-олом,
1- (1,2а,3,4,6,7,12,126а-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-1-олом,
2- (1 а,2,3,4,6,7,12,12ЬЗ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)пропан-2-олом,
1-втор-бутил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-олом,
1-циклогексил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3 -а]хинолизин-1-олом,
9-фтор-1 а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,1263-октагидроиндоло [2,3-а]хинолизин-1 -олом, (1 а-метил-1,2,3,4,6,7,12,126в-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом,
- 6 008537 (-)-(1а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом, (+)-(1а-метил-1,2,3,4,6,7,12, 2Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом, (1а-этил-1,4,6,7,12,12Ьв-гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом, 3в,4а-диметил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином, (1,2а,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-олом, (1,2а,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-олом, (2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)метанолом, (2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)метанолом, этиловым эфиром (1-а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-илметокси) уксусной кислоты,
1-(2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)этаноном,
1- (2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)этанолом,
2- (2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-олом,
2- (3-этил-1,2а,3а,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-олом, (3-этил-2-метил-1а,2в,3в,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанолом,
3- этил-1,2-диметил-1а,2в,3в,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизином, 1,2-диметил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1в-олом, (1-этил-2-метил-1в,2в,4в,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-3-ил)метанолом, метиловым эфиром 1-в-гидроксиметил-1-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хино- лизин-6в-карбоновой кислоты,
5,6,7,7ав,8,9,10,11,11ав,11Ьа-декагидро-12-окса-6а-азаиндено[1,2-а]флуореном, 2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьв,13св-декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантреном, 2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьа,13св-декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантреном, 2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-13св-олом, (-)-2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-13св-олом, (+)-2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-13св-олом, (2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантренил)-13св-метанолом или 5,6,7,7а,11,11Ь,12-декагидро-6а,12-диазаиндено[1,2-а]флуорен-11а-олом.
Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения.
Термин галоген, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термин карбоксил, как используется в данном описании, относится к группе -СООН.
Термин оксо, как используется в данном описании, относится к группе =0.
Термин (С1-С6)алкил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, имеющей 1-6 атомов углерода. Характерные примеры (С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и подобные.
Термин (С2-С6)алкенил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к радикалу с линейной или разветвленной углеродной цепью, имеющему 2-6 атомов углерода и содержащему двойную связь(и).
Термин (Сз-С7)циклоалкил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Характерные примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Термин (С3-С7)циклоалкил (С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к (С3С7)циклоалкильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1 -С6)алкильной группы, как определено в данном описании.
Термин арил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической ароматической группе, содержащей 6-12 атомов углерода. Характерные примеры арилов включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и подобные.
Термин арил(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к арильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1 -С6)алкильной группы, как определено в данном описании.
Термин арилокси, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к арильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством группы -0-.
Термин арил(С1-С6)алкокси, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к арильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкоксигруппы, как определено в данном описании.
Термин арилокси(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к арилоксигруппе,
- 7 008537 как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1С6)алкильной группы, как определено в данном описании.
Термин арил(С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил”, как используется в данном описании, относится к арил(С1-С6)алкоксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (1-С6)алкильной группы, как определено в данном описании.
Термин гидрокси, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к группе -ОН.
Термин гидрокси(С1-Сб)алкил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной гидроксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1 -Сб)алкильной группы, как определено в данном описании. Характерные примеры гидрокси(С1-Сб)алкила включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-метил-1гидроксиэтил, 1-метил-1-гидроксипропил и подобные.
Термин галоген(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к одному или более галогену, как определено в данном описании, присоединенному к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкильной группы, как определено в данном описании. Характерные примеры галоген(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифтортил, 2хлорэтил, 3-бромпропил и подобные.
Термин амино, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к -ΝΗ2 группе.
Термин амино(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к аминогруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1С6)алкильной группы, как определено в данном описании. Характерные примеры амино(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются ими, аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 2аминопропил, 4-аминобутил, 1-метил-1-аминоэтил и подобные.
Термин моно- или ди(С1-С6)алкиламино, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к одной или двум (С1-С6)алкильным группам(е), как определено в данном описании, присоединенным к фрагменту основной молекулы посредством аминогруппы, как определено в данном описании. Характерные примеры моно- или ди(С1-С6)алкиламино включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, Ν-этил-Ы-дитиламино и подобные.
Термин моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкильной группы, как определено в данном описании. Характерные примеры моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν-диметиламинометил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν-метиламиноэтил, Ν-метиламинопропил, Ν-этил-Ы-метиламинометил и подобные.
Термин (С1-С6)алкокси, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к (С1-С6)алкилу, как определено в данном описании, присоединенному к фрагменту основной молекулы посредством -О- группы. Характерные примеры (С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные.
Термин (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной (С1-С6)алкоксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкильной группы, как определено в данном описании. Характерные примеры (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются ими, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3,3-диметоксипропил,
2,4-диметоксибутил и подобные.
Термин гидрокси(С1-С6)алкокси, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к гидроксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкоксигруппы, как определено в данном описании.
Термин гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, как используется в данном описании, относится к гидрокси(С1-С6)алкоксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к фрагменту основной молекулы посредством (С1-С6)алкильной группы, как определено в данном описании.
Термин карбамоил, как используется в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к -ί.ΌΝΗ2 группе.
Термин моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил, как используется в данном описании, относится к одной или двум (С1-С6)алкильным группам(е), как определено в данном описании, присоединенным к фрагменту основной молекулы посредством групп -ΗΝΤΌ- или -ЫСО-. Характерные примеры моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, Ν-метилкарбамоил, Ν-этилкарбамоил, Ν-пропилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, Ν,Ν-диэтилкарбамоил и подобные.
На соединения формулы I и ΙΑ, ΙΒ, 1С, ГО и ΙΕ, а также их фармацевтически приемлемые соли и
- 8 008537 сложные эфиры, ссылаются ниже как на соединения по изобретению, если не указано иначе.
В объем изобретения входят все возможные стереоизомеры соединений, включая геометрические изомеры, например Ζ и Е изомеры (цис- и транс-изомеры), и оптические изомеры, например диастереоизомеры и энантиомеры. Кроме того, изобретение включает как отдельные изомеры, так и их любые смеси, например рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного вещества или они могут быть разделены после получения окончательного соединения в соответствии с обычными способами разделения. Для разделения оптических изомеров, например энантиомеров, из их смеси, могут быть использованы обычные способы разделения, например фракционная кристаллизация.
Фармацевтически приемлемые соли, например аддитивные' соли кислоты с органическими и неорганическими кислотами, хорошо известны в области фармацевтики. Неограничивающие примеры таких солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда применяются, могут быть получены известными методами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются обычными в области фармацевтики и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы.
Неограничивающие примеры таких сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый и трет-бутиловый сложные эфиры.
Соединения по изобретению могут быть получены аналогично или в соответствии с методами, известными в литературе с использованием подходящих исходных веществ. Исходные вещества формул II, III и IV являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством множества известных
где Кд является таким, как определено выше, и X представляет собой ΝΗ, О, СН2 или 8.
Когда X представляет собой О, амины формулы (II) могут быть получены, например, в соответствии со способом, описанным в описании патента США 4710504. Когда X представляет собой СН2, соединения формулы (II) могут быть получены, как описано в I. Меб. СЕет. 10 (1967), 856-859. Когда X представляет собой 8, соединения формулы (II) могут быть получены декарбоксилированием соответствующего 3-(тианафтен-3-ил)-Е-аланина.
Другими используемыми исходными веществами являются соединения формулы (III)
где К3 является таким, как определено выше, и К11 представляет собой ОН или галоген.
Кроме того, используемыми исходными веществами являются соединения формулы (IV)
где К3-К7 и Ζ являются такими, как определено выше, и Υ представляет собой О или ΝΗ.
Соединения формулы (IV) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в Те1гаЕебгоп 33 (1977), 1803-1808. Аналогично, соответствующие хлорангидриды могут быть использованы вместо лактонов (Υ=Ο). Когда К3 и К5 образуют кольцо, соединения формулы (IV) получают частич ным восстановлением их соответствующих ангидридов.
В общем, соединения формулы (I), где X представляет собой ΝΗ, О или 8, могут быть получены, например, аналогично или в соответствии со следующей схемой реакции 1.
- 9 008537
Схема 1
К4 (I) где К15 К3-К.7 и Ζ являются такими, как определено выше.
В соответствии со схемой I амиды (V), полученные в результате алкилирования аминов (II) соединениями формулы (III), преобразуют в енамины (VII) через бета-карболины (V) реакцией БишлераНапиеральски для образования кольца Э, воздействием соединений формулы (VI) с 1,3-дигалоалканами в основных условиях, как описано в Οαζζ. СЫт. Па1. 111 (1981), 257-267. На последней стадии соединения формулы (I) получают
1) окислением енаминов (VII) с использованием йодида калия, йода и воздуха или
2) взаимодействием енаминов (VII) с формальдегидом в присутствии основания Хенига при 60°С.
Другой путь получения соединений формулы (I), где X представляет собой ΝΚ2, О, СН2 или 8, проиллюстрирован на схеме 2.
Схема 2
где X представляет собой ΝΚ2, О, СН2 или 8, К3-К7 и Ζ являются такими, как определено выше.
На схеме 2 арилалкиламины формулы (II), где X представляет собой ΝΗ, О, СН2 или 8, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IV) или соответствующим хлорангидридом с получением
- 10 008537 амидов (VIII), как описано в Те!гаНейгоп 33 (1977), 1803-1808. Реакция циклизации промежуточных продуктов (VIII) Бишлера-Напиеральски приводит к енаминам (IX), которые преобразуют в соединения формулы (I).
Соединения формулы (I), где X представляет собой ΝΗ, могут быть алкилированы алкилгалидами в присутствии подходящего основания при комнатной температуре (Не1егосус1ез 27 (1988) 1179-1190) в соответствии со следующей схемой 3.
Схема 3
где К|-К7 и Ζ являются такими, как определено выше.
Следующий способ получения соединений формулы (I) проиллюстрирован на схеме 4.
Схема 4
где К2 представляет собой ВОС и Κι, К5 и Кб являются такими, как определено выше.
На схеме 4 пиридин алкилируют триптофилбромидами (X) с получением солей пиридина (XI), который затем подвергают частичному восстановлению с получением соединения формулы (XII). Защита соединений формулы (XII) с использованием ди-т-бутилбикарбоната в основных условиях дает соединения формулы (XIII). Реакция Полоновски-Пуатье полученных промежуточных продуктов и их циклизация с использованием МеОН/НС1 дает соединения формулы (I).
Следующий способ получения соединений формулы (I), где X представляет собой О, 8 или ΝΗ, Κχ и К3-К8 являются такими, как определено выше, показан на следующей схеме 5.
