JP2000511874A - 興奮性アミノ酸レセプターの１―アリールフタラジンアンタゴニスト - Google Patents
興奮性アミノ酸レセプターの１―アリールフタラジンアンタゴニストInfo
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Abstract
(57)【要約】
非NMDAイオトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターアンタゴニストとして活性のある置換1-アリールフタラジン組成物（例えば、式(1)）が提供される。組成物は、イオノトロピックEAAレセプターの非NMDAサブタイプの過剰活性化に関連する障害を処置するのに有用である。さらに、化合物は、これらの障害の処置のための他の化合物を同定および特徴づけするための試験薬として有用である。この組成物は、非NMDA EAAレセプター作用と関連する種々の障害の処置のための治療投与のための適切な薬学的キャリアと組み合わせて提供され得る。この組成物は、例えば、鎮痛剤としてまたは神経精神薬理学的障害（例えば、卒中、虚血、癲癇、および情緒障害）の処置のために用いられ得る。
Description
【発明の詳細な説明】
興奮性アミノ酸レセプターの1-アリールフタラジンアンタゴニスト
発明の背景
本発明は一般に、神経心理薬理学的障害（例えば、脳卒中、虚血、癲癇、およ
び情緒障害）の治療に有用であるAMPAレセプターアンタゴニストとして有用なフ
タラジン化合物に関する。
過去15年の間、多くの注意が、興奮性アミノ酸（EAA）、グルタメート、およ
びアスパルテートに向けられてきた。なぜなら、それらは、哺乳動物の中枢神経
系（CNS）中の早い興奮伝達に応答し得る神経伝達物質であると考えられるから
である。現在、イオノトロピック（ionotropic）EAAレセプターは、一般に、NMD
Aレセプターと非NMDAレセプターとにサブクラス分類される。この分類は、優先
的にN-メチル-D-アスパルテート（NMDA）と結合するレセプター、およびNMDAに
応答しないが、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン
酸（AMPA）およびカイニン酸（KA）に応答し得るレセプターを定義する。
Tarnawaらは、神経細胞（neuronal cell）中のAMPA刺激電流を阻害する2,3-ベ
ンゾジアゼピンを記述する（Eur．J．Pharmacol.，167:193-199，1989）。Tarna
waにより記述された2,3-ベンゾジアゼピン（例えば、GYKI 52466および53655）
は、AMPAレセプター上の新規な調節部位に結合する非競合AMPAアンタゴニストで
ある。Meldrumは、全体の虚血および局所の虚血の両方のラットモデルにおいて
、GYKI 52466が有効であることを示している（Stroke，23:861，1992、およびBr
ain Res.，571:115，1992）。GYKI 52466は、閉塞の直後２時間または閉塞後１
時間のどちらかであれば、虚血の中大脳動脈閉塞（MCAO）モデルいおいて有効で
あった。それらは、それぞれ68体積％および48体積％まで皮質梗塞を減少させた
。神経性成人病（neurodegenerative disease）の別のモデル（全身の虚血のラ
ットの一般的頸動脈モデル）では、GYKI 52466は、グルタメート部位競合アンタ
ゴニストNBQXと同程度有効であった。これらの動物モデルは、これらの化合物が
、虚血に続く卒中および神経変性状態の処置に有用であり得ることを示唆してい
る。
ParsonsおよびTrunerは、解熱性、抗炎症性、および降圧性特性を有する1-(N-ヒ
ドロキシアミノ)-フタラジンを記載している（GB 1,094,044）。
神経保護性であるNMDAレセプターアンタゴニストおよびブロッカーを発見する
ための努力は、非常に成功を収めたが、一方、特異的非NMDAレセプターアンタゴ
ニストを発見するための努力は、あまり成功を収めなかった。多くの製薬会社が
、慢性および急性の両方の神経退行性プロセスに対して保護するためのNMDAレセ
プターのイオンチャンネルブロッカーまたは完全なアンタゴニストの開発を追求
した。いくつかの化合物が、臨床試験に入ったが、臨床的に有用なNMDAレセプタ
ーアンタゴニストの開発において限られた進歩しかなかった。なぜならば、この
化合物には、幻覚および協調欠損から、神経細胞損傷、記憶機能障害、および学
習能力障害にわたる重大な副作用が存在するためである。非NMDAアンタゴニスト
は、動物における神経退行性モデルにおいて有用であることが示されたが、臨床
的に有用なAMPAレセプターアンタゴニストの開発においてほとんど進歩がなかっ
た。
本発明の目的は、非NMDAレセプターアンタゴニストとして有用な化合物、およ
びそれらの合成法を提供することである。本発明のさらなる目的は、鎮静剤とし
て、または神経心理薬理学的障害（例えば、卒中、虚血、癲癇、および情緒障害
）の処置のために有用な非NMDAレセプターアンタゴニストを提供することである
。本発明のさらに別の目的は、イオノトロピックEAAレセプターの非NMDAサブタ
イプ（特にAMPAサブタイプ）の過剰活性化に関連する神経学的障害、神経精神医
学的障害、神経発生性障害および機能障害の処置に有用である化合物を提供する
ことである。
発明の要旨
非NMDAイオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターアンタゴニストと
して活性であり、特にAMPAレセプターに結合し、そしてそれによってイオノトロ
ピックEAAレセプターの非NMDAサブタイプの過剰活性化に関連する障害を処置す
るのに有用な組成物が提供される。さらに、この化合物は、これらの障害の処置
のための他の化合物を同定および特徴付けするための試験薬として有用である。
例示的化合物としては、以下が挙げられる：
1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシ-フタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、および
1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン。
化合物は、経口もしくは非経口投与に適した薬学的キャリアと組み合わせて提
供され得る。化合物は、非NMDA EAAグルタメートレセプター機能に関連した種々
の障害の処置のために経口もしくは非経口で投与され得る。組成物は、例えば、
鎮痛剤として、または神経心理薬理学的障害（例えば、卒中、虚血、癲癇、およ
び情緒障害）の処置のために用いられ得る。
発明の詳細な説明
Ｉ．用語解
以下の用語は、本願における使用が明瞭であるように定義する。
本明細書中で用いられる用語「アンタゴニスト」は、非NMDAレセプターを介し
てカチオンの流れを減少させる任意の化合物を意味する。
本明細書中で用いられる用語「神経心理薬理学的障害」は、AMPAレセプターリ
ガンドゲートされた（ligand-gated）カチオンチャンネルを通してイオンの過剰
のフラックスから生じる、またはそのフラックスと関連する障害を意味し、この
障害としては、化学的毒性（物質耐性および嗜癖）、刺激毒、神経退行性障害
（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病）、卒中
後の後遺症、癲癇、発作、情緒障害（双極性障害、気分変調、および季節感情障
害）、および鬱病が挙げられる。神経退行性障害は、非NMDAレセプターの機能障
害または機能不全から生じ得る。
本明細書中で用いられる用語「NMPAレセプター」は、少なくとも興奮性アミノ
酸であるグルタミン酸ならびにNMDAにより刺激されるが、AMPAまたはカイニン酸
により刺激されないレセプターを意味する。これは、リガンドレセプターである
。
本明細書中で用いられる用語「AMPAレセプター」は、少なくとも興奮性アミノ
酸であるグルタミン酸ならびにAMPAにより刺激されるが、NMDAにより刺激されな
いレセプターを意味する。これは、リガンドゲートされたレセプターである。
本明細書中で用いられる用語「カイネートレセプター」は、少なくとも興奮性
アミノ酸であるグルタミン酸ならびにカイニン酸により刺激されるが、NMDAによ