(1)
- 11 008537
На схеме 5 окислительная циклизация производного (XIV) с ацетатом ртути в соответствии со способом, описанным в Не!егосус1ез 32 (1991) 489-497, дает енамин (XV). Данный промежуточный продукт может быть окислен или обработан формальдегидом, как на схеме 1, или восстановлен борогидридом натрия с получением соединений формулы (I).
Следующий способ получения соединений формулы (I), где Кб и К7 образуют связь, проиллюстрирован на схеме 6.
Схема 6
где X представляет собой ΝΗ и К3 представляет собой низший алкил.
Применение способа, описанного в 1. Огд. Сйеш. 52 (1987), 353-356, гетеро-реакция ДиельсаАльдера 3,4-дигидро-в-карболина (XVI) с диеновым сложным эфиром (XVII), полученным реакцией Виттига, как описано в Сап. 1. Сйеш. 65 (1987), 670-682, дает соединения формулы (XVIII), которые затем восстанавливают до спиртов формулы (I).
Следующий способ получения соединений формулы (I) проиллюстрирован на схеме 7.
Схема 7
где X, Кь К3, К7 и Ζ являются такими, как определено выше. К12 может быть Н или ОСН3 и К13 может быть алкильной или арильной группой.
На схеме 7 соединения формулы (XIX), когда К12 представляет собой Н, получают, как описано в 1. Сйеш. 8ос, Сйеш. Сошшип. (1995), 2317-2318, и соединения формулы (XIX), когда К12 представляет собой ОСН3, получают, как описано в 1. Сйеш. 8ос. (С) (1971), 736-743. Соединения формулы (XIX) подвергают взаимодействию с реактивами Гриньяра с получением соединений формулы (I). Когда К12 в формуле (XIX) представляет собой Н, другие группы К13 в формуле (I) также являются Н.
Новый способ получения определенных соединений формулы (I) показан на схеме 8.
Схема 8
где X, К1, К3 и ζ являются такими, как определено выше. К14 представляет собой низшую алкильную группу.
- 12 008537
На схеме 8 тетрагидропиридин (XX), полученный в соответствии со способом, описанным в 1. С11ст. §ос. (С) (1971), 736-743, депротонируется сильным основанием с получением аниона (XXI). Этот анион алкилируют и затем циклизуют с кислотой с получением соединений формулы (XXII). Восстановление (XXII) Ь1Л1Н4 затем дает соединения формулы (I).
Разделение рацемических соединений формулы (I) можно проводить, например, путем преобразования соединений формулы (I) в смесь солей их диастереоизомеров путем реакции с оптически активной кислотой, такой как Ό-винная кислота, дибензоил-О-винная кислота и др., и путем разделения диастереоизомеров кристаллизацией.
Для специалиста является очевидным, что в вышеуказанных реакциях любые исходные вещества или промежуточные продукты могут быть защищены, если необходимо, способом, хорошо известным в области химии. Любую защищенную функциональную группу впоследствии подвергают снятию защиты обычным образом.
Необходимо отметить, что вышеуказанные синтетические пути предназначены для иллюстрации получения соединений по изобретению и такое получение не означает его ограничение, т.е. другие синтетические способы, которые находятся в рамках общих знаний специалиста, также являются возможными.
Соединения по изобретению могут быть преобразованы, при необходимости, в форму их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира с использованием способов, хорошо известных в данной области.
Настоящее изобретение будет объяснено более детально следующими примерами. Примеры предназначены только с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, определенный в формуле изобретения.
Пример 1. 1-Пропил-4,9-дигидро-3Н-в-карболин
8,00 г (50,0 ммоль) триптамина растворяли в 150 мл этилацетата и медленно добавляли 4,80 мл (52,0 ммоль) н-масляной кислоты. После стояния в течение 4 ч при 0°С реакционную смесь фильтровали с получением 12,30 г (49,5 ммоль) бутирата триптамина, который был расплавленным. Расплав нагревали при 200°С и выдерживали 30 мин при такой температуре. Образовавшуюся воду удаляли с использованием прибора Дина-Старка. После охлаждения расплав смешивали с 120 мл толуола, добавляли 23,5 мл (257,7 ммоль) свежеперегнанного оксихлорида фосфора и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор выпаривали в вакууме и темное масло смешивали с 20% раствором уксусной кислоты (3x50 мл). Твердое вещество отфильтровывали, водный раствор делали щелочным 25% гидроксидом аммония при охлаждении и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 1,00 (т, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,94 (ушир.с, 1Н).
МС: 212 (28%), 211 (12%), 197 (25%), 184 (100%), 169 (13%).
Пример 2. 1-Изобутил-4,9-дигидро-3Н-в-карболин
Повторяли методику примера 1, используя изовалериановую кислоту вместо н-масляной кислоты.
ЯМР: 0,98 (д, 6Н), 2,16 (м, 1Н), 2,54 (д, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,60 (ушир.с, 1Н).
МС: 226 (16%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (13%).
Пример 3. 1-Бутил-4,9-дигидро-3Н-в-карболин
Повторяли методику примера 1, используя н-валериановую кислоту вместо н-масляной кислоты. ЯМР: 1,00 (т, 3Н), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,64 (ушир.с, 1Н).
МС: 226 (18%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (14%).
Пример 4. 1-(2-Метилбутил)-4,9-дигидро-3Н-в-карболин
Повторяли методику примера 1, используя 3-метилвалериановую кислоту вместо н-масляной кислоты.
ЯМР: 0,84 (т, 3Н), 0,87 (д, 3Н), 7,05-7,60 (м, 4Н), 12,2 (ушир. с, 1Н).
МС: 240 (9%), 225 (10%), 211 (10%), 185 (13%), 184 (100%), 183 (14%), 155 (24%).
Пример 5. 1-Циклогексилметил-4,9-дигидро-3Н-в-карболин
Повторяли методику примера 1, используя 3-циклогексилуксусную кислоту вместо н-масляной кислоты.
ЯМР: 1,0-1,9 (м, 11Н), 2,56 (д, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 7,14-7,63 (м, 4Н), 8,55 (ушир.с, 1Н),
МС: 266 (8%), 185 (15%), 184 (100%), 183 (12%), 155 (17%).
Пример 6. 1в-Изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12ЬЗ-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин
2,56 г (11,5 ммоль) 4,9-дигидро-1-изобутил-3-Н-пиридо[3,4-Ь]индола (пример 2), 2 мл Ν-этилдиизопропиламина и 1,35 мл (13,8 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана растворяли в 50 мл ацетонитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 8 ч. После выпаривания рас
- 13 008537 творителя добавляли 20 мл метанола и 1,3 г (34,5 ммоль) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 1,02 (ушир.с, 6Н), 7,11 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н).
МС: 267 (100%), 253 (20%), 197 (35%), 170 (30%), 169 (30%).
Пример 7. 2-(1а,2,3,4,6,7,12,12Ьв-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)бутан-2-ол
К раствору 190 мг (0,7 ммоль) 1-(1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)этанона (Те!гайебгои Ьей. 30 (1989), 719-722) в 5 мл дихлорметана при -60°С добавляли 0,11 мл (0,8 ммоль) бромида этилмагния (1,0 М). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при этой температуре и 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 0,97 (т, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 4,69 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,36 (ушир.с, 1Н).
МС: 297 (100%), 281 (30%), 269 (35%), 225 (28%), 197 (45%), 170 (35%), 169 (34%).
Пример 8. 2-(1а,2,3,4,6,7,12,12Ьв-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)пропан-2-ол
Методику примера 7 повторяли, используя бромид метилмагния (избыток) вместо бромида этилмагния.
ЯМР: 1,37 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,18 (ушир.с, 1Н).
МС: 283 (100%), 267 (42%), 225 (33%), 197 (60%), 170 (50%), 169 (50%).
Пример 9. 1а-Изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол (соединение А)
5,13 г (23,0 ммоль) 4,9-дигидро-1-изобутил-3-Н-пиридо[3,4-Ь]индола, 4 мл Ν-этилдиизопропиламина и 2,7 мл (27,6 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана растворяли в 100 мл ацетонитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 8 ч. Темный раствор концентрировали до масла, которое обрабатывали 20% гидроксида натрия. Через 10 мин перемешивания раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением соответствующего енамина, который растворяли в 100 мл ацетонитрила. Добавляли 7,0 г (27,6 ммоль) йода и
4,6 г (27,6 ммоль) йодида калия. Реакционную смесь перемешивали в темноте на воздухе в течение 3 ч. После выпаривания растворителя добавляли 50 мл метанола и, при охлаждении, 2,6 г (69 ммоль) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 0,47 (д, 3Н), 0,90 (д, 3Н), 3,48 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,92 (ушир.с, 1Н).
МС: 284 (14%), 239 (13%), 171 (100%), 170 (16%), 169 (33%).
Пример 10. 1а-Этил-2а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол (соединение В)
Повторяли методику примера 9, используя 4,9-дигидро-1-пропил-3Н-пиридо[3,4-Ь]индол вместо 4,9-дигидро-1-изобутил-3-Н-пиридо[3,4-Ь]индола и 1,3-дибромбутан вместо 1-бром-3-хлорпропана.
ЯМР: 0,69 (т, 3Н), 1,00 (д, 3Н), 3,20 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,60 (м, 4Н), 9,04 (ушир.с, 1Н).
МС: 284 (5%), 267 (15%), 225 (100%), 210 (15%), 195 (15%), 182 (72%), 171 (41%), 170 (22%), 169 (32%).
Пример 11. 9-Фтор-1а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол
Повторяли методику примера 9, используя 6-фтор-1-изобутил-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4-Ь]индол (полученный из 5-фтортриптамина, как описано в примере 2), вместо 4,9-дигидро-1-изобутил-3Нпиридо[3,4-Ь]индола.
ЯМР: 0,45 (д, 3Н), 0,89 (д, 3Н), 3,32 (с, 1Н), 6,8-7,25 (м, 3Н), 8, 94 (ушир.с, 1Н).
МС: 302 (26%), 203 (13%), 189 (100%), 161 (26%).
Пример 12. 1-втор-Бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол (смесь изомеров) (соединение С)
Повторяли методику примера 9, используя 1-(2-метилбутил)-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4-Ь]индол вместо 4,9-дигидро-1-изобутил-3Р-пиридо[3,4-Ь]индола.
ЯМР: 0,48 (д, 3Η, основной изомер), 0,69 (т, 3Η, второстепенный изомер), 0,82 (т, 3Η, основной изомер), 0,92 (д, 3Н, второстепенный изомер), 3,30 (с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 8,88 (ушир.с, 1Н, второстепенный изомер), 8,93 (ушир.с, 1Н, основной изомер).