り刺激されないレセプターを意味する。これは、リガンドゲートされたレセプタ
ーである。
薬学的に受容可能な塩は、金属（無機）塩および有機塩の両方を含む；Reming
ton's Pharmaceutical Sciences、第17版、1418頁（1985）に記載のリストに与
えられる。適切な塩形態は、物理的および化学的安定性、浮遊性（flowability
）、吸湿性、および溶解性に基づいて選択されるということは、当業者には周知
である。
アルキル置換基が同定される場合の本願を通して、他に特定しない限りノルマ
ルアルキル構造（すなわち、ブチルはn-ブチル）が意図される。しかし、ラジカ
ルが同定されるとき（例えば、Ｒ5)、分枝および直鎖の両方がアルキル、アルケ
ニル、およびアルキニルの定義の中に含まれる。
ＩＩ．非NMDA EAAレセプターアンタゴニスト特性を有する組成物
Ａ．式Ｉの化合物
非NMDA EAAレセプターアンタゴニストとして活性であり得る式Ｉの化合物が提
供される。
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）HO、
ｃ）R11O-、
ｄ）ハロゲン（F、Cl、Br）、
ｅ）C1-C3-アルキル
ｆ）CF3
ｇ）R12CO2-、または
ｈ）R12CONH-
であり；
Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ2およびＲ3、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって
ａ）-OCH2O-、または
ｂ）-OCH2CH2O-
であり得；
Ｒ5は
ａ）Ｈ、
ｂ）C1-C6-アルキル、
ｃ）C3-C6-アルケニル、
ｄ）C3-C6-アルキニル、
ｅ）C3-C6-シクロアルキル、
ｆ）フェニル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-アルキル、ハロゲン
（F、Cl、Br）、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、またはCO2R12）で置換されて
いる置換フェニル；あるいは
ｇ）フェニル-C1-C3-アルキル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-ア
ルキル、ハロゲン（F、Cl，Br）、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、または-CO2R12
）で置換されている置換フェニル-C1-C3-アルキルであり、
Ｒ6は、
ａ）R10R11N-
ｂ）R10NHC(NH)-、または
ｃ）R12CONH-
であり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）C1-C3-アルキル、
ｃ）ハロゲン（F、Cl、Br）、
ｄ）R12O-
ｅ）CF3-、または
ｆ）-CO2R12
であり；
Ｒ10およびＲ11は独立して
ａ）Ｈ
ｂ）C1-C10-アルキル、
ｃ）C1-C6-パーフルオロアルキル、
ｄ）C3-C10-アルケニル、
ｅ）C3-C10-アルキニル、または
ｆ）C3-C6-シクロアルキル
であり；
Ｒ10およびＲ11は一緒になって５個〜６個の炭素を有する環であり；
Ｒ12はＨまたはC1-C3-アルキルであり；そして
Ｒ13はC1-C3-アルキルまたはCF3であり；
およびその薬学的に受容可能な塩である。
好ましい化合物は式Ｉの化合物である：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立してＨ、R11O-、ハロゲン（F、Cl、Br）、ま
たはC1-C3-アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は一緒になって-OCH2O-であり得；
Ｒ6はR10R11Nであり；そして
Ｒ8およびＲ9はＨであり、
およびその薬学的に受容可能な塩である。
特に好ましい化合物は：
1-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(2-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシ-フタラジン、
1-メチル-4-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-メチル-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-エチル-4-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(2-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、および
1-エチル-4-(2-アミノフェニル)-6メトキシフタラジンである。
式Ｉの化合物は、適切な薬学的キャリアと組み合わされ、イオノトロピックEA
Aレセプターの非NMDAサブタイプの過剰活性化に関連する神経学的障害、神経心
理学的障害、神経精神医学的障害、神経退行性障害、神経薬理学的障害および機
能障害を処置するために用いられ得る。この化合物はまた、急性および慢性神経
退行性疾患、発作、鬱病、不安、および物質の嗜癖の処置のための他の化合物を
同定および特徴付けするための試験薬として用いられ得る。
Ｂ．式ＩＩの化合物
別の実施態様において、好ましい薬学的キャリアと組み合わせてイオノトロピ
ックEAAレセプターの非NMDAサブタイプの過剰活性化に関連する神経学的障害、
神経心理学的障害、神経精神医学的障害、神経退行性障害、神経薬理学的障害お
よび機能障害を処置するために用いられ得る式ＩＩの化合物が提供される。この
化合物はまた、急性および慢性神経退行性疾患、発作、鬱病、不安、および物質
の嗜癖の処置のための他の化合物を同定および特徴付けするための試験薬として
用いられ得る。
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）HO、
ｃ）R11O-、
ｄ）ハロゲン（F、Cl、Br）、
ｅ）Cl-C3-アルキル
ｆ）CF3
ｇ）R12CO2-、または
ｈ）R12CONH-
であり；
Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ2およびＲ3、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって
ａ）-OCH2O-、または
ｂ）-OCH2CH2O-
であり得；
Ｒ5は、
ａ）Ｈ、
ｂ）C1-C6-アルキル、
ｃ）C3-C6-アルケニル、
ｄ）C3-C6-アルキニル、
ｅ）C3-C6−シクロアルキル、
ｆ）フェニル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-アルキル、ハロゲン
（F、Cl、Br）、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、またはCO2R12）で置換されて
いる置換フェニル、または
ｇ）フェニル-C1-C3-アルキル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-ア
ルキル、ハロゲン（F、Cl、Br）、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、または-CO2R12
）で置換されている置換フェニル-C1-C3-アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）R10R11N-
ｃ）R10NHC(NH)-、または
ｄ）R12COHN-
であり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）C1-C3-アルキル、
ｃ）ハロゲン（F、Cl、Br）、
ｄ）R12O-、
ｅ）CF3-、または
ｆ）-CO2R12
であり；
R10およびR11は、独立して
ａ）Ｈ、
ｂ）C1-C10-アルキル、
ｃ）C1-C6-パーフルオロアルキル、
ｄ）C3-C10-アルケニル、
ｅ）C3-C10-アルキニル、または
ｆ）C3-C6-シクロアルキル
であり；
Ｒ10およびＲ11は、一緒になって５個〜６個の炭素を有する環であり；
Ｒ12はＨまたはC1-C3-アルキルであり；そして
Ｒ13はC1-C3-アルキルまたはCF3であり；
ならびに薬学的に受容可能なそれらの塩であり、
ただし、Ｒ6およびＲ7の両方が、Ｈとはならない。
特に好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
、
1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、
1-(4-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(4-アセチルアミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
4-(4-アセチルアミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン、
1-(4-アミノフェニル)-7-メトキシフタラジン、
1-(4-アセチルアミノフェニル)-7-メトキシフタラジン、
4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-7-メトキシフタラジン、および
4-(4-アセチルアミノフェニル)-1-メチル-7-メトキシフタラジン。
ＩＩＩ．合成
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、本節に記載の反応および技術を用いて調製され
得る。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および実行される変換に適
切な溶媒中で行われる。選択される合成経路ならびに出発物質または中間体の官
能性に依存して、有機合成の分野で利用可能な適切な保護基および脱保護条件が
、本化合物の合成に利用され得る。
１つの実施態様では、式ＩＩの化合物は、スキーム１中で概略したように合成
され得る。保護されたアルデヒド３は、溶媒（例えば、酢酸）中の臭素で0〜35
℃の温度において６〜24時間処理することでアルデヒドをハロゲン化することに
より、市販のアルデヒドまたは文献において公知のアルデヒドから調製され得る
。次いで、アルデヒドは、触媒量の酸（例えば、p-トルエンスルホン酸）を有す
る不活性な溶媒（例えば、トルエン）中のアルコール（例えば、エチレングリ
コールまたはエタノール）で、混合物の還流温度において脱水装置を用いて、２
を処理することにより、アセタールのような基で保護される。
保護されたアミド７は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンまたはテトラヒド
ロフラン）および塩基（例えば、ピリジン）中のN,O-メチルヒドロキシルアミン
で、-10〜０℃の温度において１〜８時間、酸クロライドまたは酸無水物を処理
することにより適切な酸または酸クロライドから調製され得る。アミド６は、溶
媒（例えば、メタノール）中で、水素および10％Pd/Cまたは５％pt/cのような触
媒を用いて、大気圧〜60psiの圧力において、30分〜６時間、５を処理すること
でニトロ基を還元することにより、アニリンへ変換され得る。アニリン６は、酸
触媒（例えば、三フッ化ホウ素）を有する不活性溶媒（例えば、トルエン）中の
ケトン（例えば、ベンゾフェノン）またはイミン（例えば、ベンゾフェノンイミ
ン）で、20℃〜溶媒の還流温度において２〜８時間処理することにより、イミン
として保護され得る。
置換ベンゾフェノン８は、３のリチウム化誘導体を反応させることにより調製
され、その誘導体は、-110〜-45℃の温度で10〜60分間、不活性溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン）中で試薬（例えば、n-ブチルリチウム）と、-78〜25℃の
温度において２〜24時間アミド７と、３とを反応させることにより生成する。次
いで、ベンゾフェノン８は、溶媒（例えば、メタノール）中のヒドラジンまたは
塩酸ヒドラジンで、０〜35℃の温度において６〜24時間処理することにより、フ
タラジン９へ変換される。
フタラジンは、ニートまたは不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の
どちらかの無水酢酸で０℃から溶媒の還流温度において2〜12時間処理すること
によるアミン保護基（例えば、アセチル）でフタラジンアニリン９をまず保護す
ることによってさらに改変され得る。次いで、保護フタラジン10は、-78℃〜25
℃の温度において１〜６時間、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の
アルキルリチウムまたはグリニャール試薬で処理される。次いで、ジヒドロフタ
ラジン11は、溶媒（例えば、THF）中のPtOで25℃〜溶媒の還流温度において２〜
24時間処理することによって、フタラジン12に酸化されてもどり得る。アニリン
保護基は、水性溶媒（例えば、メタノール）中の塩基（例えば、NaOH）で25℃
〜溶媒の還流温度において２〜14時間処理することによって除去される。
式ＩＩの化合物の例を表１に示す。これらの化合物は、適切な出発物質および
試薬を用いて、スキーム１に概要を述べられ、そして上記および以下の実施例に
記述された方法によって調製されたものか、または調製され得るものである。
スキームＩ ＩＶ 活性および治療効果のインビトロアッセイおよびインビボアッセイ
インビボアッセイおよびインビトロアッセイは、非NMDAレセプター（例えば、
AMPAに結合するイオノトロピックEAAレセプター）のアンタゴニストとして化合
物の活性を決定するために行われ得る。組み合わせて、インビトロアッセイおよ
びインビボアッセイは患者の処置のためのこれらの化合物の活性を予測する。こ
のことは、例えば、試験化合物によるNMDAレセプターの変調のインビトロおよび
インビボ研究が、NMDAレセプターの過剰活性化に関連する障害の処置における本
化合物の効能の良い指標を提供することを示唆する文献における多数の研究によ
りなされている。例えば、以下を参照のこと：Meldrum、Epilepsy Research、12
:189-196(1992)；LiptonおよびRosenberg、New England Journal of Medicine、330
:613-622(1994)；ならびにMcBurney、Neurobiology of Aging，15:271-273(1
994)。電気生理学
この試験は、AMPAレセプターの薬物阻害に対する効力を決定するものである。
化合物の効力をラット新皮質の初代培養物における全細胞パッチクランプ技術を
用いて試験した。KAでのAMPAレセプター媒介電流を刺激し、そして電流阻害を測
定する一般的な手順は、2,3-ベンゾジアゼピンについてのDonevanおよびRogawsk
i(Neuron，10：51-59，1993)により用いられた手順に基づいている。
標準的な細胞外浸漬溶液および細胞内ピペット溶液は、Hussyおよび共同研究
者らにより詳細に記載されたように用いる(J．Physiol.(Lond.)，481.2：311-32
3，1994)。薬物付与系は、コントロール浸漬溶液、カイニン酸(50μＭ)、または
カイニン酸(50μＭ)＋アンタゴニスト(10μＭ)のいずれかを含む７つの異なるリ
ザーバー間の迅速な切換えを可能にするように設計する。各記録をカイニン酸単
独に対するコントロール応答で開始する。
２〜３秒の継続定常ベースラインの確立後、浸漬している溶液を、さらなる２
〜３秒間、カイニン酸＋アンタゴニストを含む溶液へ切り換える。あるいは、単
一化合物の５つの異なる用量をアンタゴニストIC50の決定のために試験する。以
下の実施例１に記載されたように合成された化合物は、このアッセイを用いて10
μＭで結合阻害を有する48％AMPAレセプターを有することを見出された。10μＭ
の用量で20％より大きいかあるいは等しい％阻害を有する化合物は一般的に、本
明細書中に開示したように非NMDA EAAレセプターの有用なアンタゴニストである
。神経変性性一過性全体的前脳虚血
この試験は、Meldrumら(Brain Res.，571：115，1992)による記載に従いアッ
セイし得る脳虚血のモデルにおける試験化合物によって防御の程度を測定するも
のであり、そしてこれは本明細書中で参考として援用される。雄Wistarラット(2