МС: 298 (23%), 172 (24%), 171 (100%), 170 (15%), 169 (23%), 143 (29%).
- 14 008537
Пример 13. 1-Циклогексил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол
Повторяли методику примера 9, используя 1-циклогексилметил-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4Ь]индол вместо 4,9-дигидро-1-изобутил-3Н-пиридо[3,4-Ь]индола.
ЯМР: 3,35 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,55 (м, 4Н), 8,98 (ушир.с, 1Н).
МС: 324 (21%), 172 (12%), 171 (100%), 170 (10%), 169 (15%), 143 (22%).
Пример 14. (1а-Изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол
Методику примера 9 повторяли, используя вместо окисления с использованием йода и йодида калия, получаемый енамин обрабатывали 40% водным формальдегидом, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель выпаривали. Осадок разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2).
ЯМР: 0,58 (ушир.с, 3Н), 0,82 (д, 3Н), 3,07 (ушир.с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н),
9,41 (ушир.с, 1Н).
МС: 298 (100%), 297 (55%), 281 (60%), 170 (75%), 169 (52%).
Пример 15. (1а-н-Пропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол
Повторяли методику примера 14, используя 4,9-дигидро-1-бутил-3-Н-пиридо[3,4-Ь]индол вместо 4,9-дигидро-1-изобутил-3-Н-пиридо[3,4-Ь]индола.
ЯМР: 0,81 (т, 3Н), 3,34 (ушир.с, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 10,07 (ушир.с, 1Н). МС: 298 (100%), 297 (65%), 281 (67%), 170 (75%), 169 (52%).
Пример 16. (1а-Метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол
Повторяли методику примера 14, используя 1-этил-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4-Ь]индол вместо 4,9дигидро-1 -изобутил-3Н-пиридо [3,4-Ь]индола.
ЯМР: 0,91 (с, 3Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 7,0-7,6 (м, 4Н), 9,78 (ушир.с, 1Н).
МС: 270 (97%), 269 (100%), 253 (53%), 197 (48%), 170 (68%), 169 (62%).
Пример 17. (1а-Этил-1,4,6,7,12,12Ьв-гексагидроиндоло[2,3-а] хинолизин-1-ил)метанол
Смесь 0,34 г (2,0 ммоль) 3,4-дигидро-в-карболина и 0,39 г (2,5 ммоль) этил 2-этилпента-2,4диеноата в 5 мл хлорбензола кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 99:1) с получением промежуточного продукта сложного эфира. Данный продукт восстанавливали обычным методом с алюмогидридом лития в сухом тетрагидрофуране с получением указанного в заголовке соединения.
ЯМР: 0,82 (т, 3Н), 3,69 (д, 1Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 5,42 (ддд, 1Н), 5,97 (ддд, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 10,02 (ушир.с, 1Н).
МС: 282 (31%), 171 (14%), 170 (100%), 169 (52%).
Пример 18. 2в-Метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин и 2а-метокси1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин (соединение Ό)
1,16 г (14,7 ммоль) пиридина и 3,0 г (13,4 ммоль) триптофилбромида растворяли в 15 мл сухого диэтилового эфира. Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 60°С до завершения выпаривания растворителя. Затем смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч с получением соответствующей соли пиридинбромида. Его растворяли в 100 мл метанола и добавляли 1,52 г (40,1 ммоль) борогидрида натрия частями при охлаждении. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, с последующим добавлением 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Осадок растворяли в 100 мл сухого дихлорметана и добавляли
2,91 г (13,3 ммоль) ди-т-бутилбикарбоната и 0,149 г (1,2 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали и осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2). Полученное вязкое масло растворяли в 40 мл дихлорметана и добавляли 2,54 г (13,3 ммоль) тСРВА. Раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2) с получением Вос Ν^ оксида.
К перемешиваемому раствору 0,59 г (1,7 ммоль) Вос ^-оксида в 15 мл дихлорметана при 0°С медленно добавляли 3,0 мл трифторуксусного ангидрида. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч при кт, затем растворитель выпаривали. Добавляли метанол, насыщенный газообразным хлористым водородом (20 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Обработка щелочью и очистка колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2) давала два простых эфира.
2в-Метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин:
ЯМР: 1,54 (ддд, 1Н), 3,24 (дд, 1Н), 3,38 (дддд, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 7,77 (ушир.с, 1Н). МС: 256 (100%), 255 (86%), 255 (59%), 197 (35%), 169 (30%).
2а-Метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин:
- 15 008537
ЯМР: 3,41 (с, 3Н), 3,67 (ушир.с, 1Н), 3,68 (ушир.д, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
МС: 256 (100%), 255 (75%), 255 (70%), 223 (45%), 197 (40%), 170 (45%), 169 (65%).
Пример 19. 1-(1,2а,3,4,6,7,12,12Ьа-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-1-ол
К раствору 0,086 г (0,3 ммоль) 1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбальдегида (1. Сйет. 8ое. Сйет. Соттип. 22 (1995), 2317-2318) в 2 мл дихлорметана при -60°С добавляли 0,22 мл (1,7 ммоль) 1М бромида этилмагния. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере аргона. Обработка водным гидроксидом натрия с последующим экстрагированием дихлорметаном и очисткой колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2) давала указанное в заголовке соединение.
ЯМР: 1,02 (т, 3Н), 1,93 (ушир.д, 1Н), 2,30 (ушир.д, 1Н), 6,80-7,40 (м, 4Н).
МС: 284 (95%), 283 (100%), 225 (80%), 169 (36%).
Пример 20. (1,2а,3,4,6,7,12,12Ьа-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-ол
К раствору 88 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 1,2а,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3а]хинолизин-2-карбоновой кислоты в 3 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 1 мл (3,0 ммоль) раствора хлорида метилмагния (3М в тетрагидрофуране). Затем полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Затем смесь обрабатывали как в примере 7 с получением неочищенного спирта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5) с получением указанного в заголовке соединение.
ЯМР: 1,20 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 3,28 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н).
МС: 284 (86%), 283 (65%), 225 (100%).
Пример 21. (1,2а,3,4,6,7,12,12Ьв-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-ол
Как в примере 20, 64 мг (0,23 ммоль) метилового эфира 1,2а,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло [2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты в 3 мл сухого тетрагидрофурана и 0,7 мл (2,1 ммоль) раствора хлорида метилмагния (3М в тетрагидрофуране) кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Обработка, как указано выше, давала, после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 90:10), указанное в заголовке соединение.
ЯМР: 1,17 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 8,65 (ушир.с, 1Н).
МС: 284 (58%), 283 (53%), 225 (100%).
Пример 22. (2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)метанол
К перемешиваемому раствору 0,36 г (3,6 ммоль) диизопропиламина в 4 мл сухого тетрагидрофурана при -50°С добавляли 2,0 мл (3,6 ммоль) н-бутиллития (1,8М в гексанах). Смеси давали нагреться до -30°С (15 мин), затем охлаждали до -70°С. При такой температуре добавляли 0,64 г (3,6 ммоль) гексаметилфосфорамида. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при такой температуре, затем добавляли 0,42 г (1,48 ммоль) метил 1-[2-(3-индолил)этил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата в 7 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 мин при -70°С смеси давали нагреться до -40°С (15 мин). При такой температуре добавляли 0,3 г (3,6 ммоль) этилйодида и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и, после дополнительных 15 мин, смесь гасили 5% аммиаком. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и комбинированные органические слои промывали водой. Сушка над сульфатом натрия, фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный енамин, который растворяли в 50 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок обрабатывали водным гидрокарбонатом натрия. После обычной экстракции (дихлорметан) растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который подвергали колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2) с получением промежуточного продукта сложного эфира, метилового эфира 2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты. Такое соединение затем обрабатывали алюмогидридом лития в сухом тетрагидрофуране обычным образом с получением, после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5), указанного в заголовке спирта.
ЯМР: 0,90 (т, 3Н), 3,29 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,52 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н).
МС: 284 (100%), 283 (98%), 253 (33%), 197 (37%), 170 (33%), 169 (40%), 156 (34%).
Пример 23. (2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)метанол
Раствор 51 мг (0,16 ммоль) промежуточного продукта сложного эфира, полученного в примере 22, (метиловый эфир 2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты) в 4 мл трифторуксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Кислоту выпаривали и осадок обрабатывали водным гидрокарбонатом натрия. После обычного экстрагирования (дихлорметан) получали неочищенную смесь (20:80) двух диастереомеров, метилового эфира 2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира 2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты. Последний изомер отделяли колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 99:1) и затем восстанавливали обычным образом алюмогидридом лития в сухом тетрагидрофуране. Очистка, как указано выше, затем давала указанный в заголовке спирт.
- 16 008537
ЯМР: 0,87 (т, 3Н), 3,51 (д, 1Н), 3,78 (д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н).
МС: 284 (95%), 283 (100%), 253 (30%), 197 (30%), 170 (17%), 169 (23%), 156 (19%).
Пример 24. 1-(2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)этанон и 2-(2αэтил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-ол
Как в примере 20, 230 мг (0,74 ммоль) промежуточного продукта сложного эфира, полученного в примере 22 (метиловый эфир 2а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-карбоновой кислоты) в сухом тетрагидрофуране (9 мл) и 3,7 мл (11,1 ммоль) хлорида метилмагния (3М в тетрагидрофуране) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Обычная обработка давала, после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2-95:5), смесь двух соединений 5:1.
1- (2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)этанон:
ЯМР: 0,82 (т, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,44 (ушир.д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 4Н), 8,05 (ушир.с, 1Н).
МС: 296 (83%), 295 (62%), 253 (100%), 184 (95%).
2- (2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)пропан-2-ол: ЯМР: 1,05 (т, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 3,42 (ушир.д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 4Н), 7,88 (ушир.с, 1Н). МС: 312 (48%), 311 (37%), 253 (100%).
Пример 25. 1-(2а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ил)этанол
Кетон, полученный в вышеуказанной реакции, восстанавливали борогидридом натрия в метаноле обычным образом с получением указанного в заголовке спирта, как неразделимой смеси диастереомеров.
ЯМР: 0,95 (т, 3Н, второстепенный), 1,18 (т, 3Н, основной), 3,61 (кв., 1Н, второстепенный), 3,67 (кв., 1 Н, основной).
МС: 298 (100%), 297 (64%), 253 (87%).