50〜300g)をハロタン-酸素-窒素混合物を用いて麻酔し、そして両方の頚骨動脈
を、第１頚椎の翼状孔内に電気焼灼(electrocauterisation)により永続的に閉塞
する。同時に、総頚動脈を両方とも単離し、そして非外傷性クランプをそれぞれ
の周りに配置する。一本の大腿静脈に、引き続く液体のiv投与を可能にするよう
にカニューレを挿入する。次日、頸動脈の周りのクランプを20分間締めることに
より麻酔されていない動物に脳虚血を誘発する。頸動脈をクランプすることをも
たらす。体温は直腸プローブおよびホットプレートの使用により、37℃に維持す
る。虚血性発作７日後にラットを屠殺し、そして脳を光学顕微鏡試験で調べる。
神経保護は、皮質および海馬における損傷の程度を試験することにより評価する
。このモデルにおいて活性な化合物を選択し得る。神経変性性永久病巣虚血
脳虚血のモデルにおける試験化合物による防御の程度は、MeldrumおよびSmith
(Stroke，23：861，1992)により記載されるモデルを用いてアッセイし得、そし
てそれは本明細書中で参考として援用される。雄Flsher F344ラット(210〜310g)
をハロタン-酸素-窒素混合物を用いて麻酔し、目と耳との間を小切開し、下顎筋
を眼窩および頬骨弓を露出するために収縮させる。小さく開頭術を行い中大脳動
脈の基部を露出させる。二極性凝塊(bipolar coagulation)を用い永久に動脈を
基部で閉塞する。虚血性発作１日後にラットを屠殺し、そして脳を光学顕微鏡試
験で調べる。損傷容量をCavalareiの原則を用いることにより決定する。このモ
デルにおいて活性な化合物を選択し得る。最大電気ショック(MES)発作試験
この試験は、発作モデルにおける試験化合物による保護の程度を決定するもの
である。このモデルは、Rogawskiら(Epilepsy Research，15：179-184，1993)に
より記載されている。雄NIH Swissマウス(25〜30g)に試験薬物をip注射した。こ
のマウスを投薬15〜30分後に、0.9％生理食塩水で浸した角膜電極で0.2秒、60Hz
、50mAの電気刺激に供する。後肢伸張の増強を示さない動物を保護されたものと
してスコアー記録した。このモデルで活性な化合物を選択し得る。
例49、50および102に記載のように調製された化合物を用いるこのアッセイの
結果を以下の表２に示す。
表２：MES試験結果
皮下メトラゾール(scMET)発作試験
本試験は発作モデルにおける試験化合物による保護の程度を測定するためのも
のである。用いられた方法はChenら(Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，87：334，19
54)の方法である。マウスを、ランダムに１グループ当たり３〜10匹の動物のビ
ヒクルまたは処置グループに割り当て、そして次いで適宜、投薬する。メトラゾ
ール(ペンチレンテトラゾール)90mg/kgを、処置またはコントロールグループ後
、異なる時点(0.25、0.5、１、２、４時間)で皮下に(sc)に投与する。マウスを
個々にクリアーラン(clear run)に収容し、メトラゾール投与後30分間、間代性
の発作活性の存在または非存在について観察した(＞５秒の期間)。もし発作が観
察されなければ、化合物は活性と見なされる。データは割り前測定(保護数／試
験数)を用いて分析した。
実施例49および50に記載のように調製された化合物を用いるこのアッセイの結
果を以下の表３に示す。
表３：scMET試験結果
用量形態
この化合物は、特定の処置のために適切な経路によって、当該分野において入
手可能な標準的な薬学的に好ましいキャリアと組み合わせて投与され得る。この
化合物は、例えば、約0.01〜100mg/kg体重との間の用量範囲内で、例えば、非経
口的に、すなわち、皮下に、筋肉内に、または静脈内に投与し得、あるいは代わ
りに経口的に投与し得る。
活性成分は、滅菌液体用量形態で非経口的に投与し得る。一般的に、水、適切
なオイル、生理食塩水、デキストロース水、および関連糖溶液、およびグリコー
ル(例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール)が非経口溶
液用の適切なキャリアである。非経口投与用の溶液は、好ましくは水溶性形態の
活性成分、適切な安定化剤、および、必要であれば、緩衝物質を含む。抗酸化剤
(例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸)の
いずれか一つまたは組み合わせが適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩
ならびにEDTAナトリウムもまた用いられる。さらに、非経口的溶液は保存剤（例
えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロ
ブタノール)を含み得る。
活性成分は、固体投与形態(例えば、カプセル、錠剤、および散剤)、または液
体投与形態(例えば、エリクシエル剤、シロップ剤、および懸濁液)で経口的に投
与し得る。ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末化キャリア(例えば、ラク
トース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸など)を含む。同様の希釈剤を、圧縮した錠剤を作製するために用い得る。錠
剤およびカプセルは両方とも、数時間にわたる連続的な薬物の放出を提供するた
めに、徐放製品として製造し得る。圧縮された錠剤は、不快な味をマスクするた
めおよび大気から錠剤を守るために、糖コートまたはフィルムコートされ得るか
あるいは胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶剤コートされ得る。経口投与のた
めの液体投与形態は、患者の受容性を高めるために着色および芳香を含み得る。
適切な薬学的キャリアは、当該分野の標準的参考テキストであるRemington's Ph
armaceutical Sciences，a.Osolに記載されている。
必要に応じて、この化合物は単独またはキャリアとの組合わせのいずれかで、
移植により、またはエアロゾルを用い粘膜表面(例えば、鼻-咽頭領域および／ま
たは肺)への適用により投与し得るか、またはクリームまたはローションのよう
な局所的キャリアーを介して皮膚表面に投与し得る。
本発明の化合物およびそれらの調製は、以下の限定されない実施例によりさら
に理解し得る。これらの実施例においては、他に示さない限り、全ての温度は摂
氏温度であり、そして部および百分率は重量である。
実施例１：1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジンの合成
Part A ．2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド
ピペロナール(30g、0.2mole)を氷酢酸中に溶解し、そして氷酢酸(100mL)中の
臭素(80g、0.5mol)の溶液で処理した。得られた褐色溶液を室温で16時間撹拌し
、次いで水(300mL)を添加した。固体沈殿物を減圧下で濾過により回収し、水で
洗浄し、そして10%水性メタノール(450mL)から再結晶し、生成物(23g，50%）を
白色の斜状結晶として得た。融点123〜125℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.18(1
H,s)，7.38(1H,s)，7.08(1H,s)，6.10(2H,s)
Part B ．2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド エチレンアセタール
トルエン(450mL)中の2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド(16g、
70mmol)、エチレングリコール(8.7g、14mmol)、および触媒量のトルエンスルホ
ン酸一水和物(1.0g)の溶液を、Dean-Stark装置で水を除去しながら沸点で１時間
加熱した。混合物を冷却し、そして水(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20
0mL)、およびブライン(200mL)で連続して洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)し、そし
て真空下で濃縮すると黄色のオイルが残り、これを酢酸エチルから結晶して、白
色結晶固体として生成物(13.7g，72％)を得た。融点69〜71℃。
Part C ．3-（ジフェニルイミノ)-N-メトキシル-N-メチルベンズアミド
ジクロロメタン(500mL)中の3-ニトロベンゾイルクロライド(30g、0.16mol)お
よびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を窒素雰囲気下、０℃で冷却
した。ピリジン(28g、0.36mol)を５分間にわたって滴下し、そして得られた懸濁
液を16時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル(3
00mL)と水(100mL)との間で分配した。層を分離し、そして有機層を1N HCl(２×1
00mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下で除
去することで、直接用いられるオイルが残った。
粗ニトロベンゼンをメタノール(500mL)中に溶解し、そして炭素担持の10％パ
ラジウム(1.0g)を添加した。混合物をParr装置で30分間45psi水素雰囲気下で振
盪した。水素吸着が終わったとき(約30分間)、溶液をセライトを介して濾過し、
そして真空下で濃縮した。この粗アミンをさらに精製することなく用いた。
トルエン(400mL)中のアミンおよびベンゾフェノンイミン(25g，0.14mol)の溶
液を室温で触媒量の三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(５mL)で処理した。溶液を
沸点で16時間加熱し、室温まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300
mL)、水(300mL)およびブライン(300mL)で連続して洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)
し、そして真空下で濃縮し、黄色オイルを得、これを酢酸エチルから結晶して黄
色結晶(16.0g，29％)として得た。融点104〜6℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.74
(2H,m)，7.44(2H,m)，7.30-7.10(8H,m)，6.96(1H,m)，6.86(1H,m)，3.80(3H,s)
，3.40(3H,s)
Part D ．2-エチレンアセタール-4,5-メチレンジオキシ-3'- ジフェニルイミノベンゾフェノン
THF(50mL)中の2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドエチレンアセ
タール(3.0g、11mmol)の溶液を-78℃まで窒素雰囲気下で冷却し、そしてヘキサ
ン中のn-ブチルリチウムの溶液(1.6M，1.1当量、7.6mL，13.2mmol)を添加した。
溶液を10分間撹拌し、次いでカニューレを介して-78℃のTHF(50mL)中の3-(ジフ
ェニルイミノ)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1.05当量、3.95g，11.55mmol
)の溶液に移した。得られた混合物を室温で放置し、そして16時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加し、そして層を分離した。水層を酢酸エ
チル(３×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、
乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮するとオイルが残り、このオイルをヘキサ
ン中の20％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、黄色発泡体(3.0g，57％)として得た。融点75〜77℃。Rf
0.5(30％酢酸エチル／ヘキサン）。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.75(2H,m)，7.50-
6.90(15H,m)，6.05(2H,s)，3.90(4H,m)
Part E ．1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
2-エチレンアセタール-4,5-メチレンジオキシ-3'-ジフェニルイミノベンゾフ
ェノン(3.0g，6.3mmol)をメタノール(125mL)および水(12mL)に懸濁し、ヒドラジ
ンジヒドロクロライド(1.1当量、0.73g，6.93mmol)およびヒドラジン一水和物(1
.1当量、0.34mL，6.93mmol)で処理した。得られた懸濁液を３日間室温で撹拌し
た。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)
との間に分配した。１N HCl(10mL)を添加し、そして層を分離した。水層を酢酸
エチル(100mL)を抽出した。水層のpHを１N NaoHを注意深く添加することによっ
て10に調整し、次いで水層をジクロロメタン(３×100mL)で抽出した。合わせた
有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮すると
オイルが残り、このオイルを酢酸エチル中の10％メタノールで溶出するシリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色非結晶固体(6
51mg，39％)として得た。融点205〜208℃（分解）。Rf0.5(20％メタノール／酢
酸エチル)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.60(1H,s)，7.40-7.20(4H,m)，7.05(2H,m
)，6.85(1H,m)，6.20(2H,s)，3.80(2H,brs)
実施例４９：1-(4−アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジンの合成
Part A:N'- メトキシル-N'-メチル-4-ニトロベンゼンカルボキサミド
p-ニトロベンゾイルクロライド(30g、0.16mole)と、N,O-ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(17g，0.18mole)と、塩化メチレン(500mL)との混合物を撹拌し、
そして氷浴中で冷却した。ピリジン(28g、0.36mole)を５分間にわたって滴下し
、そして混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレートして、残
渣をEtOAc(300mL)および1N HCl(100mL)で処理し、そして分離した。水層をEtOAc
(100mL)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、そして真空下でエバポレー
トすると黄色のオイルが残った。このオイルはエーテル-ヘキサンで処理する際
に結晶化した。明黄色の固体を濾過により回収し、洗浄(エーテル-ヘキサン)し
、そして風乾して24g(71%)のアミドを得た。融点：71〜74℃。
Part B ．N'-メトキシル-N'-メチル-4-アミノベンゼンカルボキサミド
N'-メトキシル-N'-メチル-4-ニトロベンゼンカルボキサミド(22g，0.10mole)
、炭素担持の10％パラジウム(1.0g)およびメタノール(500mL)を、最初の圧力（4
5p.s.i.）でParr振とう機で撹拌した。30分後、水素の捕捉はもはや観測されな
くなった。触媒を濾過し、洗浄（メタノール）し、そして濾液を真空下でエバポ
レートして、黄褐色固体を得た。固体を33%ヘキサン/EtOAc〜25%ヘキサン／EtOA
cで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。アミンを黄褐色固体(
19g、100%）として得た。融点：91〜94℃。200MHz1H NMR(CDCl3)；δ7.63(d,2H,