Пример 26. 2,3,4,5,7,8,13,13Ь-Октагидро-1Н-азепино[1',2':1,2]пиридо[3,4-Ь]индол (соединение Е)
К раствору 0,20 г (1,2 ммоль) триптамина в 5,0 мл ксилола добавляли 0,14 г (1,2 ммоль) εкапролактама. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. После выпаривания растворителя осадок растворяли в 5,0 мл толуола, добавляли 0,65 мл свежеперегнанного оксихлорида фосфора и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор выпаривали в вакууме и осадок смешивали с 20% раствором уксусной кислоты (3x10 мл). Твердое вещество отфильтровывали, и водный раствор делали щелочным (рН 11) 25% гидроксидом аммония при охлаждении и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). К комбинированным органическим слоям добавляли 6,0 мл 4М гидроксида натрия и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением масла, которое растворяли в 30 мл метанола. К холодному раствору добавляли 0,2 г (5,6 ммоль) борогидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 4,03 (ушир.д, 1Н), 7,11-7,46 (м, 4Н), 8,05 (ушир.с, 1Н).
МС: 240 (52%), 239 (100%), 198 (10%), 170 (24%).
Пример 27. 1а-Этил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол
К раствору 0,05 г (0,1 ммоль) 1а-этил-1в-гидрокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а] хинолизина и 0,05 г (0,9 ммоль) КОН в 1,0 мл ацетона добавляли 0,02 мл (0,3 ммоль) йодметана. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 0,71 (т, 3Н), 1,01 (м, 2Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 7,00-7,50 (м, 4Н).
МС: 284 (21%), 283 (100%), 185 (60%), 170 (10%).
Пример 28. 1а-Этил-12-этил-1,2,3,4,6,7,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол
Методику примера 27 повторяли, используя йодэтан вместо йодметана.
ЯМР: 0,71 (т, 3Н), 1,00 (м, 2Н), 1,07 (т, 3Н), 3,60 (с, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н). МС: 298 (29%), 297 (19%), 199 (100%), 171 (33%).
Пример 29. 1а-Метил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол
К раствору 0,48 г (3,0 ммоль) 2-(3-бензо[Ь]фуранил)этиламина в 5,0 мл ксилола добавляли 0,34 г (3,0 ммоль) а-метил-5-валеролактона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7,5 ч. После выпаривания растворителя осадок растворяли в 6,0 мл толуола, добавляли 0,72 мл свежеперегнанного оксихлорида фосфора и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 11 ч. Раствор выпаривали в вакууме и полученное масло смешивали с 20% раствором уксусной кислоты (3x20 мл). Твердое вещество отфильтровывали, водный раствор делали щелочным (рН 11) с помощью 25%
- 17 008537 гидроксида аммония при охлаждении и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). К комбинированным органическим фазам добавляли 12,5 мл 4М гидроксида натрия и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением соответствующего енамина, который окисляли, как описано в примере 9.
ЯМР: 1,18 (с, 3Н), 3,25 (ушир.д, 1Н), 7,10-7,50 (м, 4Н).
МС: 257 (25%), 242 (10%), 172 (100%).
Пример 30. (1а-Метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол
Методику примера 29 повторяли, за исключением того, что к образовавшемуся енамину медленно добавляли 40% водный формальдегид. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч и растворитель выпаривали. Осадок разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2).
ЯМР: 0,89 (с, 3Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 7,10-7,50 (м, 4Н).
МС: 271 (69%), 270 (100%), 198 (45%), 171 (52%), 170 (60%) .
Пример 31. 1а-Изопропил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол
Повторяли методику примера 9, используя 2-(3-бензо[Ь]фуранил)этиламин вместо триптамина. ЯМР: 1,00 (м, 6Н), 7,25 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н).
МС: 285 (23%), 242 (10%), 198 (10%), 186 (23%), 172 (100%).
Пример 32. 1а-Этил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ол
Повторяли методику примера 29, используя а-этил-б-валеролактон вместо а-метил-5-валеролактона.
ЯМР: 0,73 (т, 3Н), 3,22 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н).
МС: 271 (15%), 186 (18%), 173 (11%), 172 (100%), 170 (28%).
Пример 33. (1а-Этил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол
Повторяли методику примера 30, используя а-этил-5-валеролактон вместо а-метил-5-валеролактона.
ЯМР: 0,62 (т, 3Н), 3,48 (ушир.с, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 7,00-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н).
МС: 285 (56%), 284 (100%), 268 (19%), 198 (36%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (54%).
Пример 34. 5,6,7,7а,11,11Ь,12-Декагидро-6а,12-диазаиндено[1,2-а]флуорен-11а-ол
Повторяли методику примера 29, используя вместо 2-(3-бензо[Ь]фуранил)этиламина и а-метил-δвалеролактона триптамин и гексагидроизобензофуран-1-он.
ЯМР: 4,45 (ушир.д, 1Н), 7,00-7,60 (м, 4Н), 9,11 (ушир.с, 1Н).
МС: 296 (8%), 143 (100%), 130 (81%).
Пример 35. 1,2,3,4,4а,5,6,7,8,13-Декагидро-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен
К раствору 0,356 г (1,26 ммоль) №[2-(3-индолил)этил]декагидроизохинолина в 20 мл этанола добавляли раствор 1,6 г ацетата ртути и 1,88 г дигидрата динатриевой этилендиаминтетрауксусной кислоты в 40 мл воды и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь делали основной с помощью разбавленного гидроксида аммония (рН 11) и затем экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Комбинированные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного енамина (смеси региоизомеров), который непосредственно использовали на следующей стадии (см. пример 36). Чистый енамин мог быть получен колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/ триэтиламин, 98:1:1).
Пример 36. 2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-Декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантрен-13св-ол (соединение Р)
Как в примере 9, 0,42 г (1,51 ммоль) неочищенного енамина примера 35 обрабатывали 0,21 г йодида калия и 0,32 г йода в 30 мл ацетонитрила. После восстановления 0,29 г борогидрида натрия в 30 мл метанола неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, дихлорметан/метанол, 99:1) с получением чистого спирта.
ЯМР: 3,18 (ушир.с, 1Н), 7,0-7,55 (м, 4Н), 9,18 (ушир.с, 1Н).
МС: 296 (25%), 295 (10%), 185 (15%), 171 (100%).
Пример 37. (2,3,4,4ав,5,6,7,8,13,13Ьв-Декагидро-1Н-6а,13-диазаиндено[1,2-с]фенантренил)-13свметанол
Раствор 150 мг (1,51 ммоль) вышеуказанного чистого енамина (из примера 35), 2 мл 36% водного формальдегида и 0,2 мл Ν-этилдиизопропиламина в 10 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После обработки неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 98:2) с получением чистого спирта.
ЯМР: 3,29 (ушир.с, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 10,05 (ушир.с, 1Н).
МС: 310 (88%), 309 (100%), 293 (34%), 197 (67%), 184 (35%), 170 (90%), 169 (77%).
Пример 38. 3в,4а-Диметил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин
- 18 008537
К раствору 0,422 г (1,65 ммоль) №[2'-(3'-индолил)этил]-2,3-диметилпиперидина в 25 мл этанола добавляли 2,1 г ацетата ртути и 2,46 г дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в 50 мл воды и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь делали основной с помощью разбавленного гидроксида аммония и затем экстрагировали дихлорметаном. Сушка над сульфатом натрия, фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный енамин, который растворяли в 30 мл метанола и охлаждали на ледяной бане. Добавляли несколько капель уксусной кислоты с последующим добавлением 0,322 г борогидрида натрия по частям. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь обрабатывали обычным образом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол 98,5:1,5).
ЯМР: 0,89 (д, 3Н), 0,96 (д, 3Н), 3,76 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
МС: 254 (95%), 253 (100%), 239 (30%), 170 (31%), 169 (36%).
Пример 39. Этиловый эфир (1а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1илметокси)уксусной кислоты
Раствор 0,02 г (0,07 ммоль) (1в-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1ил)метанола (Са//. СЫт. Йа1. 111 (1981), 257-267) в смеси Ν,Ν-диметилформамид-толуол (1 мл, 1:1) добавляли к 6,8 мг (0,28 ммоль) гидрида натрия, предварительно промытому гептаном. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем по каплям добавляли этилбромацетат (0,009 мл, 0,084 ммоль) в толуоле (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 5:5).
ЯМР: 0,61 (т, 3Н), 1,28 (т,3Н), 3,49 (с, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,30 (кв., 2Н), 4,55 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н).
МС: 370 (40%), 369 (30%), 283 (12%), 267 (100%), 197 (12%), 170 (12%), 169 (16%).
Пример 40. 5,6,7, 7аЦ,8,9,10,11,11ав, 11Ьа-Декагидро-12-окса-6а-азаиндено[1,2-а]флуорен
К раствору 0,70 г (0,43 ммоль) 2-(3-бензо[Ь]фуранил)этиламина в 30 мл хлорбензола добавляли 0,13 г (0,87 ммоль) цис-1,2-циклогександикарбонового ангидрида. Смесь облучали в микроволновой печи (1000 Вт, Т=130°С) в течение 30 мин. Хлорбензол заменяли этанолом (5 мл) и добавляли 82,7 мг (2,18 ммоль) борогидрида натрия. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, затем добавляли воду и продукт выделяли обычным образом. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,12 мл, 1,53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. Обработка щелочью (4М гидроксида натрия) давала амидный промежуточный продукт, который растворяли в диэтиловом эфире (15 мл), добавляли 0,1 г (2,63 ммоль) алюмогидрида лития и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Медленно добавляли воду при охлаждении. После обычного экстрагирования неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 90:10).
ЯМР: 1,77 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 7,18-7,50 (м, 4Н).
МС: 267 (46%), 266 (100%), 185 (52%), 170 (12%).
Пример 41. 1-Метил-1а,3,4,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен (соединение С)
Повторяли методику примера 26, используя а-метил-5-валеролактон и 2-(3-бензо [Ь] фуранил)этиламин вместо ε-капролактама и триптамина соответственно.
ЯМР: 0,88 (д, 3Н), 3,34 (ушир.с, 1Н), 7,19-7,43 (м, 4Н).
МС: 241 (40%), 240 (50%), 226 (100%), 198 (10%), 170 (68%), 170 (24%).
Пример 42. (1-Гидроксиметил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ил)метанол
Повторяли методику примера 41, используя α-валеролактон вместо α-метил-б-валеролактона, и полученный енамин обрабатывали формальдегидом, как в примере 14.
ЯМР: 3,30 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 7,18-7,50 (м, 4Н).
МС: 287 (56%), 286 (60%), 270 (40%), 256 (100%), 198 (34%), 172 (26%), 170 (54%).
Пример 43. 1-Метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен
Раствор 173,1 мг (0,64 ммоль) спирта, описанного в примере 30, в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли к 153,0 мг (6,38 ммоль) гидрида натрия, предварительно промытого гептаном. Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям раствора 0,04 мл (0,64 ммоль) йодметана в тетрагидрофуране (5 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, осушающее вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 90:10).
ЯМР: 0,74 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 3,36 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 7,20-7,52 (м, 4Н).
МС: 285 (80%), 284 (100%), 270 (20%), 254 (98%), 198 (35%), 171 (82%), 170 (70%).
Пример 44. 2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьв,13св-Декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантрен и
- 19 008537
2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьа,13св-декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантрен
Методику примера 41 повторяли, используя цис-октагидроизохромен-1-он вместо а-метил-δвалеролактона. Два изомера разделяли колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гептан, 70:30).
2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьв,13св-Декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантрен:
ЯМР: 3,28 (с, 1Н), 7,17-7,53 (м, 4Н).
МС: 281 (40%), 280 (100%), 238 (15%), 198 (12%), 170 (24%).
2,3,4,4ав,5,6,7,8,13Ьа,13св-Декагидро-1Н-13-окса-6а-азаиндено[1,2-с]фенантрен:
ЯМР: 2,75 (д, 1Н), 7,15-7,43 (м, 4Н).
МС: 281 (38%), 280 (100%), 198 (16%), 170 (30%).
Пример 45. Этиловый эфир 1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-
1- карбоновой кислоты
К смеси 0,375 г (2,33 ммоль) 2-(3-бензо[Ь]фуранил)этиламина и триэтиламина (0,97 мл, 7,0 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 0,56 г (2,33 ммоль) 5-хлор-2-этоксикарбонил-2-метилвалероилхлорида (полученного в соответствии со способом, описанным для соответствующего 2-этил производного в 1. Огд. Сйст. 45 (1980), 32-34) в дихлорметане (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Сушка над сульфатом натрия, отфильтровывание осушающего вещества и выпаривание растворителя давало неочищенный амид, который очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан, 1:1). Чистый амид (0,3 г, 0,82 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) и добавляли 0,38 мл (4,1 ммоль) оксихлорида фосфора. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем выпаривали досуха. Осадок растворяли метанолом (3 мл) и добавляли 57 мг (1,5 ммоль) борогидрида натрия по частям. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Сушка над сульфатом натрия с последующим фильтрованием и выпариванием давала неочищенный сложный эфир, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гептан, 1:1).
ЯМР: 0,65 (т, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 3,30 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,50 (м, 4Н).
МС: 313 (70%), 312 (100%), 284 (22%), 240 (32%), 198 (80%), 171 (35%), 170 (95%).
Пример 46. 1-Этоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен Повторяли методику примера 43, используя йодэтан вместо йодметана.
ЯМР: 0,74 (с, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 3,37 (с, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,54 (кв., 2Н), 3,96 (д, 1Н), 7,10-7,60 (м, 4Н). МС: 299 (70%), 298 (92%), 270 (40%), 254 (100%), 198 (34%), 171 (86%), 170 (72%).
Пример 47. (1а-Метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол
К суспензии 0,31 г (8,23 ммоль) алюмогидрида лития в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 0,86 г (2,74 ммоль) сложного эфира, описанного в примере 45, в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Комбинированные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гептан 50:50).
ЯМР: 1,30 (с, 3Н), 2,98 (ушир.с, 1Н), 3,21 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 4Н).
МС: 271 (52%), 270 (100%), 198 (34%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (66%).
Пример 48. (1а-Метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндено[2,1-а]хинолизин-1-ил)метанол
Повторяли методики, описанные в примерах 4 5 и 47, используя 2-(3Н-инден-1-ил)этиламин вместо
2- (3 -бензо [Ь] фуранил)этиламина.
ЯМР: 0,82 (с, 3Н), 3,07 (ушир.с, 1Н), 3,23 (д, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 7,05-7,35 (м, 4Н).
МС: 269 (43%), 268 (100%), 252 (29%), 196 (36%), 168 (40%).
Пример 49. Метиловый эфир 1а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-
1-карбоновой кислоты.
Повторяли методику примера 45, используя хлорид 5-хлор-2-этоксикарбонил-2-этилвалероила вместо хлорида 5-хлор-2-этоксикарбонил-2-метилвадероила.
ЯМР: 0,90 (т, 3Н), 6,90-7,58 (м, 4Н).
МС: 327 (72%), 326 (100%), 312 (20%), 298 (20%), 254 (30%), 198 (54%), 172 (60%), 170 (90%).
Пример 50. 1-Метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен Повторяли методику примера 43, используя спирт, описанный в примере 47, в качестве исходного соединения.
ЯМР: 1,44 (с, 3Н), 2,99 (д, 1Н), 3,15 (ушир.с, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,70 (д, 1Н), 7,18-7,50 (м, 4Н).
МС: 285 (84%), 284 (100%), 270 (14%), 254 (92%), 198 (34%), 171 (74%), 170 (50%).
Пример 51. (1а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н- 11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол
Повторяли методику примера 47, используя сложный эфир, описанный в примере 49, в качестве исходного соединения.
ЯМР: 1,00 (т, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н), 7,15-7,60 (м, 4Н).
- 20 008537
МС: 286 (90%), 285 (68%), 284 (100%), 268 (16%), 198 (22%), 171 (22%), 170 (36%).
Пример 52. Метиловый эфир 1-в-гидроксиметил-1-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3а] хинолизин-6 β-карбоновой кислоты
Повторяли методику получения (1в-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1ил)метанола (Са/ζ. СЫт. Иа1. 111 (1981), 257-267), используя метиловый эфир Ь-триптофана вместо триптамина.
ЯМР: 0,74 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,90 (ушир.с, 1Н).
МС: 328 (26%), 327 (100%), 299 (38%), 268 (32%), 170 (10%), 169 (24%).
Пример 53. Разделение 1а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ола
Раствор 0,3 г (1,1 ммоль) (±)-1а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1ола и 0,16 г (1,1 ммоль) Ь-винной кислоты в 15 мл ацетона кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. При стоянии при комнатной температуре в течение ночи выпадало в осадок 200 мг твердого вещества. После двойной перекристаллизации из метанола собранную соль Ь-тартрата разделяли между дихлорметаном и 10% раствором гидроксида натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 116,6 мг (-)-1а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ола с [α]π=-64,5° (с, 0,011 в СНС13). Другой энантиомер (+)-1а-изопропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а] хинолизин-1-ол [а]с=+64,5° (с, 0,011 в СНС13) выделяли из маточной жидкости таким же образом.
Пример 54. Разделение (1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1ил)метанола
Методику примера 53 повторяли, используя ангидрид (+)-диацетил-Ь-винной кислоты и изопропанол вместо Ь-винной кислоты и ацетона. Оптическую чистоту разделенных энантиомеров подтверждали хиральной ВЭЖХ (колонка: ПА1СЕЬ СНЕМ1САЬ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, 1.ΤΙ) СН1КАСЕЬ Θ1, размеры 0,46x25 см, поток: 0,5 мл/мин, подвижная фаза: н-гексан (Мегск Ьуа5о1 для спектроскопии)/изопропанол (КЫйЬиги, для градиентной ВЭЖХ) (100:20), определение УФ при 272 нм, время удерживания: 8,8 мин [(+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол] и 11,1 мин [(-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол]).
Пример 55. Разделение (1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1ил)метанола
Методику примера 53 повторяли, используя моногидрат (-)ди-п-толуоил-Ь-винной кислоты и этилацетат вместо Ь-винной кислоты и ацетона. Оптическую чистоту разделенных энантиомеров подтверждали хиральной ВЭЖХ (колонка: 0А1СЕЬ СНЕМ1САЬ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, ЬТЬ СНЖАСЕЬ 01, размерами 0,46x25 см, поток: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: н-гексан (Мегск Ьуп5о1 для спектроскопии)/изопропанол (Ка1йЬиги, для градиентной ВЭЖХ) (180:20), определение УФ при 254 нм, время удерживания: 7,8 мин [(+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол] и 12,6 мин [(-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н- 11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол]).
Пример 56. Энантиомеры 1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4аазабензо[а]флуорена
Методику примера 43 повторяли, используя чистые энантиомеры, (+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьвгексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол и (-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, соответственно, из примера 54 вместо спирта, описанного в примере 30. Оптическую чистоту продуктов подтверждали хиральной ВЭЖХ (колонка: К0СКί-ΆΝΟ ΤΕСНN0^0СIΕ§, ΙΝ8 υίΤΡΟΝ Е8-0УМ, размеры 4,6х 15 см, поток: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,04М КН2Р04 (рН 4,6)/ацетонитрил (Мегск ЬюЫовоЫ [8осга11с класс для жидкостной хроматографии) (90:10), время удерживания 3,8 мин [(-)-1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса4а-азабензо [а] флуорен] и 5,8 мин [(+)-1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4аазабензо[а]флуорен]).
Пример 57. Энантиомеры 1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4аазабензо[а]флуорена
Методику примера 43 повторяли, используя чистые знантиомеры, (+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11агексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол и (-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, соответственно, из примера 55 вместо спирта, описанного в примере 30. Оптическую чистоту продуктов подтверждали хиральной ВЭЖХ (колонка: ОАЮЕЬ СНЕМГСАЬ ШОЬ8ТЫЕ5>. ЬТЬ СШИАСЕЬ 01, размеры 0,46x25 см, поток: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: н-гексан (Мегск Ьуа5о1 для спектроскопии), время удерживания 5,6 мин [(+)-1-метоксиметил-1а-метил1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен] и 6,3 мин [(-)-1-метоксиметил-1а-метил1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен]).
Следующие известные соединения могут быть получены аналогично или в соответствии со способами, известными в литературе.
- 21 008537
1а-Метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол (соединение Н).
Методику примера 6 повторяли, используя 1-этил-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4-Ь]индол (1. СНет. 8ос, Регкш Тгапк I (1977), 2109-2115) вместо 1-изобутил-4,9-дигидро-3Н-пиридо[3,4-Ь]индола.
2в-Метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ол и 2а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьвоктагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-2-ол получали, следуя методикам, описанным в 1. Огд. СНет. 56 (1991), 2701-2712 и СНет. Вег. 106 (1973), 3106-3118.
1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1а-ол и 1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло [2,3-а]хинолизин-1в-ол получали в соответствии с методикой, описанной в СНет. РНагт. Ви11. 34 (1986), 3713-3721.
1,2,3,4,6,7,12,12Ь-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в кСНеш. 8ос., СНет. Сотт. (1972), 461.
1,4,6,7,12,12Ь-Гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин (соединение I) получали в соответствии со способом, описанным в Те1гаНебгоп 45 (1989), 3975-3992.
3,4,6,7,12,12Ь-Гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин и 1-этил-3,4,6,7,12,12Ь-гексагидроиндоло[2,3а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в Ви11. 8ос. СЫт. Рг. 7-8 (1976), 1222.