J=8.4Hz,H2)，6.66(d,2H,J=8.4Hz,H3)，3.95(bs,2H,NH2)，3.60(s,3H,OCH3)，3.
34(s,3H,NCH3)
Part C ．4-N'-(2',2'-ジフェニルイミノ)-N- メトキシル-N-メチルカルボキサミド
N'-メトキシル-N'-メチル-4-アミノベンゼンカルボキサミド(18g、0.10mole)
、ベンゾフェノンイミン(19g、0.11mole)、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(5m
L)、およびトルエン(400mL)を撹拌し、そして窒素雰囲気下で４時間加熱還流し
た。混合物を室温まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、
水(100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。乾燥(MgSO4)した有機層を真空
下でエバポレートすると、黄色の固体が残った。この固体をヘキサン-EtOAcから
再結晶させた(23g、67%)。濾液を濃縮して、そして25%ヘキサン/EtOAc〜33%ヘキ
サン/EtOAc〜50%ヘキサン／EtOAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
を行った。さらに4.7g(14%）の生成物を単離した。総収量=27.7g(81%)。融点：1
23〜126℃。200MHz1H-NMR(CDCl3)；δ7.53(d,2H,J=7.8Hz,H2)，7.40(m,10H,ArH)
，6.
72(d,2H,J=7.8Hz,H3)，3.50(s,3H,OCH3)，3.30(s,3H,NCH3)
Part D ．2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)- 4'- ジフェニルイミノ-4,5-メチレンジオキシベンゾフェノン
オーブン乾燥した３ツ口の250mLフラスコを、窒素でパージし、5-ブロモ-6-(1
,3-ジオキソラニル-2-イル)-2,3-メチレンジオキシベンゼン(7.5g、27mmole)、
およびTHF(80mL、ベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留して直後のもの)で
充填した。溶液を-78℃まで冷却し、そしてn-ブチルリチウム(、ヘキサン中の2.
5M溶液12mL、30mmole)を５分間にわたって滴下した。ブチルリチウムの滴下が完
了した２分後、溶液を-78℃にて、オーブン乾燥し窒素パージした３ツ口の500mL
フラスコにおいて、カニューレを介して4-N'-(2',2'-ジフェニルイミノ)-N-メト
キシル-N-メチルカルボキサミド(9.5g、27mmole)および蒸留THF(80mL)の溶液に
添加した。15分後、ドライアイス浴を取り除き、そして混合物を20℃で14時間撹
拌し、次いでEtOAc(500mL)および水(200mL)の混合物に注いだ。層を分離し、水
層をEtOAc(100mL)で抽出し、最初の有機層と合わせ、乾燥(MgSO4)し、そしてエ
バポレートすると黄色の固体が残った。EtOAcから再結晶して明黄色の針状結晶(
8.2g、64%)を得た。融点：187〜189℃。 Part E ．1-(4-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4'-ジフェニルイミノ-4,5-メチレンジオキシ-
ベンゾフェノン(5.7g、12mmole)およびヒドラジンジヒドロクロライド(1.4g、13
mmole)を、メタノール(250mL)および水(25mL)中に溶解した。ヒドラジン(0.42g
、13mmole)を添加し、そして混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を元の体積の
1/4になるまで真空下でエバポレートし、EtOAc(300mL)、水(300mL)、および1N H
Cl(10mL)を添加した。有機層をさらに水で洗浄し、そして合わせた水層を1N NaO
Hで中和した。沈殿物をジクロロメタン(４×500mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、
そしてエバポレートすると黄褐色固体が残った。粗生成物を10%メタノール/EtOA
cで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、アミノフェニルフタ
ラジンを褐色固体(2.2g、69%)として得た。融点221〜223℃（分解）。
実施例５０：4-(4-アミノフェニル)-1- メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジンの合成 Part A ．4-(4-アセチルアミノフェニル)-1,2-ジヒドロ-1- メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン
オーブン乾燥した３ツ口の250mLフラスコを、窒素でパージし、そして1-(4-ア
セチルアミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン(1.0g、3.3mmole)、蒸
留THF(30mL)、およびTMEDA(10mL)で充填した。懸濁液を氷浴中で冷却し、そして
メチルリチウムのエーテル溶液(1.4M溶液9.3mL、13mmole)を５分間にわたって滴
下して処理した。暗褐色の混合物を１時間撹拌し、水(5mL)、次いでジクロロメ
タン(120mL)で注意深く処理した。フラスコの内容物を分液漏斗に移し、水(100m
L)を添加し、そして層を分離した。水相をジクロロメタン(50mL)でさらに抽出し
、抽出物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で
エバポレートした。黄褐色の泡状残渣をメタノール(20mL)に溶解し、シリカゲル
を添加し、そして溶媒を完全に乾固するまでエバポレートした。粗生成物を、Et
OAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、さらに明黄褐色の
結晶性固体の付加生成物(0.53g、50%）を得た。融点：236〜239℃。
Part B ．4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシ- 1,2- ジヒドロ-フタラジン
4-(4-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン(600mg，2.3mmol)を
、N2下でオーブン乾燥した三ツ口フラスコにおいて20℃でTHF(25mL)中に懸濁し
た。エーテル中のCH3Li(6.5mL，9.1mmol)をゆっくりと添加し、そして30分間撹
拌した。反応物を１N HCl(50mL)を添加することによってクエンチし、次いでEtO
Ac(30mL)で抽出した。有機層をさらに１N HCl(100mL)で抽出し、次いで合わせた
水層を１N NaOHで中和した。次いで、水性混合物をCH2Cl2(３×50ｍＬ)で抽出し
、そして有機層を合わせ、K2CO3で乾燥し、そしてエバポレートし、褐色ゴムを
得た。この褐色ゴムを、シリカゲル4:1EtOAc/ヘキサン上のクロマトグラフィー
を行うことによって、黄色ゴム(320mg，50％)を得た。200MHz 1H-NMR(CDCl3)；
δ7.64(d,2H)，7.35(d,2H)，6.56(d,2H)，6.06(s,2H)，4.29(q,CH)，１.33(d,CH3
)
Part C ．4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン
4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン(200mg，0.
71mmol)およびPd/C(25mg)を、トルエン(15mL)中に懸濁し、そしてN2下で10時間
還流温度で加熱した。20℃まで冷却すると、ベージュの固体が生成し、そして濾
過によって回収した。シリカゲルクロマトグラフィー(9:1EtOAc/MeOH)によって1
30mg(66％)の黄色固体を得た。200MHz 1H-NMR(CDCl3)；δ7.50(d,2H)，7.36(d,2
H)，6.83(d,2H)，6.16(s,CH2)，2.93(s,CH3)
実施例１０１：4-(4-アセチルアミノフェニル)-6,7- メチレンジオキシフタラジンの合成
1-(4-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン(3.0g，11mmole)およ
び無水酢酸(50mL)を室温で３時間撹拌した。暗緑色の混合物を氷浴中で冷却し、
そして1N HCl(200mL)で処理した。30分後、この混合物をセライトを通して濾過
し、固体炭酸ナトリウムで中和し、そして得られた沈殿物を濾過し、水(３×50m
L)で洗浄し、そして真空乾燥すると黄褐色固体(3．1g，92％)が残った。0.17gの
試料をメタノール-水から再結晶すると、明黄色固体が残った。TLCは、均一であ
った(20％メタノール／EtOAc)。融点268〜270℃（分解）。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその塩： ここで Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）HO、 ｃ）R11O−、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）C1-C3-アルキル、 ｆ）CF3、 ｇ）R12CO2-、または ｈ）R12CONH- であり； Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ2およびＲ3、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって ａ）-OCH2O-、または ｂ）-OCH2CH2O- であり得； Ｒ5は ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C6-アルキル、 ｃ）C3-C6-アルケニル、 ｄ）C3-C6-アルキニル、 ｅ）C3-C6-シクロアルキル、 ｆ）フェニル、あるいはC1-C3-アルキル、ハロゲン、R12HN-、R12O-、CF3-、 Ｒ13SO2−、およびCO2R12からなる群から選択される１個または２個の置換基で 置換されている置換フェニル、 または ｇ）フェニル-C1-C3-アルキル、またはC1-C3-アルキル、ハロゲン、R12HN-、R12 O-、CF3-、R13SO2-、および-CO2R12からなる群から選択される１個または２個 の置換基で置換されている置換フェニル-C1-C3-アルキルであり； Ｒ6は ａ）R10R11N-、 ｂ）R10NHC(NH)-、または ｃ）R12CONH- であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ8およびＲ9は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C3-アルキル、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）R12O-、 ｅ）CF3-、または ｆ）-CO2R12 であり； Ｒ10およびＲ11は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C10-アルキル、 ｃ）C1-C6-パーフルオロアルキル、 ｄ）C3-C10-アルケニル、 ｅ）C3-C10-アルキニル、または ｆ）C3-C6-シクロアルキル であり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって５個または６個の炭素を有する環を含み得； Ｒ12はＨまたはC1-C3-アルキルであり；そして Ｒ13はC1-C3-アルキルまたはCF3である。 ２．請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその塩： ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立してＨ、Ｒ11O−、ハロゲン、またはC 1-C3-アルキルであり； Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、-OCH2O-であり得； Ｒ6は、R10R11Nであり； Ｒ8およびＲ9は、Ｈである。 ３．以下からなる群から選択される、請求項１に記載の式１の化合物： 1-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(2-アミノ-4−メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(2-アミノ-4−クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(2-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-メチル-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-エチル-4-(2-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(2-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、および 1-エチル-4-(2-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン。 ４．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項２の化合物を含む薬学 的組成物。 ５．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項３の化合物を含む薬学 的組成物。 ６．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、式IIの化合物を含む薬学的組 成物および薬学的に受容可能なその塩： ここで Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）HO、 ｃ）R11O-、 ｄ）ハロゲン、 e)C1-C3-アルキル ｆ）CF3 ｇ）R12CO2-、または ｈ）R12CONH- であり； Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ2およびＲ3、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって ａ）-OCH2O-、または ｂ）-OCH2CH2O- であり得； Ｒ5は ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C6-アルキル、 ｃ）C3-C6-アルケニル、 ｄ）C3-C6-アルキニル、 ｅ）C3-C6-シクロアルキル、 ｆ）フェニル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-アルキル、ハロゲン 、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、またはCO2R12）で置換されている置換フェニ ル、または ｇ）フェニル-C1-C3-アルキル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-ア ルキル、ハロゲン、R12HN-、R12O-、CF3-、R13SO2-、または-CO2R12）で置換さ れている置換フェニル-C1-C3-アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は独立して ａ）Ｈ ｂ）R10R11N-、 ｃ）R10NHC(NH)-、または ｄ）R12CONH- であり； Ｒ8およびＲ9は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C3-アルキル、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）R12O-、 ｅ）CF3-、または ｆ）-CO2R12 であり； Ｒ10およびR11は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C10-アルキル、 ｃ）C1-C6-パーフルオロアルキル、 ｄ）C3-C10-アルケニル、 ｅ）C3-C10-アルキニル、または ｆ）C3-C6-シクロアルキル であり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって５個〜６個の炭素を有する環を含み； R12はＨまたはC1-C3-アルキルであり；そして R13はC1-C3-アルキルまたはCF3であり、 ただし、Ｒ6およびＲ7の両方が、Ｈになることはない。 ７．前記式ＩＩの化合物が以下からなる群から選択される、請求項６に記載の組 成物： 1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、および 1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン。 ８．イオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターのα-アミノ-3-ヒドロ キシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）サブタイプの過剰活性 化に関連する、患者における障害を処置するために、有効量の式ＩＩの化合物を 含む、請求項６に記載の組成物。 ９．イオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターのα-アミノ-3-ヒドロ キシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）サブタイプの過剰活性 化に関連する、患者における障害を処置するための、薬学的に受容可能なキャリ アおよび治療有効量の請求項２の化合物を含有する組成物。 １０．イオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターのα-アミノ-3-ヒド ロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）サブタイプの過剰活 性化に関連する、患者における障害を処置するための、薬学的に受容可能なキャ リアおよび治療有効量の請求項３の化合物を含む、組成物。 １１．イオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターのα-アミノ-3-ヒド ロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）サブタイプの過剰活 性化に関連する、患者における障害を処置するための、治療有効量の式ＩＩの化 合物を含む、請求項７に記載の組成物。 １２．イオノトロピック興奮性アミノ酸（EAA）レセプターのα-アミノ-3-ヒド ロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）サブタイプの過剰活 性化に関連する障害を有する患者を処置するための方法であって、該障害の徴候 を緩和するのに有効な量で、以下の式ＩＩの化合物および薬学的に受容可能なそ の塩を該患者に投与する工程を包含する、方法： ここで、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）HO、 ｃ）R11O-、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）C1-C3-アルキル、 ｆ）CF3、 ｇ）R12CO2-、または ｈ）R12CONH- であり； Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ2およびＲ3、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって ａ）-OCH2O-、または ｂ）-OCH2CH2O- であり得； Ｒ5は ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C6-アルキル、 ｃ）C3-C6-アルケニル、 ｄ）C3-C6-アルキニル、 ｅ）C3-C6-シクロアルキル、 ｆ）フェニル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-アルキル、ハロゲン 、R12HN-、R12O-、CF3-、R13S02-、またはC02R12）で置換されている置換フェニ ル、または ｇ）フェニル-C1-C3-アルキル、あるいは１個または２個の置換基（C1-C3-ア ルキル、ハロゲン、R12HN-、R120-、CF3-、R13SO2-、または-CO2R12）で置換さ れている置換フェニル-C1-C3-アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）R10R11N-、 ｃ）R10NHC(NH)-、または ｄ）R12CONH- であり； Ｒ8およびＲ9は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C3-アルキル、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）R12O-、 ｅ）CF3-、または ｆ）-CO2R12 であり； Ｒ10およびＲ11は、独立して ａ）Ｈ、 ｂ）C1-C10-アルキル、 ｃ）C1-C6-パーフルオロアルキル、 ｄ）C3-C10-アルケニル、 ｅ）C3-C10-アルキニル、または ｆ）C3-C6-シクロアルキル であり； 一緒になったＲ10およびＲ11は、５個〜６個の炭素を有する環であり； Ｒ12は、ＨまたはC1-C3-アルキルであり；そして Ｒ13は、C1-C3-アルキルまたはCF3であり； ただし、Ｒ6およびＲ7の両方が、Ｈになることはない。 １３．前記式ＩＩの化合物において： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が独立してＨ、R11O−、ハロゲン、またはC1-C3-アル キルであり； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、-OCH2O-であり得； Ｒ6が、Ｈであり； Ｒ7が、Ｒ10R11Nであり；そして Ｒ8およびＲ9が、Ｈである、請求項１２に記載の方法。 １４．前記式ＩＩの化合物が以下からなる群から選択される、請求項１２に記載 の方法： 1-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-メチル-4-(3-アミノ-4−クロロフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン 、 1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-メチル-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-エチル-4-(3-アミノフェニル)-6-メトキシフタラジン、 1-(4-アミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(4-アセチルアミノフェニル)-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 4-(4-アセチルアミノフェニル)-1-メチル-6,7-メチレンジオキシフタラジン、 1-(4-アミノフェニル)-7-メトキシフタラジン、 1-(4-アセチルアミノフェニル)-7-メトキシフタラジン、 4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-7-メトキシフタラジン、および 4-(4-アセチルアミノフェニル)-1-メチル-7-メトキシフタラジン。 １５．前記障害が、神経学的障害、神経心理学的障害、神経精神医学的障害、神 経退行性障害、神経精神薬理学的障害および機能障害からなる群から選択される 、請求項１２に記載の方法。 １６．前記障害が、神経学的障害、神経心理学的障害、神経精神医学的障害、神 経退行性障害、神経精神薬理学的障害および機能障害からなる群から選択される 、請求項１３に記載の方法。 １７．前記障害が、神経学的障害、神経心理学的障害、神経精神医学的障害、神 経退行性障害、神経精神薬理学的障害および機能障害からなる群から選択される 、請求項１４に記載の方法。
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