1а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин и 1в-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин (соединение 1) получали в соответствии со способом, описанным в Те1гаНебгоп 45 (1989), 7615-7630.
1а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол (соединение К) и (Щ-этил1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол (соединение Ь) получали в соответствии со способом, описанным в Сахх. СЫт. Йа1. 111 (1981), 257-267.
(1в-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол (соединение М) получали в соответствии со способом, описанным в 1пб1ап 1. СНет., 8ес1. В 22 (1983), 531.
3-Этил-2-метил-1,4,6,7,12,12Ь-гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин (соединение Ν) и 3а-этил-2аметил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в Те1гаНебгоп 46 (1990), 2633-2650.
2,3,5,6,7,11,11Ь-Гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ь]индол получали в соответствии со способом, описанным в 1. Огд. СНет. 53 (1988), 4236.
(1в,2,3,4,6,7,12,12Ьа-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)метанол (соединение О) получали восстановлением соответствующего сложного эфира, синтез которого описан в Те1гаНебгоп 52 (1996), 9925.
1- (1а,2,3,4,6,7,12,12Ьв-Октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ил)этанол (соединение Р) получали восстановлением его соответствующего кетона, синтез которого описан в Те1гайебгоп Ьей. 30 (1989), 719.
1в-Пропил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в 1. Огд. СНет. 34 (1969), 330.
1а-Этил-1в-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в 1. СНет. Век. (8) (1995), 382.
2в-1рет-Бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин и 2в-трет-бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьаоктагидроиндоло[2,3-а]хинолизин (соединение О) получали в соответствии со способом, описанным в Те1гаНебгоп 45 (1989), 3975.
2- трет-Бутил-1,4,6,7,12,12Ь-гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин и 2-трет-бутил-3,4,6,7,12,12Ьгексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин получали в соответствии со способом, описанным в Те1гайебгоп 47 (1991), 2879-2894.
(-)-1а-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв-октагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол и (+)-1а-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьвоктагидроиндоло[2,3-а]хинолизин-1-ол получали разделением их рацемической смеси (соединение К).
Как уже было указано выше, соединения по настоящему изобретению проявляют интересные фармакологические свойства, а именно, они проявляют афинность в отношении альфа2-адренорецепторов. Указанная фармакологическая активность соединений по изобретению продемонстрирована с помощью фармакологических тестов, представленных ниже.
Эксперимент I. Связывание радиоактивного лиганда с альфа2-адренорецепторами
Примеры связывающей способности альфа2-адренорецепторов соединений, включенных в настоящее изобретение, показаны в табл. 1. Многие из этих соединений являются высокоафинными лигандами в отношении всех альфа2-рецепторов, но некоторые из них проявляют селективность в отношении альфа2С-подтипу.
- 22 008537
Таблица 1
Рассчитанные значения Κι исследований связывания радиоактивных лигандов с использованием клеток, экспрессирующих подтипы человеческих альфа2-адренорецепторов
Соединение Способно
Альфа2А
А 480
В 130
С 710
Э 29
Е 30
Г 514
С 96
н 280
I 150
σ 210
к 359
ъ 85
м 440
N 130
О 380
Р 290
<2 27
эсть связывания (Κί; нМ)
Альфа2В Альфа2С
330 61
160 25
580 87
81 17
110 26
Не измеряли 70
Не измеряли 22
45 23
460 85
520 75
245 31
20 18
470 110
1110 46
270 110
410 90
40 6,4
Эксперимент II. Антагонизм ΐη νϊΐΓΟ альфа2-адренорецепторов
Функциональная активность двух соединений (Κ и Ь), проявляющих альфа2-селективность в экспериментах связывания, определяли как способность соединений ингибировать эпинефринстимулированное связывание 358-ΘΤΡγ8 с О белками (1а§рег, 1.К. е1 а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 55(7) (1998), 1035-44) в мембранах клеток СНО, стойко трансфицированных подтипами человеческих альфа2адренорецепторов. Антагонистическая активность соединения Κ и соединения I. представлена в табл. 2. Результаты показывают, что эти соединения являются селективными антагонистами альфа2С-подтипов.
Таблица 2
Средняя антагонистическая активность (Кв) соединения Κ и соединения Ь на подтипах человеческих альфа2-адренорецепторов
Соединение Способнс
Альфа2А
К 295
Ь 320
эсть связывания (Кв; нМ)
Альфа2В Альфа2С
351 23
75 4,2
Ιη νίνο действие альфа2С-селективных соединений
В настоящее время в данной области не известно, какие эффекты ΐη νίνο могут быть обусловлены селективным альфа2С-антагонизмом. На основании доступных знаний и предшествующего опыта авторы выбрали две различные модели поведения, а именно, модель ά-амфетамин-стимулированной двигательной активности и тест принудительного плавания, с целью продемонстрировать специфическое альфа2С-антагонистическое действие в ЦНС мышей и крыс ΐη νίνο. Выбор этих методов главным образом основан на опубликованных гипотезах о теоретических эффектах альфа2С-антагонистов; в отсутствие подходящих лигандов, эти гипотезы были основаны на исследованиях, включающих мышей с генетически измененной экспрессией альфа2С-адренорецептора (Зсйетш, Μ. е1 а1., НИ'е 3с1 68(19-20) (2001), 2277-85).
Эксперимент III. Тест Ώ-амфетамин-стимулированной двигательной активности
Генетически модифицированные мыши, имеющие нефункционирующие альфа2С-адренорецепторы
- 23 008537 (альфа2С-нокаут; альфа 2ί.'-ΚΟ). являются более чувствительными к действию, усиливающему двигательную активность психостимулятора б-амфетамина и, с другой стороны, повышенная экспрессия альфа2С-адренорецептора у мышей (α1ρ1ια2ί.'-ΟΕ) приводит к противоположному эффекту, т.е. уменьшению действия стимулятора (8сБешш, М. е! а1., Ь1Ге 8с1 68(19-20) (2001), 2277-85). Следовательно, может быть предложена гипотеза, что альфа2С-антагонисты будут усиливать двигательное действие б-амфетамина.
Вышеуказанное предположение было протестировано введением группам мышей (п=10-12/доза группа)амфетамина (4 мкмоль/кг п/к) отдельно или вместе с альфа2С-антагонистами (3 мкмоль/кг п/к) по настоящему изобретению или с альфа2-подтипом неселективного сильного альфа2-антагониста (1 мкмоль/кг п/к) (НаараИппа, А. е! а1., Nаиηуη-8сйт^ебеЬе^д'8 Агс11. Рйагшасо1. 356 (1997) 570-582), и путем последующего измерения двигательной активности у мышей с помощью автоматизированной системы с инфракрасным фотолучем, созданной для изучения активности (РА8 СадеКаск, 8апО1едо 1п81гишеп18, 8ап П1едо, СА., И8А). Как ожидали, оба тестируемых альфа2С селективных антагониста увеличивали активность мышей (фиг. 1а, Ь), как ожидали для альфа2С-антагонистов. Подтип неселективного альфа2антагониста также усиливал действие б-амфетамина. Тестируемые соединения не влияли на исходную двигательную активность мыши (в дозах между 0,1-10 мг/кг п/к).
Эксперимент IV. Антагонизм седативного эффекта, индуцированного альфа2-агонистом
Одним из явных эффектов неселективных альфа2-агонистов у грызунов является их способность вызывать сильный седативный эффект. Этот эффект, измеряемый как двигательное ингибирование альфа2-агонистом дексмедетомидином не изменялось у мышей с генетически измененной экспрессией альфа2С (8сБешш, М. е! а1., ЫГе 8с1 68(19-20) (2001), 2277-85). С другой стороны, альфа2-агонист не имел седативного эффекта у мышей с генетически нарушенным альфа2А-адренорецептором (Нип1ег, 1.С. е! а1., Βπΐίδΐι 1оигпа1 оГ Рйагшасо1оду 122(7) (1997), 1339-44). Следовательно, так как седативный эффект альфа2-агонистов обычно связан с альфа2-адренорецептором, ожидали, что альфа2С-антагонисты значительно не будут модулировать седативный эффект, индуцированный альфа2-агонистами. Это предположение было протестировано в эксперименте, где дексмедетомидин вводили мышам, ранее получившим альфа2С-антагонисты соединение К или соединение Ь, или подтип неселективного антагониста атипамезол (Наарайппа, А. е! а1., Nаиηуη-8сйт^ебеЬе^д'8 АгсБ. Рйагшасо1. 356 (1997) 570-582). Как ожидали, альфа2С-антагонисты не имели четкого действия, тогда как атипамезол эффективно противодействовал эффекту дексмедетомидина. Этот результат демонстрирует отсутствие альфа2А-антагонизма у альфа2С селективных соединений по настоящему изобретению (фиг. 2).
Эксперимент V. Тест принудительного плавания
Тест принудительного плавания (ТПП (Р8Т), т.е. тест Порсольта) обычно используют в фармакологическом скрининге новых антидепрессантов. В данном тесте антидепрессанты повышают активность животных по сравнению с необработанными контрольными. Оказалось, что мыши альфаЗС-ΚΟ являются более активными, а мыши альфа2С-ОЕ являются менее активными при ТИП (патент США 5902807 и 8сБешш, М. е! а1., ЫГе 8с1 68(19-20) (2001), 2277-85). Следовательно, исследовали, обладает ли селективный альфа2С-антагонист антидепрессантподобной активностью (например, свойством повышения активности) в ТИП. На фиг. 3 показано как оба альфа2С-соединения повышали активность в данном тесте, как ожидалось на основании исследований на трансгенных мышах (8сБешш, М. е! а1., ЫГе 8ск 68(19-20) (2001), 2277-85) и как сообщалось о недавно разработанном альфа2С-антагонисте (νΟ 01/64645). Также положительные контрольные вещества дезипрамин и флуоксетин (клинически эффективные антидепрессанты) были активными. Подтип неселективного альфа2-антагониста атипамезол не обладал антидепрессант-подобным эффектом, как ожидалось (νΟ 01/64645).
Эксперимент VI. Опережающее ингибирование рефлекса испуга
Опережающее ингибирование (ОИ (РР1)) рефлекса испуга относится к уменьшению реакции испуга, вызываемого непугающим стимулом низкой интенсивности (опережающий импульс), который представляют коротко перед раздражителем, вызывающим испуг. ОИ может быть использован как рабочая мера сенсомоторного проведения и, видимо, присутствует у всех млекопитающих, включая крыс и людей (8^егб1оте, Ν.Κ. е! а1. Тйе агсЫуек оГ депега1 ркусЫайу 51 (1994), 139-154). Нормально функционирующий ОИ может быть нарушен психостимуляторами, такими как б-амфетамин или фенилциклидин (ФЦК), и меняться на противоположный клинически эффективными антипсихотическими агентами.
В предыдущем исследовании, мутация альфа2С-ΚΟ была ассоциирована с ослабленным ОИ, тогда как альфа2СЮЕ демонстрировала повышенный ОИ. Другими словами, генетически измененная экспрессия альфа2С у мышей была ассоциирована с изменениями в ОИ в отношении, предполагающем, что альфа2С снижает ОИ (8сБе1шп, М. е! а1. ЫГе 80. 68(19-20) (2001), 2277-85). Такая гипотеза была протестирована с соединениями К и Ь отдельно и против нарушения ОИ ФЦК.
Группам крыс (п=10/группа) вводили альфа2С-антагонисты за 20 мин, и ФЦК или растворитель за 10 мин до измерения звуковой реактивности испуга и ОИ в тест-системе, созданной для исследования испуга (8К-ЬАВ, 8ап Э|едо 1п81гишеп18, СА, И8А). Было обнаружено, что альфа2С-антагонисты оказались способны ослаблять нарушение ОИ, вызываемое ФЦК (фиг. 3). Это было неожиданным и противоречило гипотезе, основанной на трансгенных исследованиях. Неселективный альфа2-антагонист атипамезол способствовал отличным эффектам от тех, которые наблюдались при селективных альфа2С
- 24 008537 антагонистах: атипамезол не усиливал ОИ, но он увеличивал рефлекс испуга, как таковой (т.е. испуг без опережающих импульсов) (фиг. 4).
В заключении, результаты, представленные в данном разделе, показывают, что такие антагонисты, которые классифицированы как альфа2С-селективные в соответствии с ίη νίΐτο экспериментами, видимо, функционируют как альфа2С-селективные антагонисты также ίη νίνο таким же образом, как прогнозировали на основании доступных знаний альфа2С-антагонизма. Однако обнаружение того, что альфа2Сантагонисты не снижают ОИ, как предсказывали, а наоборот, повышают ОИ, могло рассматриваться как неожиданное и это добавляет новое значение в настоящее время предложенную применимость соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения любого заболевания или состояния, при которых показано, что альфа2-антагонисты являются эффективными. Соединения также могут быть использованы для обращения эффектов, индуцируемых альфа2-агонистами. Соответственно, соединения по изобретению могут быть полезны в лечении различных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), т.е. различных неврологических, психиатрических и когнитивных расстройств (таких как депрессия, тревожные расстройства, посттравматические стрессорные расстройства, шизофрения, болезнь Паркинсона и другие расстройства движения). Более того, они могут быть использованы в лечении различных периферических расстройств, например, диабета, ортостатической гипотензии, липолитических расстройств (таких как ожирение), болезни Рейно и мужских и женских сексуальных дисфункций.
Селективные альфа2С-антагонисты по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных расстройств или состояний ЦНС-системы, где показано, что альфа2С-антагонисты являются полезными, например, для облегчения симптомов различных психических расстройств, вызываемых стрессом, болезнью Паркинсона, депрессией, негативными симптомами шизофрении, расстройствами дефицита внимания и гиперактивности, посттравматическими стрессовыми расстройствами и тревожными расстройствами.
Кроме того, из-за новых и ранее неопубликованных обнаруженных эффектов настоящих альфа2Сантагонистов на ФЦК-нарушенную ОИ, альфа2С-селективные соединения также могут использоваться для лечения расстройств и состояний, ассоциированных с дефицитом сенсорно-двигательной селекции, особенно расстройствами и состояниями, где дефицит сенсорно-двигательной селекции приводит к сенсорному погружению и когнитивному разложению, вызывая дисфункцию внимания и ощущения. Такие расстройства и состояния включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, обсессивнокомпульсивные расстройства, синдром Туретта, блефароспазм и другие очаговые дистонии, эпилепсию височной доли с психозом, психозы, индуцированные лекарственными препаратами (например, психоз, вызываемый хроническим применением допаминергических агентов) (Вга££, О.Б. с1 а1. Р5ус1юр11аппасо1оду (Вег1) 156(2-3) (2001), 234-258), болезнь Геттингтона, болезнь Паркинсона, расстройства, вызываемые колебаниями уровней половых гормонов (такими как пременструальный синдром) и панические расстройства.
Далее, симптомы, которые обычно связаны с приведенными выше расстройствами или состояниями, включают, но не ограничиваются ими, галлюцинации, иллюзии, паратимию, тревожное возбуждение, психотические когнитивные нарушения (включая дефициты в мыслях и речи), социальное выпадение и симптомы отмены (включая делирий), связанные с прекращением курения сигарет или злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами. Такие симптомы также могут наблюдаться у животных в необычных обстоятельствах, например, во время расставания с хозяевами или во время транспортировки.
Из-за селективности их действия альфа2С-антагонисты по изобретению имеют меньше или не имеют нежелательных побочных эффектов, присущих неселективному альфа2-антагонизму, таких как повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений, секреции слюны, секреции желудочно-кишечного тракта, тревоги и стартовой реактивности как таковой (Кийо1о, Κ.Κ.Ι.. е1 а1. Лпии Кет Рйагтасо1 Тох1со1 32 (1993) 243-279).
Соединение по изобретению можно вводить, например, энтерально, местно или парентерально посредством любой фармацевтической композиции, применимой для указанного введения, и содержащей по меньшей мере одно активное соединение формулы Ι в фармацевтически приемлемых и эффективных количествах вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и/или эксципиентами, известными в данной области. Получение таких фармацевтических композиций хорошо известно в данной области.
Терапевтическая доза для введения пациенту, нуждающемуся в лечении, будет варьироваться в зависимости от вводимого соединения, вида, возраста и пола субъекта, подвергаемого лечению, особенного лечимого состояния, а также пути и способа введения и легко определяется специалистом в данной области. Соответственно, типичная дозировка для перорального введения составляет от 5 мкг/кг до 100 мг/кг в день и для парентерального введения от 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг для взрослого млекопитающего.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединение по изобретению или его сложный эфир или соль для применения в качестве альфа2-антагониста. Кроме того, обеспечивают способ лечения
- 25 008537 заболеваний или состояний, при которых показано, что альфа2-антагонисты являются полезными, например способ лечения заболеваний или состояний центральной нервной системы. В таком способе терапевтически эффективное количество соединения по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Также обеспечивают применение соединений по изобретению с получением лекарственного средства для использования при вышеуказанных показаниях.
Специалист в данной области должен принять во внимание, что варианты воплощения изобретения, описанные в данном изобретении, могут быть модифицированы без отклонений от общей идеи изобретения. Специалисту в данной области также будет очевидно, что изобретение не ограничивается определенными описанными вариантами воплощения, но имеет целью также включать модификации вариантов воплощения изобретения, которые не меняют существа и входят в объем изобретения.

Claims (11)

1. Соединение формулы ΣΑ где X представляет собой СК2К2', О или 8;
Ζ представляет собой -СНК8-(СН2)П- или простую связь;
Е1 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, галоген(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси-СО-, СН NΟ2, ΝΗ2, моно- или ди(С1-С6)алкиламино или карбоксильную группу;
Е2 и Е2' представляют собой независимо Н, гидрокси или (С1-С6)алкил или Е2 и Е2' образуют вместе с атомами углерода, образующими кольцо, к которым они присоединены, карбонильную группу;
К3 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, гидрокси(С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3С7)циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, арилокси, арил (С1-С6) алкокси, арилокси(С1С6)алкил, арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, ΝΗ2, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СОО-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, карбамоил, моно- или ди(С1-С6)алкилкарбамоил, карбоксил или (С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил, где указанный (С3-С7)циклоалкил или арил являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, галоген, (СгС6)алкокси, ΝΗ2, СН или НО2, или один из К3 или Кд и К6 вместе образуют связь между атомами кольца, к которым они присоединены;
Кд представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С 1-С6)алкокси или (С1Сб)алкокси(С1-Сб) алкил;
К5 представляет собой Н;
К6 представляет собой Н или К6 образует связь между атомом кольца, к которому он присоединен, и атомом кольца, к которому присоединен К7;
К7 представляет собой Н, гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С;-С6)алкокси или (С1Сб)алкокси(С1-Сб) алкил;
К8 представляет собой Н;
К15 представляет собой Н, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, гидрокси(С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, галоген(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-, (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил, (СгС6)алкоксиСО-, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, карбамоил, моноили ди(С1-С6)алкилкарбамоил или карбоксильную группу;
К16 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К7 и К8 присоединены к атомам углеродного кольца, которые являются соседними;
т равно 0-2; и η равно 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой СК2К2'.
3. Соединение по п.1, где X представляет собой О.
4. Соединение по п.1, где X представляет собой 8.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, гидрокси(Сг
- 26 008537
С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО- или (С1-С6)алкил-СО-О-(С1-С6)алкил и Кд представляет собой (С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил и К4 представляет собой (С;-С6)алкил.
7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
1а-метил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ол, (1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ь в-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол, (-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, (+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанол, 1а-изопропил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ол,
I α-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ол, (1 а-этил-1,3,4,5,6,11Ь в-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ил)метанол, (1 -гидроксиметил-1,3,4,5,6,11Ь-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол,
1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а] флуорен, (-)-1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (+)-1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, этиловый эфир 1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1карбоновой кислоты,
1-этоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен, (1 а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол, (-)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ил)метанол, (+)-(1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н- 11-окса-4а-азабензо [а] флуорен-1 -ил)метанол, метиловый эфир 1а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-карбоновой кислоты,
1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен, (-)-1-метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен, (+)-1 -метоксиметил-1а-метил- 1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо [а] флуорен, (1 а-этил-1,3,4,5,6,11Ьа-гексагидро-2Н-11 -окса-4а-азабензо [а] флуорен-1-ил)метанол,
1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-илметиловый эфир уксусной кислоты или (1а-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидроиндено [2,1 -а]хинолизин-1-ил)метанол.
8. Соединение по любому из пп.1, 3, 5, 6 или 7, где соединение является [(-)-(1а-метил1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен-1-ил)метанолом].
9. Соединение по любому из пп.1, 3, 5, 6 или 8, где соединение представляет собой [(-)-1метоксиметил-1а-метил-1,3,4,5,6,11Ьв-гексагидро-2Н-11-окса-4а-азабензо[а]флуорен].
10. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.
II Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства, пригодного в качестве селективного антагониста альфа2С.
12. Применение по п.11, где лекарственное средство используется для лечения психического растройства, вызванного стрессом, болезни Паркинсона, дипрессии, шизофрении, синдрома гиперактивности с дифицитом внимания, посттравматического стресса, тревожного расстройства, синдрома Тауретта, блефароспазма и других фокальных нарушений тонуса, височной эпилепсии с психозом, психоза, обусловленного действием наркотиков, заболевания Хантингтона, заболеваний, вызванных колебаниями половых гормонов, или панического расстройства.
- 27 008537
Фиг. 1Ь
- 28 008537 *ж* ***
EA200401301A 2002-04-03 2003-04-03 Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора EA008537B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36934702P 2002-04-03 2002-04-03
FI20020642A FI20020642A0 (fi) 2002-04-03 2002-04-03 Polysykliset yhdisteet tehokkaina alfa2-adrenoseptoriantagonisteina
PCT/FI2003/000255 WO2003082866A1 (en) 2002-04-03 2003-04-03 Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401301A1 EA200401301A1 (ru) 2005-06-30
EA008537B1 true EA008537B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=28676457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401301A EA008537B1 (ru) 2002-04-03 2003-04-03 Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7592350B2 (ru)
EP (1) EP1490361B1 (ru)
JP (1) JP2005522468A (ru)
CN (1) CN100372845C (ru)
AT (1) ATE374773T1 (ru)
AU (1) AU2003216760A1 (ru)
BR (1) BR0309028A (ru)
CA (1) CA2480695A1 (ru)
DE (1) DE60316672T2 (ru)
EA (1) EA008537B1 (ru)
HK (1) HK1075660A1 (ru)
HR (1) HRP20041026A2 (ru)
HU (1) HUP0500201A2 (ru)
IL (1) IL164203A0 (ru)
IS (1) IS7482A (ru)
MX (1) MXPA04009601A (ru)
NZ (1) NZ535950A (ru)
PL (1) PL372657A1 (ru)
RS (1) RS87204A (ru)
WO (1) WO2003082866A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2756197C2 (ru) * 2016-03-30 2021-09-28 Шанхай Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Академи Оф Саенсиз Фенил [a]индол [2,3-g] хинолизины, способ их получения, содержащие их композиции и варианты применения

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CA2716348C (en) 2008-02-21 2017-04-04 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
TW201024282A (en) 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
AU2010298168B2 (en) 2009-09-23 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
GB2503187A (en) * 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders
TWI704145B (zh) 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
JP2019519582A (ja) 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
EP3773582B1 (en) 2018-03-31 2023-10-25 Molecular International Research, Inc. Selective anti-cancer agent effective for prevention and treatment
CN110922412A (zh) * 2018-09-20 2020-03-27 复旦大学 具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
TW202108135A (zh) 2019-05-09 2021-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 治療睡眠呼吸中止症之α2-腎上腺素受體亞型C (α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合
TW202108136A (zh) 2019-05-09 2021-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之α2-腎上腺素受體亞型C(α-2C)拮抗劑
CN111116578B (zh) * 2019-12-26 2021-06-04 深圳市老年医学研究所 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用
BR112022026398A2 (pt) 2020-07-06 2023-01-17 Bayer Ag Combinação de antagonista de receptor ¿2 adrenérgico subtipo c (alfa-2c) com bloqueador de canal task1/3 para tratamento da apneia do sono
CN112457314A (zh) * 2020-11-19 2021-03-09 烟台大学 手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法
WO2023118123A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an α2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of sleep apnea
AU2022422053A1 (en) 2021-12-22 2024-07-11 Bayer Aktiengesellschaft COMBINATION OF AN α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C (ALPHA-2C) ANTAGONISTS WITH A MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA
WO2023131638A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft 2,3-dihydrobenzo [b][1, 4]dioxin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl derivates for the treatment of sleep apnea
WO2023131640A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213793A2 (en) * 1985-08-10 1987-03-11 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1209650A (fr) 1957-09-12 1960-03-02 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés d'indolo-quinolizines
GB844342A (en) 1958-04-24 1960-08-10 Roche Products Ltd Novel quinolizine derivatives and a process for the manufacture thereof
GB983848A (en) 1960-03-12 1965-02-17 Philips Nv Improvements in or relating to indoloquinolizine compounds
FR1524953A (fr) 1962-03-26 1968-05-17 Konink Pharmaceutische Fabrike Procédé de préparation des dérivés de la quinolizine
GB1003645A (en) 1962-10-09 1965-09-08 Koninklijke Pharma Fab Nv Indolo-indolizine compounds
US3203961A (en) * 1963-03-21 1965-08-31 Indolylethylpyrromdone compounds
US3492303A (en) * 1967-07-28 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical 1,2,3,4,4a,5,6,8,9,14,14b,14c-dodecahydrobenz(h)indolo(2,3-a)quinolizines
GB1435573A (en) 1973-05-25 1976-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Indoloquinolizines
US4044012A (en) * 1974-05-07 1977-08-23 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Indolo-quinolizidine derivatives
HU170495B (ru) * 1974-05-07 1977-06-28
FR2478639A1 (fr) 1980-03-20 1981-09-25 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
GB2106909B (en) 1981-10-07 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines
EP0089926A3 (de) 1982-03-24 1984-05-16 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend stickstoffhaltige Tetracyclen sowie neue Verbindungen dieser Art
HU188022B (en) * 1983-06-29 1986-03-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for production of derivatives of indolo /2,3-g/cyylopent /a/ indolizin
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
HU194221B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound
US4710504A (en) * 1986-04-04 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Anti-depressant spiro hexahydro arylquinolizine derivatives, composition, and method of use therefor
NZ216283A (en) 1985-06-03 1989-10-27 Merck & Co Inc Hexahydro arylquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions
US5902807A (en) * 1997-05-12 1999-05-11 Antti Haapalinna Method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor
RU2235092C2 (ru) 1997-12-04 2004-08-27 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
FI20000480A0 (fi) 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213793A2 (en) * 1985-08-10 1987-03-11 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE STN INTERNATIONAL [Online] File CAPLUS, CAPLUS accession no. 1978:597770, Document no. 89:197770; POGOSYAN, S.A. ET AL.: "Indole derivatives. LX. 1,2,3,4,4a,5,7,8,13b,13c-Decahydro-13H-benz(g)indolo(2,3-a)indolizines and 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,14,14b,14c-dodecahydroi soindolo(1,2-a)indolo(2,3-c)azepines", XP002245428 & Armyanskii Khimicheskii Zhurnal (1978), 31(4), 260-6, Compound satisfying formula IC with analgesic properties, abstract *
DATABASE STN INTERNATIONAL [Online] File CAPLUS, CAPLUS accession no. 1981:533210, Document no. 95:133210; BOELSING, EKKEHARD ET AL.: "Reactions of indole derivatives. XLVI. Stereoselective route to isoeburnamonine", XP002245427 & Chemische Berichte (1981), 114(5), 1932-7, Compounds satisfying formula IC, abstract *
DATABASE STN INTERNATIONAL [Online] File CAPLUS, CAPLUS accession no. 1999:246819, Document no. 131:53570; GRIFFITH, RENATE ET AL.: "Modeling of adrenoceptor ligand targets based on novel medium- or macro-sized fused nitrogen heterocyclic systems", XP002245426 & Journal of Computer-Aided Molecular Design (1999), 13(1), 69-78, Compound satisfying formula I with alpha2-adrenergic activity; proviso compound in claim 15, abstract *
DATABASE STN INTERNATIONAL [Online] File HCAPLUS, HCAPLUS accession no. 2001:855109, Document no. 137:88229; ABDEL-ZAHER, AHMED O. ET AL.: "The potential antidiabetic activity of some alpha-2 adrenoceptor antagonists", XP002245429 & Pharmacological Research (2001), 44(5), 397-409, abstract *
GUAY A.T. ET AL.: "Yohimbine treatment of organic erectile dysfunction in a dose-escalation trial". INT J IMPOT RES., vol. 14, no. 1, February 2002 (2002-02), pages 25-31, XP002245425, the whole document *
RIKU AANTAA M.D.: "Alpha2-adrenoceptor antagonists". BAILLIERE'S CLINICAL ANAESTHESIOLOGY, vol. 14, no. 2, 2000, pages 285-292, XP002245599, the whole document *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2756197C2 (ru) * 2016-03-30 2021-09-28 Шанхай Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Академи Оф Саенсиз Фенил [a]индол [2,3-g] хинолизины, способ их получения, содержащие их композиции и варианты применения
RU2756197C9 (ru) * 2016-03-30 2022-03-14 Шанхай Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Академи Оф Саенсиз Фенил [a]индол [2,3-g] хинолизины, способ их получения, содержащие их композиции и варианты применения

Also Published As

Publication number Publication date
NZ535950A (en) 2007-11-30
US20070293527A9 (en) 2007-12-20
CA2480695A1 (en) 2003-10-09
EP1490361B1 (en) 2007-10-03
HRP20041026A2 (en) 2005-06-30
HUP0500201A2 (hu) 2005-07-28
WO2003082866A1 (en) 2003-10-09
AU2003216760A1 (en) 2003-10-13
JP2005522468A (ja) 2005-07-28
US20060094740A1 (en) 2006-05-04
US7592350B2 (en) 2009-09-22
PL372657A1 (en) 2005-07-25
RS87204A (en) 2006-10-27
BR0309028A (pt) 2005-02-15
EA200401301A1 (ru) 2005-06-30
CN100372845C (zh) 2008-03-05
IL164203A0 (en) 2005-12-18
ATE374773T1 (de) 2007-10-15
EP1490361A1 (en) 2004-12-29
IS7482A (is) 2004-10-01
DE60316672D1 (de) 2007-11-15
CN1646528A (zh) 2005-07-27
MXPA04009601A (es) 2004-12-13
DE60316672T2 (de) 2008-07-17
HK1075660A1 (en) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008537B1 (ru) Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
FI120094B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1, 4- dihydrokinoksaliini-2,3-dionijohdannaisten valmistamiseksi
JPS61112060A (ja) ピペラジン化合物
AU4602496A (en) Aza and aza (n-oxy) analogs of glycine/nmda receptor antagonists
FR2912145A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2017043636A1 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
JP6200996B2 (ja) （−）−フペルジンａの関連組成物
US20030087883A1 (en) Therapeutic 5-HT ligand compounds
JP2005522407A (ja) 治療用化合物
TW589316B (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US5693640A (en) Pyridazino-indole derivatives
WO2006132192A1 (ja) 新規２－キノロン誘導体
CA3084425A1 (en) New alcoxyamino derivatives for treating pain and pain related conditions
US5580877A (en) Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
JP2018154620A (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
JP2000511874A (ja) 興奮性アミノ酸レセプターの１―アリールフタラジンアンタゴニスト
CN114456173B (zh) 稠环基取代的环己二酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20040111473A (ko) 강력한 알파 2-아드레노셉터 길항제인 폴리사이클릭 화합물
WO1996040141A1 (en) 4,5-bridged quinoxalinediones and quinolones and the use thereof as excitatory amino acid receptor antagonists
JPH09504789A (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
PT93284A (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU