JP2005522468A - 強力なα2−アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬としての多環式化合物 - Google Patents

強力なα2−アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬としての多環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、α−2拮抗物質として有用な式Iの化合物(式中、X、Z、R1-10、R15、R16、m、n、rおよびtが請求項1で定義されている)、または、薬学的に許容可能なその塩またエステルを提供する。式Iの化合物は、α−2アドレナリン作用性レセプタの拮抗物質が有用であると示されている疾患や状態の治療に使用できる。

Description

本発明は、薬理学的活性を有するアリールキノリジン誘導体およびその関連化合物、薬学的に許容可能なその塩やエステル、これらを含む薬学的組成物、およびα2拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
αアドレナリン作用性を示すいくつかの化合物が従来技術において公知である。従来技術において、これらの化合物が、末梢神経系および中枢神経系(CNS)の様々な病気や状況の治療に使用できることは一般に知られ、認められている。
αアドレナリン作用性レセプターは、薬理学的基準でα1−およびα2−アドレナリン作用性レセプターに分けられ、さらに双方ともにサブタイプに分けられる。3つの遺伝子学的にコードされたサブタイプ、すなわちα2A−、α2B−、およびα2C−アドレナリン作用性レセプターが人間において発見されている。したがって、人間におけるα2−アドレナリン作用性レセプターは、α2A−、α2B−およびα2C−アドレナリン作用性レセプターとして知られる3つの薬理学的サブタイプに細分されている。げっ歯類やその他の哺乳類において4つ目の薬理学的に定義されたサブタイプα2Dが知られており、これは遺伝子学的に規定されたα2A−アドレナリン作用性レセプターと対応する。
α2−アドレナリン作用性レセプターサブタイプは、異なった組織分布および機能的役割を有している。例えば、α2A−アドレナリン作用性レセプターは様々な組織において発現されるのに対し、α2C−アドレナリン作用性レセプターはCNSに集中していて、特定のCNS仲介行動的および生理的応答の転形において役割を果たすようである。
前記のいずれかのα2サブタイプに非特異的な化合物および特定のα2サブタイプに特異な化合物は、既に知られている。例えば、アチパメゾールは非特異的α2拮抗薬である。アチパメゾールは、例えば、欧州特許第183492A号明細書(13頁、化合物XV参照)およびHaapalinna,A.et al.,Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.356(1997)570−582に記載されている。米国特許第5,902,807号明細書には、α2Cサブタイプに特異な拮抗薬であり、ストレスにより引き起こされた精神障害などの精神病の治療に使用できる化合物が開示されている。このような化合物には、例えば、MK−912およびBAM−1303が含まれる。さらに、国際公開第99/28300号パンフレットには、α2B−または2B/2C−アドレナリン作用性レセプターに対して拮抗作用を有する置換されたイミダゾール誘導体が開示されている。また、国際公開第01/64645号パンフレットは、α2拮抗薬として有用なキノリン誘導体および特異的α2C拮抗物質に関する。この段落においてあげた全文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかのアリールキノリジン誘導体およびその関連化合物が、文献に記載されており、そのうちいくつかは有益な薬学的効果を有する。例えば、米国特許第4,808,545号明細書および同第4,044,012号明細書は、血管拡張薬および抗低酸素症物質として有用な1,1−2基置換インドロ[2,3−a]キノリジンを開示する。さらに、米国特許第4,686,226号明細書などに記載のα2−アドレナリン作用性レセプターに対する拮抗作用を有する置換アリールキノリジン誘導体は、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗糖尿病薬または血小板凝集阻害因子などとして有用である。また、米国特許第3,492,303号明細書は、中枢神経系阻害剤として有用なインドロ[2,3−a]キノリジンに関する。
本発明は、α2−拮抗薬が有用であると示されている末梢または中枢神経系の様々な病気や状況の治療に使用できるα2−アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬をさらに提供すること目的とする。したがって、本発明は、人間や動物を含む哺乳類の治療においてα2−拮抗薬として使用する化合物をさらに提供することを目的とする。
また、本発明は、α2−拮抗薬が有用であると示されている中枢神経系の様々な疾患や状況の治療用の特異的なα2C−拮抗薬として有用な化合物を提供する。
本発明の1つの実施態様は、α2拮抗薬が有用であることが示される疾患または状態を治療するための医薬を製造するための式(I):
Figure 2005522468
(式中、
XはCR22’、O、SまたはNR2である;
Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
1はヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、CN、NO2、NH2、またはモノ−もしくはジ(C1-6)アルキルアミノまたはカルボキシルである;
2およびR2’は独立してH、ヒドロキシもしくは(C1-6)アルキルであるか、またはR2およびR2’はそれぞれ結合している炭素環原子とともにカルボニル基を形成する;
3はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、NH2、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R3またはR4の一方とともにR6が、それぞれ結合している環原子の間で結合を形成する;
4はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
5はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R9で置換されているまたは置換されていない5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
6は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはR6が結合している環原子とR7が結合している環原子との間に結合を形成する;
7は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
8は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはnが0の場合のみ、R7およびR8は、それらが結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R10で置換されているまたは置換されていない5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
15は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはカルボキシルである;
16は、Hまたは(C1-6)アルキルである;
7およびR8は、隣接した炭素環原子に結合している;
mは0〜2である;そして
nは0または1である)
の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩もしくはエステル(ただし、XがO、mが0、nが0、R3、R4、R7、R8、R15およびR16が水素、そしてR5またはR6の一方が水素であるとき、他方のR5またはR6は、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−および(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキルではない)の使用に及ぶ。
式(I)の化合物の可能なサブグループにおいて、XはNR2である。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、mが0、nが0、R2がH、R3がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、R4がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキル、R5がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルキル−CO−、R6がHまたは(C1-6)アルキル、そしてR7がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、R3がHまたは(C1-6)アルキル、そしてR4がヒドロキシまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、R4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、6員の縮合飽和炭素環を形成する。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、R4およびR6が互いに、それぞれ結合している環原子の間に結合を形成するか、またはR6が、結合している環原子とR7が結合している環原子との間に結合を形成する。
式(I)の化合物の可能なさらなるサブグループにおいて、前記化合物が、1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ル、1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ル、1,2,3,4,4αβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン、1,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cβ−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレンまたは3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−1−オンである。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、XはCR22’である。
式(I)の化合物の可能なさらなるサブグループにおいて、XはSである。
式(I)の化合物の可能なさらなるサブグループにおいて、XはOである。
XがOであるとき、式(I)の化合物の可能なサブグループの1つは、前述した式(I)の化合物の使用の記載で規定したR5およびR6を含む。
XがOであるとき、式(I)の化合物の可能な他のサブグループでは、R5はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシルまたは(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、そしてR6は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである。
本発明の他の実施態様は、式(IA):
Figure 2005522468
(式中、
XはCR22’、OまたはSである;
Z、R1、R2、R2’、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし
a)XがO、mが0、nが0であるとき、R3-8は同時に全て水素ではない;
b)XがO、mが0、nが0、R3、R4、R7、R8、R15およびR16が水素、そしてR5またはR6の一方が水素であるとき、他方のR5またはR6はヒドロキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−および(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキルではない;
c)前記化合物が、1,2,3,4,5,10b−ヘキサヒドロ−10−チア−3a−アザ−シクロペンタ[a]フルオレン、1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、1−(1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−エタノンおよび1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステルではない)を提供する。
たとえば、
XはCR22’である;または
XはOである;または
XはSである;または
3は、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキルであり、そしてR4がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである;または
3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであり、そしてR4が(C1-6)アルキルである;または
4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、6員の縮合飽和炭素環を形成する;または
前記化合物が、1α−メチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−イソプロピル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bα−デカヒドロ−12−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、1−メチル−1α,3,4,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1−ヒドロキシメチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ−ドデカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン、1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸エチルエステル、1−エトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステル、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、酢酸1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イルメチルエステルまたは(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインデノ[2,1−a]キノリジン−1−イル)−メタノールである。
本発明の他の実施態様は、式(IB):
Figure 2005522468
(式中、
XはNR2である;
2は(C1-6)アルキルである;
Z、R1、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、
a)mが0であるか、またはR1がメトキシであり、R4がHもしくはエチルであるとき、R3はメトキシ−COではない;
b)前記化合物が、13−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2,3−ジエチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、2−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−エタノール、11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドール、(11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノール、(1,11−ジエチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノールおよび3−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロピオン酸メチルエステルではない)を提供する。
たとえば、
3はヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであり、そしてR4がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである;または
前記化合物は、1α−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルまたは1α−エチル−12−エチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルである。
本発明の他の実施態様は、式(IC):
Figure 2005522468
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
nは0である;
1、R3、R6-9、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
rは0〜3である)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、10−メチル−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、3−メトキシ−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、3−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−4−カルボン酸メチルエステル、メチル−3−エチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレート、メチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレート、12c−エチル−1,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−シクロペント[1,2]インドリジノ[8,7−b]インドル−3(2H)−オンまたは6−メチル−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレンではない)を提供する。
たとえば、
rは0または1であり、そしてR3はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである;または
前記化合物は、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(−)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(+)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレニル)−13cβ−メタノール、5,6,7,7a,11,11b,12−デカヒドロ−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン−11a−オル、3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−デカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−オン、1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b−デカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、酢酸1α,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルまたは酢酸1β,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルである。
本発明の他の実施態様は、式(ID):
Figure 2005522468
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Zは−CHR8−(CH2)n−である;
nは0である;
1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
tは0〜3である)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレンまたは1−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン−2−カルボン酸メチルエステルではない)を提供する。
本発明の他の実施態様は、式(IE):
Figure 2005522468
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Z、R1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
nは1である)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−エチル−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−2,3−ジエチル−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−3−ヒドロキシ−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−4−ヒドロキシ−2−メタノール、酢酸2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドル−2−イルメチルエステル、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−[(フェニルメトキシ)メチル]または2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−2−[(フェニルメトキシ)メチル]ではない)を提供する。
たとえば、
前記化合物が、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドールである。
本発明の他の実施態様は、新規化合物である、2β−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2α−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1α−エチル−2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(−)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(+)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1β−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、(1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−n−プロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−ブタン−2−オル、1−(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−1−オル、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロパン−2−オル、1−s−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1−シクロヘキシル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、9−フルオロ−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−エチル−1,4,6,7,12,12bβ−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3β,4α−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン、(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、1,2α,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、(1−αエチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノン、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノール、2−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、2−(3−エチル−1,2α,3α,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(3−エチル−2−メチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3−エチル−1,2−ジメチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1,2−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1β−オル、(1−エチル−2−メチル−1β,2β,3β,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−3−イル)−メタノールまたは1β−ヒドロキシメチル−1−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−6β−カルボン酸メチルエステルを提供する。
本明細書中で用いた用語は次の意味を有する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる用語「カルボキシル」は、−COOH基を意味する。
本明細書中で用いられる用語「オキソ」は、=O基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C1-6)アルキル」は、炭素数1〜6の直鎖または分岐炭素を意味する。(C1-6)アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C2-6)アルケニル」は、二重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分岐ラジカルを意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C3-7)シクロアルキル」は、炭素数3〜7の飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル」は、本明細書で定義された(C1-6)アルキル介して親分子部分に結合した(appended)、本明細書中で定義された(C3-7)シクロアルキルを意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリール」は、炭素数6〜12の単環式または二環式の芳香族基を意味する。アリールの代表例としては、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリール(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアリール基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリールオキシ」は、−O−基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアリール基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリール(C1-6)アルコキシ」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルコキシ基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアリール基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリールオキシ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアリールオキシ基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアリール(C1-6)アルコキシ基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ヒドロキシ」は、−OH基をを意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ヒドロキシ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された1つ以上のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ(C1-6)アルキルの代表例として、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−メチル−1−ヒドロキシエチル、1−メチル−1−ヒドロキシプロピルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ハロ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された1つ以上のハロゲンを意味する。ハロ(C1-6)アルキルの代表例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−クロロエチル、3−ブロモエチルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アミノ」は、−NH2基をを意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「アミノ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたアミノ基を意味する。アミノ(C1-6)アルキルの代表例として、アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−アミノプロピル、4−アミノブチル、1−メチル−1アミノエチルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ」は、本明細書中で定義されたアミノ基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された1つまたは2つの(C1-6)アルキル基を意味する。モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノの代表例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたモノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ基を意味する。モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキルの代表例として、N,N−ジメチルアミノエチル、N,N−ジエチルアミノメチル、N,N−メチルアミノエチル、N,N−メチルアミノプロピル、N−エチル−N−メチルアミノメチルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C1-6)アルコキシ」は、−O−基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された(C1-6)アルキルを意味する。(C1-6)アルコキシの代表例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルキル基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された1つ以上の(C1-6)アルコキシ基を意味する。(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルの代表例としてメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3,3−ジメトキシプロピル、2,4−ジメトキシブチルなどがあげられるが、これらに限定されない。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルコキシ基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたヒドロキシ基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル」は、本明細書中で定義された(C1-6)アルコキシ基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義されたヒドロキシ(C1-6)アルコキシ基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「カルバモイル」は、−CONH2基を意味する。
本明細書中で、そのままで、または他の群の一部分として用いられる用語「モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル」は、−HNCO−または−NCO−基介して親分子部分に結合した、本明細書中で定義された1つまたは2つの(C1-6)アルキル基を意味する。モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルの代表例として、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどがあげられるが、これらに限定されない。
式I、IA、IB、IC、IDおよびIEの化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステルは、特に示さない限り、以下、本発明の化合物とする。
本発明の範囲には、ZおよびE異性体(シスおよびトランス異性体)などの幾何異性体およびジアステレオマーや鏡像異性体などの光学異性体など全ての可能な立体異性体が含まれる。さらに、本発明の範囲には、個々の異性体およびラセミ混合物などのそれらの任意の混合物が含まれる。個々の異性体は、出発物質の対応異性体型を使用して得てもよく、また従来の分離方法により最終化合物の製造後に分離してもよい。混合物からの鏡像異性体などの光学異性体の分離には、分別晶出などの従来の分解方法を使用できる。
有機酸および無機酸の両方との酸付加塩などの薬学的に許容可能な塩は、製薬業界で周知である。これらの塩の例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩があげられるが、これらに限定されない。また、適切な場合、薬学的に許容可能なエステルは、製薬業界で従来からあり、自由型の薬理学的特性を保持する薬学的に許容可能な酸を使用して公知の方法で製造することができる。これらのエステルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのエステルなどの脂肪族または芳香族アルコールのエステルがあげられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、適当な出発物質を使用して公知文献の方法と同じようにまたはそれに準じて製造できる。式II、IIIおよびIVの出発物質は、市販されており、公知文献で知られる様々な合成手順介して製造できる。
例えば、使用される出発物質は、式(II)
Figure 2005522468
(式中、R1は前記と同じで、XはNH、O、CH2またはSである)のアリールアルキルアミンである。
XがOであるとき、式(II)のアミンは、例えば、米国特許第4,710,504号明細書に開示された方法に従って製造することができる。XがCH2であるとき、式(II)のアミンは、J.Med.Chem.(1967)856−859に記載されているとおりに製造することができる。XがSであるとき、式(II)の化合物は、対応の3−(チアナフテン−3−イル)−L−アラニンの脱炭酸反応により製造できる。
他の使用される出発物質は、式(III)
Figure 2005522468
(式中、R3は前記と同じで、R11はOHまたはハロゲンである)の化合物である。
さらに、使用される出発物質は、式(IV)
Figure 2005522468
(式中、R3-7およびZは前記と同じで、YはOまたはNHである)の化合物である。式(IV)の化合物は、Tetrahedron 33(1977)1803−1808に記載の方法により製造できる。同様に、ラクトンの代わりに対応の酸塩化物を使用できる(Y=O)。R3とR5が環を形成するとき、式(IV)の化合物は、それらの対応の無水物を一部還元することにより得られる。
一般に、XがNH、OまたはSである式(I)の化合物は、次の反応式1と同様に、またはそれに従って製造することができる。
反応式1
Figure 2005522468
(式中、R1、R3-7およびZは前記と同じ)
反応式1の反応手順によると、式(III)の化合物とアミン(II)とのアルキル化は、アミド(V)を与え、このアミドは、ビシュラー・ナピエアルスキー(Bischler−Napieralski)反応に続き、式(IV)の化合物を1,3−ジハロアルカンとGazz.Chim.Ital.111(1981)257−267で記載のように塩基条件下で反応させることによりD環形成を行うことにより、ベータカルボリン(V)介して、エナミン(VII)へと変換される。最後の工程で、
ヨウ化カリウム、ヨウ化物または空気でエナミン(VII)を酸化;または
60℃でヒューニッヒ塩基の存在下、エナミン(VII)をホルムアルデヒドと反応
させることにより、式(I)の化合物が得られる。
XがNR2、O、CH2またはSである式(I)の化合物の他の製造手順が、反応式2に表されている。
反応式2
Figure 2005522468
(式中、XはNR2、O、CH2またはS、R1-7およびZは前記と同じ)
反応式2において、XがNR2、O、CH2またはSである式(II)のアリールアルキルアミンは、式(IV)の化合物または対応の酸塩化物を反応して、Tetrahedron 33(1977)1803−1808に記載されているようにアミド(VIII)を与える。中間体のビシュラー・ナピエアルスキー環化により、エナミン(IX)が製造され、エナミンは式(I)の化合物へと変換される。
XがNHである式(I)の化合物は、次の反応式3に従って、室温において適当な塩基の存在下、ハロゲン化アルキルとアルキル化することができる(Heterocycles 27(1988)1179−1190)。
反応式3
Figure 2005522468
(式中、R1-7およびZは前記同じ)
式(I)の化合物のさらなる製造方法が、反応式4に表されている。
反応式4
Figure 2005522468
(式中、R2はBOC、R1、R5およびR6は前記と同じ)
反応式4において、ピリジンが、臭化トリプトフィル(X)とアルキル化され、ピリジニウム塩を与え(XI)、その部分還元により式(XII)の化合物が得られる。塩基条件下でジ−t−ブチルジカーボネートを使用して式(XII)の化合物を保護することにより、式(XIII)の化合物が得られる。得られた中間体のポロノフスキー・ポティエ(Polonovski−Potier)反応およびMeOH/HCLによるその環化により、式(I)の化合物が生成される。
XがO、S、またはNHでR1およびR3-8が前記と同じである式(I)の化合物のさらなる製造方法が、次の反応式5に表されている。
反応式5
Figure 2005522468
反応式5において、Heterocycles 32(1991)489−497に記載の方法による誘導体(XIV)と酢酸水銀の酸化的環化が、エナミン(XV)を与える。この中間体は、図式1と同様に酸化またはホルムアルデヒドで処理されて、または水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、式(I)の化合物を与える。
6とR7が結合を形成する式(I)の化合物のさらなる製造方法が、反応式6に表されている。
反応式6
Figure 2005522468
(式中、XはNHで、R3は低級アルキル)
J.Org.Chem.52(1987)353−356に記載の方法を適用して、Can.J.Chem.65(1987)670−682に記載されたウィッティヒ反応で製造されたジエンエステルと3,4−ジヒドロ−β−カルボリン(XVI)のヘテロ−ディールスー−アルダー反応は、式(XVIII)の化合物を与え、この化合物は次いで式(I)のアルコールに還元される。
式(I)の化合物のさらなる製造方法が、反応式7に表されている。
反応式7
Figure 2005522468
(式中、X、R1、R3、R7およびZは前記と同じで、R12はHまたはOCH3で、R13はアルキルまたはアリール基)
反応式7において、R12がHであるとき、式(XIX)の化合物は、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1995)2317−2318に記載のとおりに製造され、R12がOCH3であるとき、式(XIX)の化合物は、J.Chem.Soc.(C)(1971)736−743に記載のとおりに製造される。式(XIX)の化合物は、グリニャール試薬と反応して式(I)の化合物を与える。式(XIX)のR12がHであるとき、式(I)の他のR13基もHである。
式(I)の特定の化合物の新規な製造方法が、反応式8に表されている。
反応式8
Figure 2005522468
(式中、X、R1、R3およびZは前記と同じで、R14は低級アルキル)
反応式8において、J.Chem.Soc.(C)(1971)736−743に記載のとおりに製造されたテトラヒドロピリジン(XX)は、強塩基で除プロトン化されアニオン(XXI)を与える。このアニオンは、アルキル化され、次いで酸で環化され、式(XXII)の化合物を与える。続いて、LiAlH4による(XXII)の還元により、式(I)の化合物が生成される。
式(I)のラセミ化合物の分解は、D−酒石酸、ジベンゾイル−D−酒石酸などの光学活性的な酸と反応させて式(I)の化合物をそのジアステレオ異性体塩へ変換する、または結晶化によりジアステレオ異性体を分離することにより、行うことができる。
必要であれば、上記反応において、いずれの出発物質も中間体も、化学分野において周知の方法により保護されていてもよいことは、当業者にとって明白である。いずれの保護された官能基も、次いで通常の方法により脱保護される。
上述の合成手順は、本発明の化合物の製造を説明することを意図しており、製造はこれらに限定されるものではない。すなわち、当業者の一般的知識の範囲内であれば他の合成方法も可能である。
本発明の化合物は、所望の場合、従来技術において周知の方法によりその薬学的に許容可能な塩やエステルに変換することができる。
本発明は、次の実施例によりさらに詳しく説明する。実施例は、単に説明を目的とするものであり、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1
1−プロピル−4,9−ジヒドロ−3H−β−カルボリン
150mlの酢酸エチルに8.00g(50.0mmol)のトリプタミンを溶解し、4.80ml(52.0mmol)のn−酪酸をゆっくりと添加した。0℃で4時間放置後、反応混合物をろ過し、12.30g(49.5mmol)のトリプタミンブチレートを得、溶融した。溶融物を200℃で加熱し、この温度で30分間保った。発生した水は、ディーン・スターク(Dean−Stark)装置を使用して取り除いた。冷却後の溶融物を120mlのトルエンと混合し、新たに蒸留したオキシ塩化リン23.5ml(257.7mmol)を添加し、反応混合物を4時間還流した。溶液を真空で濃縮し、その黒い油(dark oil)を20%の酢酸溶液(3×50ml)と混合した。固形分をろ別し、水溶液を冷却下で25%水酸化アンモニウムでアルカリ化し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:1.00(t,3H),1.75(m,2H),2.66(t,2H),2.87(t,2H),3.90(t,2H),7.00−7.62(m,4H),8.94(br s,1H).
MS:212(28%),211(12%),197(25%),184(100%),169(13%).
実施例2
1−イソブチル−4,9−ジヒドロ−3H−β−カルボリン
n−酪酸の代わりにイソ吉草酸を使用した以外は、実施例1と同様にした。
NMR:0.98(d,6H),2.16(m,1H),2.54(d,2H),2.86(t,2H),3.89(t,2H),7.00−7.62(m,4H),8.60(br s,1H).
MS:226(16%),211(18%),184(100%),169(13%).
実施例3
1−ブチル−4,9−ジヒドロ−3H−β−カルボリン
n−酪酸の代わりにn−吉草酸を使用した以外は、実施例1と同様にした。
NMR:1.00(t,3H),7.00−7.62(m,4H),8.64(br s,1H).
MS:226(18%),211(18%),184(100%),169(14%).
実施例4
1−(2−メチル−ブチル)−4,9−ジヒドロ−3H−β−カルボリン
n−酪酸の代わりに3−メチル吉草酸を使用した以外は、実施例1と同様にした。
NMR:0.84(t,3H),0.87(d,3H),7.05−7.60(m,4H),12.2(br s,1H).
MS:240(9%),225(10%),211(10%),185(13%),184(100%),183(14%),155(24%).
実施例5
1−シクロヘキシルメチル−4,9−ジヒドロ−3H−β−カルボリン
n−酪酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用した以外は、実施例1と同様にした。
NMR:1.0−1.9(m,11H),2.56(d,2H),2.85(m,2H),3.88(m,2H),7.14−7.63(m,4H),8.55(br s,1H).
MS:266(8%),185(15%),184(100%),183(12%),155(17%).
実施例6
1β−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン
2.56g(11.5mmol)の4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3−H−ピリド[3,4−b]インドール(実施例2)、2mlのN−エチルジイソプロピルアミンおよび1.35ml(13.8mmol)の1−ブロモ−3−クロロプロパンを50mlのアセトニトリルに溶解した。混合物をアルゴン下で8時間還流した。溶媒を蒸発させた後、メタノール20mlと水素化ホウ素ナトリウム1.3g(34.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を20ml添加した。反応混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:1.02(br s,6H),7.11(t,1H),7.18(t,1H),7.35(d,1H),7.48(d,1H),7.85(br s,1H).
MS:267(100%),253(20%),197(35%),170(30%),169(30%).
実施例7
2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−ブタン−2−オル
ジクロロメタン5ml中1−(1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−エタノン(Tetrahedron Lett.30(1989)719−722)190mg(0.7mmol)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1.0M)0.11ml(0.8mmol)を−60℃で添加した。反応混合物をこの温度で30分間、室温で2時間撹拌した。次いで、水(10ml)を添加し、反応混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:0.97(t,3H),1.30(s,3H),4.69(br s,1H),7.00−7.50(m,4H),8.36(br s,1H).
MS:297(100%),281(30%),269(35%),225(28%),197(45%),170(35%),169(34%).
実施例8
2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロパン−2−オル
エチルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミド(過剰量)を使用した以外は、実施例7と同様にした。
NMR:1.37(s,3H),1.42(s,3H),4.73(br s,1H),7.00−7.50(m,4H),8.18(br s,1H).
MS:283(100%),267(42%),225(33%),197(60%),170(50%),169(50%).
実施例9
1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル(化合物A)
5.13g(23.0mmol)の4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3−H−ピリド[3,4−b]インドール、4mlのN−エチルジイソプロピルアミンおよび2.7ml(27.6mmol)の1−ブロモ−3−クロロプロパンを100mlのアセトニトリルに溶解した。混合物を、アルゴン下で8時間還流した。黒い溶液(dark solution)を濃縮して油とし、これを20%水酸化ナトリウムで処理した。10分間撹拌した後、溶液をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて、対応するエナミンを得た。得られたエナミンを100mlのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素を7.0g(27.6mmol)、ヨウ化カリウムを4.6g(27.6mmol)添加した。反応混合物を、空気下で暗闇の中で3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、50mlのメタノールおよび冷却しながら2.6g(69mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を20ml添加した。反応混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:0.47(d,3H),0.90(d,3H),3.48(br s,1H),7.00−7.50(m,4H),8.92(br s,1H).
MS:284(14%),239(13%),171(100%),170(16%),169(33%).
実施例10
1α−エチル−2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル(化合物B)
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3−H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに4,9−ジヒドロ−1−プロピル−3−H−ピリド[3,4−b]インドールを使用し、1−ブロモ−3−クロロプロパンの代わりに1,3−ジブロモブタンを使用した以外は、実施例9と同様にした。
NMR:0.69(t,3H),1.00(d,3H),3.20(br s,1H),7.00−7.60(m,4H),9.04(br s,1H).
MS:284(5%),267(15%),225(100%),210(15%),195(15%),182(72%),171(41%),170(22%),169(32%).
実施例11
9−フルオロ−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに(実施例2で説明したように5−フルオロトリプタミンより製造された)6−フルオロ−1−イソブチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドールを使用した以外は、実施例9と同様にした。
NMR:0.45(d,3H),0.89(d,3H),3.32(s,1H),6.8−7.25(m,3H),8.94(br s,1H).
MS:302(26%),203(13%),189(100%),161(26%).
実施例12
1−s−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル(異性体混合物)(化合物C)
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに1−(2−メチルブチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドールを使用した以外は、実施例9と同様にした。
NMR:0.48(d,3H,major isomer),0.69(t,3H,minor isomer),0.82(t,3H,major isomer),0.92(d,3H,minor isomer),3.30(s,1H), 7.0−7.5(m,4H),8.88(br s,1H,minor isomer),8.93(br s,1H,major isomer).
MS:298(23%),172(24%),171(100%),170(15%),169(23%),143(29%).
実施例13
1−シクロヘキシル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに1−シクロヘキシルメチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドールを使用した以外は、実施例9と同様にした。
NMR:3.35(br s,1H),7.02−7.55(m,4H),8.98(br s,1H).
MS:324(21%),172(12%),171(100%),170(10%),169(15%),143(22%).
実施例14
(1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール
ヨウ素およびヨウ化カリウムによる酸化の代わりに、40%の水溶性ホルムアルデヒドで得られたエナミンを処理し、その反応混合物を3時間還流下で加熱し、溶媒を蒸発させた以外は、実施例9と同様にした。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製した。
NMR:0.58(br s,3H),0.82(d,3H),3.07(br s,1H),3.62(d,1H),4.13(d,1H),7.00−7.50(m,4H),9.41(br s,1H).
MS:298(100%),297(55%),281(60%),170(75%),169(52%).
実施例15
(1α−n−プロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3−H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに4,9−ジヒドロ−1−ブチル−3−H−ピリド[3,4−b]インドールを使用した以外は、実施例14と同様にした。
NMR:0.81(t,3H),3.34(br s,1H),3.65(d,1H),3.82(d,1H),7.00−7.50(m,4H),10.07(br s,1H).
MS:298(100%),297(65%),281(67%),170(75%),169(52%).
実施例16
(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール
4,9−ジヒドロ−1−イソブチル−3H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに1−エチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドールを使用した以外は、実施例14と同様にした。
NMR:0.91(s,3H),3.37(br s,1H),3.70(d,1H),3.76(d,1H),7.0−7.6(m,4H),9.78(br s,1H).
MS:270(97%),269(100%),253(53%),197(48%),170(68%),169(62%).
実施例17
(1α−エチル−1,4,6,7,12,12bβ−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール
5mlのクロロベンゼン中3,4−ジヒドロ−β−カルボリン0.34g(2.0mmol)およびエチル2−エチルペンタ−2,4−ジエノエート0.39g(2.5mmol)の混合物を16時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物についてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、99:1)を行ってエステル中間体を得た。この生成物を乾燥テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムを用いて通常の方法で還元して、表題の化合物を得た。
NMR:0.82(t,3H),3.69(d,1H),3.70(br s,1H),3.90(d,1H),5.42(ddd,1H),5.97(ddd,1H),7.0−7.5(m,4H),10.02(br s,1H).
MS:282(31%),171(14%),170(100%),169(52%).
実施例18
2β−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジンと2α−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン(化合物D)
ピリジン1.16g(14.7mmol)と臭化トリプトフィル3.0g(13.4mmol)を、乾燥ジエチルエーテル15mlに溶解した。反応混合物を溶媒が完全に蒸発するまで60℃で撹拌下加熱した。次いで、混合物を100℃で2時間加熱し、対応のピリジニウムブロミド塩を得た。これをメタノール100mlに溶解し、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム1.52g(40.1mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、続いて水を20ml加えた。反応混合物をジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させた。残留物を乾燥ジクロロメタン100mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカーボネート2.91g(13.3mmol)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.149g(1.2mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製した。得られた粘性油をジクロロメタン40mlに溶解し、mCPBAを2.54g(13.3mmol)添加した。溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製し、Boc Nb−オキシドを生成した。
ジクロロメタン15ml中Boc Nb−オキシド0.59g(1.7mmol)の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸3.0mlを0℃でゆっくり添加した。冷却槽を取り除き、室温で2時間撹拌を続け、その後溶媒を蒸発させた。塩化水素ガスで飽和されたメタノール(20ml)を添加し、混合物を2時間還流した。アルカリ反応させ(work−up)、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製することによって、2つのエーテルを生成した。
2β−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン
NMR:1.54(ddd,1H),3.24(dd,1H),3.38(dddd,1H),3.43(s,3H),7.00−7.50(m,4H),7.77(br s,1H).
MS:256(100%),255(86%),255(59%),197(35%),169(30%).
2α−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン
NMR:3.41(s,3H),3.67(br s,1H),3.68(br d,1H),7.00−7.50(m,4H),7.72(br s,1H).
MS:256(100%),255(75%),255(70%),223(45%),197(40%),170(45%),169(65%).
実施例19
1−(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−1−オル
0.086g(0.3mmol)の1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルバルデヒド(J.Chem.Soc.Chem.Commun.22(1995)2317−2318)と2mlのジクロロメタンからなる溶液に、1M エチルマグネシウムブロミド0.22ml(1.7mmol)を−60℃で添加した。反応混合物をアルゴン下で4時間撹拌した。水溶性水酸化ナトリウムによる反応(work−up)、次いでジクロロメタンによる抽出、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)による精製によって、表題の化合物を得た。
NMR:1.02(t,3H),1.93(br d,1H),2.30(br d,1H),6.80−7.40(m,4H).
MS:284(95%),283(100%),225(80%),169(36%).
実施例20
(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル
3mlの乾燥テトラヒドロフラン中1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]−キノリジン−2−カルボン酸メチルエステル88mg(0.31mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3M)の溶液を1ml(3.0mmol)滴下した。得られた溶液を90分間還流した。混合物を実施例7と同様に反応させて、粗アルコールを得た。得られたアルコールをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)によって精製し、表題の化合物を得た。
NMR:1.20(s,3H),1.25(s,3H),3.28(br d,1H),7.0−7.5(m,4H).
MS:284(86%),283(65%),225(100%).
実施例21
(1,2α,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル
実施例20と同様に、3mlの乾燥テトラヒドロフラン中1,2α,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]−キノリジン−2−カルボン酸メチルエステル64mg(0.23mmol)の溶液および0.7ml(2.1mmol)の塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3M)の溶液を90分間還流した。前記と同様に、反応させ、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、90:10)により、表題の化合物を得た。
NMR:1.17(s,3H),1.18(s,3H),4.57(br s,1H),7.0−7.5(m,4H),8.65(br s,1H).
MS:284(58%),283(53%),225(100%).
実施例22
(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール
4mlの乾燥テトラヒドロフラン中ジイソプロピルアミン0.36g(3.6mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.8M)を−50℃で2.0ml(3.6mmol)添加した。混合物を−30℃(15分)まで温め、その後−70℃まで冷却した。この温度で、ヘキサメチルリン酸アミドを0.64g(3.6mmol)添加した。この温度で30分間撹拌を続け、その後テトラヒドロフラン7mlに溶解したメチル1−[2−(3−インドリル)エチル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキシレート0.42g(1.48mmol)を添加した。−70℃で20分撹拌した後、混合物を−40℃(15分)まで温めた。この温度で、ヨウ化エチルを0.3g(3.6mmol)添加し、1時間撹拌を続けた。次いで、冷却槽を取り除き、15分後、混合物を5%アンモニアで急冷した。水性相をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、混合した有機層を水洗した。硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、溶媒の蒸発により粗エナミンを得、塩化水素で飽和されたメタノール50mlに溶解した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水溶性炭酸水素ナトリウムで処理した。一般の抽出工程(ジクロロメタン)の後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。得られた生成物についてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)を行い、中間体エステルである2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルボン酸メチルエステルを生成した。次いで、この化合物を通常の方法により乾燥テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムで処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)の後、表題のアルコールを得た。
NMR:0.90(t,3H),3.29(d,1H),3.43(d,1H),3.52(br d,1H),7.0−7.5(m,4H).
MS:284(100%),283(98%),253(33%),197(37%),170(33%),169(40%),156(34%).
実施例23
(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール
4mlのトリフルオロ酢酸中、実施例22で得られたエステル中間体(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルボン酸メチルエステル)51mg(0.16mmol)の溶液を、アルゴン下、16時間還流した。酸を蒸発させ、残留物を水溶性炭酸水素ナトリウムで処理した。一般の抽出工程(ジクロロメタン)の後、2つのジアステレオマー、2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルボン酸メチルエステルの粗混合物(20:80)を得た。後者の異性体は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、99:1)により分離し、通常の方法により乾燥テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムで還元した。前述と同様の精製により、表題のアルコールを得た。
NMR:0.87(t,3H),3.51(d,1H),3.78(d,1H),7.0−7.5(m,4H).
MS:284(95%),283(100%),253(30%),197(30%),170(17%),169(23%),156(19%).
実施例24
1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノンと2−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル
実施例20と同様に、乾燥テトラヒドロフラン(9ml)中、実施例22で得られたエステル中間体(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−カルボン酸メチルエステル)230mg(0.74mmol)の溶液および塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3M)3.7ml(11.1mmol)を一晩還流した。通常の反応を行い、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2−95:5)により、2つの化合物の5:1混合物を得た。
1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノン:
NMR:0.82(t,3H),2.14(s,3H),3.44(br d,1H),7.05−7.50(m,4H),8.05(br s,1H).
MS:296(83%),295(62%),253(100%),184(95%).
2−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル:
NMR:1.05(t,3H),1.24(s,6H),3.42(br d,1H),7.05−7.50(m,4H),7.88(br s,1H).
MS:312(48%),311(37%),253(100%).
実施例25
1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノール
前記反応で得られたケトンを、通常の方法によりメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ジアステレオマーの分離不可能な混合物として表題のアルコールを得た。
NMR:0.95(t,3H,minor),1.18(t,3H,major),3.61(q,1H,minor),3.67(q,1H,major).
MS:298(100%),297(64%),253(87%).
実施例26
2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール(化合物E)
キシレン5.0ml中トリプタミン0.20g(1.2mmol)の溶液に、ε−カプロラクタムを0.14g(1.2mmol)添加した。混合物を7時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物を5.0mlのトルエンに溶解し、新たに蒸留したオキシ塩化リンを0.65ml添加し、反応混合物を9時間還流した。溶液を真空で濃縮し、残留物を20%酢酸溶液(3×10ml)と混合した。固形分をろ別し、水溶液を冷却下で25%水酸化アンモニウムでアルカリ化し(pH11)、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相に、4M水酸化ナトリウムを6.0ml添加し、この混合物を1時間還流した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮して油を得た。得られた油を30mlのメタノールに溶解した。冷溶液に水素化ホウ素ナトリウムを0.2g(5.6mmol)添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:4.03(br d,1H),7.11−7.46(m,4H),8.05(br s,1H).
MS:240(52%),239(100%),198(10%),170(24%).
実施例27
1α−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル
1.0mlのアセトン中1α−エチル−1β−ヒドロキシ−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン0.05g(0.1mmol)およびKOH0.05g(0.9mmol)溶液に、ヨードメタンを0.02ml(0.3mmol)添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)で精製した。
NMR:0.71(t,3H),1.01(m,2H),3.59(br s,1H),3.72(s,3H),7.00−7.50(m,4H).
MS:284(21%),283(100%),185(60%),170(10%).
実施例28
1α−エチル−12−エチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用した以外は、実施例27と同様にした。
NMR:0.71(t,3H),1.00(m,2H),1.07(t,3H),3.60(s,1H),4.20(m,1H),4.64(m,1H),7.00−7.50(m,4H).
MS:298(29%),297(19%),199(100%),171(33%).
実施例29
1α−メチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル
5.0mlのキシレン中2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミン0.48g(3.0mmol)溶液に、α−メチル−δ−バレロラクトンを0.34g(3.0mmol)添加した。混合物を7.5時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物を6.0mlのトルエンに溶解し、新たに蒸留したオキシ塩化リンを0.72ml添加し、反応混合物を11時間還流した。溶液を真空で濃縮し、得られた油を20%酢酸溶液(3×20ml)と混合した。固形分をろ別し、水溶液を冷却下で25%水酸化アンモニウムでアルカリ化し(pH11)、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相に、4M水酸化ナトリウムを12.5ml添加し、この混合物を1時間還流した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮して対応のエナミンを得た。得られたエナミンを実施例9で説明したように酸化した。
NMR:1.18(s,3H),3.25(br d,1H),7.10−7.50(m,4H).
MS:257(25%),242(10%),172(100%).
実施例30
(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール
得られたエナミンに40%水溶性ホルムアルデヒドを添加した以外は、実施例29と同様にした。反応混合物を3.5時間還流し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製した。
NMR:0.89(s,3H),3.40(br s,1H),3.62(d,1H),4.29(d,1H),7.10−7.50(m,4H).
MS:271(69%),270(100%),198(45%),171(52%),170(60%).
実施例31
1α−イソプロピル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル
トリプタミンの代わりに2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミンを使用した以外は、実施例9と同様にした。
NMR:1.00(m,6H),7.25(m,2H),7.44(m,2H),
MS:285(23%),242(10%),198(10%),186(23%),172(100%).
実施例32
1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル
α−メチル−δ−バレロラクトンの代わりにα−エチル−δ−バレロラクトンを使用した以外は、実施例29と同様にした。
NMR:0.73(t,3H),3.22(br s,1H),7.00−7.30(m,2H),7.40−7.55(m,2H).
MS:271(15%),186(18%),173(11%),172(100%),170(28%).
実施例33
(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール
α−メチル−δ−バレロラクトンの代わりにα−エチル−δ−バレロラクトンを使用した以外は、実施例30と同様にした。
NMR:0.62(t,3H),3.48(br s,1H),3.52(d,1H),4.06(d,1H),7.00−7.30(m,2H),7.40−7.55(m,2H).
MS:285(56%),284(100%),268(19%),198(36%),172(20%),171(44%),170(54%).
実施例34
5,6,7,7a,11,11b,12−デカヒドロ−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン−11a−オル
2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミンおよびα−メチル−δ−バレロラクトンの代わりに、トリプタミンおよびヘキサヒドロイソベンゾフラン−1−オンを使用した以外は、実施例29と同様にした。
NMR:4.45(br d,1H),7.00−7.60(m,4H),9.11(br s,1H).
MS:296(8%),143(100%),130(81%).
実施例35
1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13−デカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン
20mlのエタノール中N−[2−(3−インドリル)エチル]デカヒドロイソ−キノリン0.356g(1.26mmol)溶液に、水40ml中酢酸水銀1.6gおよびエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩・2水和物1.88g溶液を添加し、得られた混合物を3時間還流した。冷却された混合物を希釈水酸化アンモニウムで塩基性にし(pH11)、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、次の工程(実施例36参照)で直接使用される粗エナミン(位置異性体の混合物)を得た。精製エナミンは、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン、98:1:1)で得た。
実施例36
2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル(化合物F)
実施例9と同様に、実施例35の粗エナミン0.042g(1.51mmol)を、30mlのアセトニトリル中ヨウ化カリウム0.21gおよびヨウ素0.32gで処理した。30mlのメタノール中水素化ホウ素ナトリウム0.29gで還元した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、99:1)で精製し、純粋アルコールを得た。
NMR:3.18(br s,1H),7.0−7.55(m,4H),9.18(br s,1H).
MS:296(25%),295(10%),185(15%),171(100%).
実施例37
(2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレニル)−13cβ−メタノール
10mlのアセトニトリル中、前記精製エナミン(実施例35)150mg(1.51mmol)、36%水溶性ホルムアルデヒド2mlおよびN−エチルジイソプロピルアミン0.2mlの溶液を3時間還流した。反応後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)で精製し、純粋アルコールを得た。
NMR:3.29(br s,1H),3.98(d,1H),4.17(d,1H),7.0−7.5(m,4H),10.05(br s,1H).
MS:310(88%),309(100%),293(34%),197(67%),184(35%),170(90%),169(77%).
実施例38
3β,4α−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン
25mlのエタノール中N−[2’−(3’−インドリル)エチル]−2,3−ジメチルピペリジン0.422g(1.65mmol)溶液に、水50ml中酢酸水銀2.1gおよびエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩・2水和物2.46g溶液を添加し、得られた混合物を3時間還流した。冷却された混合物を希釈水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、溶媒の蒸発により粗エナミンを得、このエナミンは30mlのメタノールに溶解し、氷槽で冷却した。酢酸を数滴添加し、続いて0.322gの水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて添加した。1.5時間撹拌後、反応を通常の方法で混合し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98.5:1.5)で精製した。
NMR:0.89(d,3H),0.96(d,3H),3.76(br d,1H),7.0−7.5(m,4H),7.71(br s,1H).
MS:254(95%),253(100%),239(30%),170(31%),169(36%).
実施例39
(1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド−トルエン(1ml,1:1)中(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール(Gazz.Chim.Ital.111(1981)257−267)0.02g(0.07mmol)溶液を、予めヘプタンで洗浄した水素化ナトリウム6.8g(0.28mmol)に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでトルエン(1ml)中ブロモ酢酸エチル(0.009ml、0.084mmol)溶液を滴下した。撹拌を室温で3時間続けた。水をゆっくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、5:5)で精製した。
NMR:0.61(t,3H),1.28(t,3H),3.49(s,1H),4.25(d,1H),4.30(q,2H),4.55(d,1H),6.93(t,1H),7.03(t,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),10.64(s,1H).
MS:370(40%),369(30%),283(12%),267(100%),197(12%),170(12%),169(16%)
実施例40
5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bα−デカヒドロ−12−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−a]フルオレン
30mlのクロロベンゼン中2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミン0.70g(0.43mmol)溶液に、cis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物を0.13g(0.87mmol)添加した。混合物を電子レンジ(1000W、T=130℃)で30分間照射した。クロロベンゼンをエタノール(5ml)で置換し、水素化ホウ素ナトリウム82.7mg(2.18mmol)を添加した。混合物を18時間室温で撹拌し、その後に水を加え、通常の方法で生成物を単離した。ジクロロメタン(10ml)に溶解したトリフルオロ酢酸(0.12ml、1.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ性反応(4M水酸化ナトリウム)によりアミド中間体を得て、ジエチルエーテル(15ml)に溶解した。水素化リチウムアルミニウムを0.1g(2.63mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間還流した。冷却しながら水をゆっくりと添加した。通常の抽出作業後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、90:10)で精製した。
NMR:1.77(m,2H),2.07(m,1H),2.29(m,1H),2.48(m,1H),3.04(m,1H),3.20(m,1H),4.13(s,1H),7.187.50(m,4H).
MS:267(46%),266(100%),185(52%),170(12%).
実施例41
1−メチル−1α,3,4,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a](化合物G)
ε−カプロラクタムおよびトリプタミンの代わりに、α−メチル−δ−バレロラクトンおよび2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミンを使用した以外は、実施例26と同様にした。
NMR:0.88(d,3H),3.34(br s,1H),7.19−7.43(m,4H).
MS:241(40%),240(50%),226(100%),198(10%),170(68%),170(24%).
実施例42
(1−ヒドロキシメチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール
α−メチル−δ−バレロラクトンの代わりに、δ−バレロラクトンを使用した以外は、実施例41と同様にし、得られたエナミンを実施例14と同様にホルムアルデヒドで処理した。
NMR:3.30(d,1H),3.76(d,1H),3.79(d,1H),3.82(s,1H),4.31(d,1H),7.18−7.50(m,4H).
MS:287(56%),286(60%),270(40%),256(100%),198(34%),172(26%),170(54%).
実施例43
1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン
5mlのテトラヒドロフラン中、実施例30のアルコール173.1mg(0.64mmol)溶液を、予めヘプタンで洗浄した水素化ナトリウム153.0mg(6.38mmol)に添加した。反応混合物を35℃で1時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン(5ml)中ヨードメタンを0.04ml(0.64mmol)溶液を滴下した。撹拌を1時間続けた。水をゆっくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得た。得られた化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、90:10)により精製した。
NMR:0.74(s,3H),3.29(s,3H),3.36(d,1H),3.89(d,1H),7.20−7.52(m,4H).
MS:285(80%),284(100%),270(20%),254(98%),198(35%),171(82%),170(70%).
実施例44
2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレンと2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bα,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン
α−メチル−δ−バレロラクトンの代わりにcis−オクタヒドロ−イソクロメン−1−オンを使用した以外は、実施例41と同様にした。2つの異性体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン、70:30)で分離した。
2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン:
NMR:3.28(s,1H),7.17−7.53(m,4H).
MS:281(40%),280(100%),238(15%),198(12%),170(24%).
2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bα,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン:
NMR:2.75(d,1H),7.15−7.43(m,4H).
MS:281(38%),280(100%),198(16%),170(30%).
実施例45
1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(3ml)中2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミン0.375g(2.33mmol)およびトリエチルアミン(0.97ml,7.0mmol)混合液に、ジクロロメタンに(4ml)中5−クロロ−2−エトキシカルボニル−2−メチルバレロイルクロライド(J.Org.Chem.45(1980)32−34に記載の対応する2−エチル誘導体の方法に従って製造)0.56g(2.33mmol)を添加した。室温で45分間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥、乾燥剤のろ過、溶媒の蒸発により粗アミドを得、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン、1:1)により精製した。精製アミド(0.3g、0.82mmol)をトルエン(3ml)に溶解し、オキシ塩化リンを0.38ml(4.1mmol)添加した。混合物を2時間還流して、その後、乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール(3ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム57mg(1.5mmol)を数回に分けて添加した。1時間室温で撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥、次いで、ろ過および溶媒の蒸発により粗エステルを得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン、1:1)により精製した。
NMR:0.65(t,3H),1.55(s,3H),3.30(br s,1H),7.16−7.50(m,4H).
MS:313(70%),312(100%),284(22%),240(32%),198(80%),171(35%),170(95%).
実施例46
1−エトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用した以外は、実施例43と同様にした。
NMR:0.74(s,3H),1.17(t,3H),3.37(s,1H),3.38(d,1H),3.54(q,2H),3.96(d,1H),7.10−7.60(m,4H).
MS:299(70%),298(92%),270(40%),254(100%),198(34%),171(86%),17072%).
実施例47
(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中水素化リチウムアルミニウム0.31g(8.23mmol)懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中実施例45のエステル0.86g(2.74mmol)を添加した。反応混合物を1時間還流した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて目的の物質を得た。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン、50:50)により精製した。
NMR:1.30(s,3H),2.98(br s,1H),3.21(d,1H),3.69(d,1H),4.33(s,1H),7.15−7.55(m,4H).
MS:271(52%),270(100%),198(34%),172(20%),171(44%),170(66%).
実施例48
(1α−メチル−1,3,4,5,6,7,12,12bα−オクタヒドロインデノ[2,1−a]キノリジン−1−イル)−メタノール
2−(3−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミンの代わりに2−(3H−インデン−1−イル)−エチルアミンを使用した以外は、実施例45および47と同様にした。
NMR:0.82(s,3H),3.07(br s,1H),3.23(d,1H),3.39(d,1H),3.52(d,1H),3.70(d,1H),7.05−7.35(m,4H).
MS:269(43%),268(100%),252(29%),196(36%),168(40%).
実施例49
1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−2−エトキシカルボニル−2−メチルバレロイルクロライドの代わりに5−クロロ−2−エトキシカルボニル−2−エチルバレロイルクロライドを使用した以外は、実施例45と同様にした。
NMR:0.90(t,3H),6.90−7.58(m,4H).
MS:327(72%),326(100%),312(20%),298(20%),254(30%),198(54%),172(60%),170(90%).
実施例50
1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン
出発化合物として実施例47記載のアルコールを使用した以外は、実施例43と同様にした。
NMR:1.44(s,3H),2.99(d,1H),3.15(br s,1H),3.22(s,3H),3.70(d,1H),7.18−7.50(m,4H).
MS:285(84%),284(100%),270(14%),254(92%),198(34%),171(74%),170(50%).
実施例51
(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール
出発化合物として実施例49のエステルを使用したい以外は、実施例47と同様にした。
NMR:1.00(t,3H),2.93(m,2H),3.29(s,1H),7.15−7.60(m,4H).
MS:286(90%),285(68%),284(100%),268(16%),198(22%),171(22%),170(36%).
実施例52
1−β−ヒドロキシメチル−1−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−6β−カルボン酸メチルエステル
トリプタミンの代わりにL−トリプトファンメチルエステルを使用した以外は、(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール(Gazz.Chim.Ital.111(1981)257−267)の製造方法と同様にした。
NMR:0.74(s,3H),3.39(s,3H),3.46(d,1H),3.97(d,1H),4.38(br s,1H),7.00−7.50(m,4H),8.90(br s,1H).
MS:328(26%),327(100%),299(38%),268(32%),170(10%),169(24%).
実施例53
1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルの分解
15mlのアセトン中(±)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル0.3g(1.1mmol)およびL−酒石酸0.16g(1.1mmol)の溶液を、30分間還流した。一晩室温で置くと、固形分が200mg沈殿した。メタノールによる2度の再結晶化の後、回収されたL−酒石酸塩をジクロロメタンと10%水酸化ナトリウム水溶液に分割し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、[α]D=−64.5°(c,CHCl3中0.011)を有する(−)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルを116.6mg生成した。もう一方の鏡像異性体、[α]D=+64.5°(c,CHCl3中0.011)を有する(+)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルも、母液から同様に単離された。
実施例54
(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールの分解
L−酒石酸およびアセトンの代わりに、(+)−ジアセチル−L−酒石酸無水物およびイソプロパノルを使用した以外は、実施例53と同様にした。分離された鏡像異性体の光学純度をキラルHPLC(カラム:DAICEL Chemical INDUSTRIES,Ltd CHIRACEL OJ,容量0.46cm*25cm,流量:0.5ml/分,流動相:n−ヘキサン(Merck Uvasol for Spectroscopy)/イソプロパノル(Rathburn,HPLC−grade)(100:20),272nmでUV検出,保持時間:8.8分[(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−oxa−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール]および11.1分[(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−oxa−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール])で確認した。
実施例55
(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールの分解
L−酒石酸およびアセトンの代わりに、(−)−ジ−p−トルイル−L−酒石酸一水化物および酢酸エチルを使用した以外は、実施例53と同様にした。分離された鏡像異性体の光学純度をキラルHPLC(カラム:DAICEL Chemical INDUSTRIES,Ltd CHIRACEL OJ,容量0.46cm*25cm,流量:0.8ml/分,流動相:n−ヘキサン(Merck Uvasol for Spectroscopy)/イソプロパノル(Rathburn,HPLC−grade)(180:20),254nmでUV検出,保持時間:7.8分[(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−oxa−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール]および12.6分[(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−oxa−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール])で確認した。
実施例56
1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレンの鏡像異性体
実施例30のアルコールの代わりに、実施例54の純粋な鏡像異性体である(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールおよび(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールを使用した以外は実施例43と同様にした。生成物の光学純度をキラルHPLC(カラム:ROCKLAND TECHNOLOGIES, INS ULTRON ES−OVM,容量4.6cm*15cm,流量:0.8ml/分,流動相:0.04M KH2PO4(pH4.6)/アセトニトリル(Merck Lichrosolv Isocratic grade for liquid chromatography)(90:10),保持時間:3.8分[(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン]および5.8分[(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン])で確認した。
実施例57
1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレンの鏡像異性体
実施例30のアルコールの代わりに、実施例55の純粋な鏡像異性体である(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールおよび(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノールを使用した以外は実施例43と同様にした。生成物の光学純度をキラルHPLC(カラム:DAICEL Chemical INDUSTRIES,Ltd CHIRACEL OJ,容量0.46cm*25cm,流量:0.8ml/分,流動相:n−ヘキサン(Merck Uvasol for Spectroscopy),保持時間:5.6分[(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン]および6.3分[(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン])で確認した。
次の公知化合物は、文献において公知の方法と同様に、またはその方法に従って製造され得る。
1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル(化合物H):1−イソブチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドールの代わりに、1−エチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドール(J.Chem.Soc.,Perkin Trans I(1977)2109−2115)を使用した以外は、実施例6と同様にした。
1,2,3,4,4αβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cβ−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレンおよび1,2,3,4,4αβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレンならびにこれらの13b−エピマー:実施例35の純粋エナミンを(酢酸を数滴含む)メタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することで2つの異性体を得、これらをクロマトグラフィーにより分離する。対応の13b−エピマーは、その親異性体の酸触媒エピマー化により製造される。
2β−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−オルおよび2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−オルは、J.Org.Chem.56(1991)2701−2712およびChem.Ber.106(1973)3106−3118に記載の方法に従って製造される。1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1α−オルおよび1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1β−オルは、Chem.Pharm.Bull.34(1986)3713−3721に記載の方法に従って製造される。1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンは、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,(1972)461に記載の方法に従って製造される。1,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン(化合物I)は、Tetrahedron 45(1989)3975−3992に記載の方法に従って製造される。3,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンおよび1−エチル−3,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンは、Bull.Soc.Chim.Fr.7−8(1976)1222に記載の方法に従って製造される。1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンおよび1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン(化合物J)は、Tetrahedron 45(1989)7615−7630に記載の方法に従って製造される。1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル(化合物K)および(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール(化合物L)は、Gazz.Chim.Ital.111(1981)257−267に記載の方法に従って製造される。(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール(化合物M)は、Indian J.Chem.,Sect.B 22(1983)531に記載の方法に従って製造される。3−エチル−2−メチル−1,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン(化合物N)および3α−エチル−2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンは、Tetrahedron 46(1990)2633−2650に記載の方法に従って製造される。2,3,5,6,7,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドールは、J.Org.Chem.53(1988)4236に記載の方法に従って製造される。(1β,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール(化合物O)は、Tetrahedron 52(1996)9925に合成方法が記載されている対応エステルの還元により製造される。1−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−エタノール(化合物P)は、Tetrahedron Lett.30(1989)719に合成方法が記載されている対応ケトンの還元により製造される。1β−プロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジンは、J.Org.Chem.34(1969)330に記載の方法に従って製造される。1α−エチル−1β−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンは、J.Chem.Res.(S)(1995)382に記載の方法に従って製造される。2β−tert−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンおよび2β−tert−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン(化合物Q)は、Tetrahedron 45(1989)3975に記載の方法に従って製造される。2−tert−ブチル−1,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジンおよび2−tert−ブチル−3,4,6,7,12,12b−ヘキサヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジンは、Tetrahedron 47(1991)2879−2894に記載の方法に従って製造される。(−)−1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルおよび(+)−1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルは、そのラセミ混合物(化合物K)の分解により得られる。
前述したように、本発明の化合物は、興味深い薬理学的特性を示す、すなわちα2−アドレナリン作用性レセプタに対して親和性を発現する。本発明の化合物の薬理学的活性を、下記の薬理学的試験で示す。
実験I:α2−アドレナリン作用性レセプタと放射性リガンド結合
本発明に含まれる化合物のα2−アドレナリン作用性レセプタとの結合親和性の例を表1に示す。多くの化合物は全てのα2−レセプタに対して高親和性を有するリガンドであるが、いくつかはα2C−サブタイプに選択的である。
Figure 2005522468
実験II:α2−アドレナリン作用性レセプタに対するインビトロでの拮抗作用
結合実験においてα2C−選択性を示した2つの化合物(KおよびL)の機能的活性を、ヒトα2−アドレナリン作用性レセプタサブタイプで安定的にトランスフェクトされたCHO細胞膜における35S−GTPγSのGタンパク質とのエピネフリン刺激結合(Jasper,J.R.et al.,Biochem.Pharmacol.55(7)(1998)1035−44)を阻害する化合物の能力とした。化合物Kおよび化合物Lの拮抗能力を表2に示す。結果は、これらの化合物がα2C−サブタイプに選択的な拮抗物質であることを示す。
Figure 2005522468
α2C−選択的化合物のインビボでの効果
現在、どのインビボでの効果が選択的α2C−拮抗作用によるものかは、従来技術において十分に知られていない。インビボでのマウスおよびラットのCNSにおける特定のα2C−拮抗作用を示すために、入手可能な情報および今までの経験に基づいて、2つの異なる行動モデル、すなわちd−アンフェタミン刺激運動活性モデルおよび強制水泳試験を選択した。これらの方法の選択は、基本的にα2C−拮抗物質の理論的効果について発表されている仮説に基づく。適当なリガンド欠乏の中、これらの仮説は、遺伝子組換えされたα2C−アドレナリン作用性発現を有するマウスを使用した研究(Scheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)に基づく。
実験III:d−アンフェタミン刺激運動活性試験
非機能的α2C−アドレナリン作用性レセプタを有する遺伝子組換えマウス(α2C−ノックアウト、α2C−KO)は、精神刺激薬d−アンフェタミンの運動促進効果により敏感であり、一方、マウスにおいてα2C−アドレナリン作用性レセプタの過剰発現(α2C−OE)は、反対の効果、すなわち刺激効果の減衰につながる(Scheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)。したがって、α2C−拮抗物質はd−アンフェタミンの運動効果を増強させること仮定することができる。
マウス(n=10−12/投与群)の群にアンフェタミン(4micromol/kg s.c.)を単独で、または本発明のα2C−拮抗物質(3micromol/kg s.c.)またはα2−サブタイプ非選択的α2−拮抗物質(1micromol/kg s.c.)(Haapalinna,A.et al.,Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.356(1997)570−582)と併用して投与し、続いて活性研究のために設計された自動赤外線光線システム(PAS CageRack,San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)でマウスの運動活性を測定し、この仮定を試験した。予想通りに、α2C−拮抗物質で予想通りのように、試験された両方のα2C−選択的拮抗物質は、マウスの活性を増加させた(図1aおよびb)。サブタイプ非選択的α2−拮抗物質もd−アンフェタミンの効果を増強させた。試験された化合物は、(0.1−10mg/kg s.c.の間の用量で)マウスの基線運動活性に影響しなかった。
実験IV:α2−アゴニスト誘発鎮静の拮抗作用
げっ歯動物における非選択的α2−拮抗物質の最も顕著な効果の1つは、深い鎮静を起こす能力である。α2−アゴニストであるデクスメデトミジンによる運動阻害として測定されたこの効果は、遺伝子組換えされたα2C−発現を有するマウスにおいて改変されなかった(Scheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)。一方、α2−アゴニストは、遺伝子的に乱されたα2A−アドレナリン作用性レセプタを有するマウスにおいてでは、鎮静効果を有さなかった(Hunter,J.C.et al.,British Journal of Pharmacology 122(7)(1997)1339−44)。したがって、α2−アゴニストの鎮静効果は通常α2A−アドレナリン作用性レセプタによるとされているため、α2C−拮抗物質はα2−アゴニスト誘発鎮静を著しく変調しないと予想される。α2C−拮抗物質である化合物Kまたは化合物L、またはサブタイプ非選択的拮抗物質アチパメゾールで前処理されたマウスにデクスメデトミジンを投与するという実験で(Haapalinna,A.et al.,Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.356(1997)570−582)、この仮定を試験した。予想通りに、α2C−拮抗物質ははっきりとした効果がなかったが、アチパメゾールはデクスメデトミジンの効果を効果的に拮抗した。この結果は、本発明のα2C−選択的化合物がα2A−拮抗作用を欠如することを示す。
実験V:強制水泳試験
強制水泳試験(FST、Porsolt’s test)は、新しい抗うつ剤の薬理学的スクリーニングで一般的に使用される。この試験では、未処理の対照と比べて、抗うつ剤は動物の活動を増大させる。FSTにおいて、α2C−KOマウスはより活発であり、α2C−OEマウスはより活動性に劣った(U.S.Patent No.5,902,807およびScheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)。従って、FSTにおいて選択的α2C−拮抗物質は抗うつ剤的な活性(例えば活性増大特性)を有するか試験した。図3は、トランスジェニックマウスについての研究(Scheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)に基づいて予想した通りおよび最近開発されたα2C−拮抗物質について発表されている通り(WO 01/64645)、この試験において両方のα2C−化合物が活性を増大させた様子を示す。また、正の制御物質であるデシプラミンおよびフルオキセチン(臨床的に有効な抗うつ剤)も活発だった。サブタイプ非選択的α2−拮抗物質であるアチパメゾールは、予想通りに抗うつ剤的な効果を有さなかった(国際公開第01/64645号パンフレット)。
実験VI:驚愕反射のプレパルス阻害
驚愕反射のプレパルス阻害(PPI)とは、驚愕刺激の直前に与えられる低強度非驚愕刺激(プレパルス)により起こる驚愕反射の弱化を意味する。PPIは、感覚運動のゲーティング(gating)の機能的手段として利用でき、ラットおよびヒトを含む全ての哺乳類に存在するようである(Swerdlow,N.R.et al.,The archives of general psychiatry 51(1994)139−154)。正常に機能するPPIは、d−アンフェタミンやフェンシクリジン(PCP)などの精神刺激薬により乱すことができ、臨床的に有効な抗精神病薬によって反転させることができる。
これまでの研究において、α2C−KO変異は弱くなったPPIと関連付けられる、一方α2C−OEは増強されたPPIを示している。換言すると、マウスにおける遺伝子組換えされたα2C−発現は、α2C−拮抗物質がPPIを減少させると示唆される方法で、PPIにおける変化と関連があるとされていた(Scheinin,M.et al.,Life Sci 68(19−20)(2001)2277−85)。
ラットの群(n=10/群)に、驚愕研究のために設計された試験システム(SR−LAB,San Diego Instruments,CA,USA)で聴覚驚愕反応およびPPIの測定前20分にα2C−拮抗物質、および10分前にPCPまたは賦形剤を投与した。α2C−拮抗物質はPCPが引き起こすPPIの乱れを減衰することが可能だと分かった(図3)。これは予想外であり、トランスジェニック研究に基づく仮説と反対であった。非選択的α2−拮抗物質であるアチパメゾールは、選択的α2−拮抗物質で観察されたものとは異なる効果を引き起こした。アチパメゾールはPPIを促進しなかったが、驚愕反射自体(プレパルスなしの驚愕)を増大させた(図4)。
結論として、この章で示した結果では、インビトロでの実験によるとα2C−選択的として分類される拮抗物質は、α2C−拮抗作用について入手可能な情報に基づいて予想されたように、インビボでもα2C−選択的拮抗物質として機能することを示す。しかし、予想されたようにα2C−拮抗物質はPPIを減少させず、逆にPPIを増大させるという結果は、予想外と考えられ、これは本発明の化合物について、ここで提案されている有用性の新たな価値を追加する。
本発明の化合物は、α2−拮抗物質が有用であると示されているいずれの疾患や状態の治療に使用することができる。化合物は、α2−アゴニストによる誘発された効果を反転するために使用できる。したがって、本発明の化合物は、中枢神経系(CNS)の様々な障害、すなわち神経的、精神的、認知障害(例えばうつ病、不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、パーキンソン病、およびその他の運動障害)の治療に有用である。さらに、様々な末梢障害、すなわち糖尿病、起立性低血圧、脂肪分解障害(例えば、肥満)、レーノー病、または男性または女性の性機能障害の治療に有用である。
本発明の選択的α2C−拮抗物質は、例えばストレスより伝播された精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症の陰性症状、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、および不安障害の症状を軽減するために、α2C−拮抗物質が有益であると示されているCNS系の様々な疾患や状態の治療に使用することができる。
さらに、PCPに乱されたPPIに対する本発明のα2C−拮抗物質の効果についての新規で今まで発表されていない発見により、α2C−選択的化合物は感覚運動のゲーティング欠乏に関連する疾患や状態、特に感覚運動のゲーティング欠乏が知覚情動洪水および認知分裂という結果を招き、注意および知覚の機能障害を起こすような疾患や状態、の治療のために使用できる。このような疾患や状態の例として、統合失調症、強迫性障害、ツレット症候群、眼瞼痙攣およびその他の焦点失調、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物性精神病(例えばドパミン作用性剤の常用による精神病)、ハンティングトン病、パーキンソン病、性ホルモンレベルの変動による障害(例えば月経前症候群)、恐慌性症候群があげられるが、これらに限定されない。
さらに、前記の疾患や状態と関連ある症状としては、幻覚、妄想、気分倒錯、動揺、精神病性認知障害(思考および言語における障害を含む)、社会的離脱および喫煙またはアルコールまたは麻薬乱用の停止による禁断症状(せん妄を含む)があげられるが、、これらに限定されない。この症状は、例えば飼い主との離別や移動中など特別な状況において動物にも見られる。
その活性の選択性により、本発明のα2C−拮抗物質は、血圧、心拍数、唾液分泌、胃腸分泌、不安、および驚愕反応自体の上昇などの非選択的α2C−拮抗作用による望ましくない副作用が少ないか、または全くない(Ruffolo,R.R.J.et al.,Annu Rev Pharmacol Toxicol 32(1993)243−279)。
本発明の化合物は、投与に有用な任意の薬学的組成物を通して経腸的、局所的または非経口的に投与してもよく、従来技術で知られる希釈剤、担体および/または賦形剤と共に、医薬的に使用可能で有効な量で式Iの活性化合物を少なくとも1つ含む。このような薬学的組成物の製造は、従来技術においてよく知られている。
治療を必要とする患者に投与する治療用量は、投与される化合物、被験者の種、年齢および性別、治療する状態、投与経路および投与方法により、当業者により容易に決定される。したがって、したがって、成人哺乳類に対して、一日当たり、経口投与の一般的な用量は5μg/kg〜100mg/kgであり、非経口的投与の用量は0.5μg/kg〜10mg/kgである。
本発明はさらに、α−2拮抗物質として使用するための本発明の化合物またはその塩またはエステルを提供する。さらに、α−2C拮抗物質などのα−2拮抗物質が有用であると示されている疾患や状態の治療方法、例えば中枢神経系の疾患や状態の治療方法を提供する。このような方法において、本発明の化合物の治療のために有効な量を治療を必要とする者に投与する。前述した疾患に使用する医薬の製造のための本発明の化合物の用途も提供する。
当業者は、本出願に記載された態様は広義の発明概念を逸脱することなく変更することができることが理解される。当業者はまた、本発明は開示された特定の態様に限定されず、本発明の趣旨および範囲内の態様にも及ぶことを意図していることが理解される。
図1aおよびbは、賦形剤またはアンフェタミン(amph)(4マイクロモル/kg)を注射した後の、マウスの運動活性を試験した2つの別々の運動活性試験の結果を示す。マウスを、賦形剤、サブタイプの非特異的α2−拮抗薬アチパメゾール(1マイクロモル/kg)、α2C−拮抗薬、化合物K(3マイクロモル/kg)(図a)または化合物L(3マイクロモル/kg)(図b)のいずれかで前処理した(アンフェタミンの20分前)。賦形剤+amph−群(一方向(1-way)ANOVA+LSD試験)と比べて、*p<0.05、**p<0.01および***p<0.001。 図2は、マウスにおけるα2−アゴニスト誘発鎮静(運動阻害として測定)を示す。非選択的α2−拮抗薬アチパメゾール(Ati)は、α2−サブタイプ非選択的アゴニスト、デクスメデトミジン(Dex;50nmol/kg s.c.)の鎮静作用を拮抗させ、一方で、α2C−選択的拮抗薬は著しい効果がなかった。(veh=賦形剤)(Dex+賦形剤と比べて、***p<0.001) 図3は、ラットの強制水泳試験におけるα2C−選択的拮抗薬化合物K(3マイクロモル/kg)または化合物L(3マイクロモル/kg)、非選択的拮抗薬アチパメゾール(10マイクロモル/kg)、参考文献の阻害剤デシプラミン(10マイクロモル/kg)およびフルオキセチン(10マイクロモル/kg)の効果を示す。アチパメゾールを除く全ての化合物により活性が増加した。(賦形剤と比べて、***p<0.001) 図4aおよびbは、ラットにおける驚愕反射およびそのプレパルス阻害に対する化合物KおよびLの効果を示す。(veh=賦形剤)。星印は図1と同じ;比較はPCP(フェンシクリジン)+賦形剤およびPCP+化合物KおよびLの間で行なった。 図5aおよびbは、フェンシクリジン(PCP)の存在下でラットにおける驚愕反射およびそのプレパルス阻害に対する非選択的拮抗薬アチパメゾール(ati)の効果を示す。(veh=賦形剤)。星印は図1と同じ;賦形剤+PCP−群と比較した。
いくつかのアリールキノリジン誘導体およびその関連化合物が、文献に記載されており、そのうちいくつかは有益な薬学的効果を有する。例えば、米国特許第4,808,545号明細書および同第4,044,012号明細書は、血管拡張薬および抗低酸素症物質として有用な1,1−2基置換インドロ[2,3−a]キノリジンを開示する。さらに、米国特許第4,686,226号明細書などに記載のα2−アドレナリン作用性レセプターに対する拮抗作用を有する置換アリールキノリジン誘導体は、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗糖尿病薬または血小板凝集阻害因子などとして有用である。また、米国特許第3,492,303号明細書は、中枢神経系阻害剤として有用なインドロ[2,3−a]キノリジンに関する。α1Aおよびα2選択的リガンドを合成するための目的物の分子モデリングは、Griffith,R.et al.,J.Comput.−Aided Mol.Design 13(1999)69−78において議論されている。
(式中、
XはCR22’、O、SまたはNR2である;
Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
1はヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、CN、NO2、NH2、またはモノ−もしくはジ(C1-6)アルキルアミノまたはカルボキシルである;
2およびR2’は独立してH、ヒドロキシもしくは(C1-6)アルキルであるか、またはR2およびR2’はそれぞれ結合している炭素環原子とともにカルボニル基を形成する;
3はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、NH2、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R3またはR4の一方とともにR6が、それぞれ結合している環原子の間で結合を形成する;
4はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
5はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R9で置換されている5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
6は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはR6が結合している環原子とR7が結合している環原子との間に結合を形成する;
7は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
8は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはnが0の場合のみ、R7およびR8は、それらが結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R10で置換されているまたは置換されていない5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
15は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはカルボキシルである;
16は、Hまたは(C1-6)アルキルである;
7およびR8は、隣接した炭素環原子に結合している;
mは0〜2である;そして
nは0または1である)
の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩もしくはエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,5,10b−ヘキサヒドロ−10−チア−3a−アザ−シクロペンタ[a]フルオリンではない)の使用に及ぶ。
式(I)の化合物の可能な他のサブグループにおいて、mが0、nが0、R2がH、R3がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、R4がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキル、R5がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ、6がHまたは(C1-6)アルキル、そしてR7がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである。
式(I)の化合物の可能なさらなるサブグループにおいて、前記化合物が、1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ル、1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ルまたは3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−1−オンである。
(式中、
XはCR22’、OまたはSである;
Z、R1、R2、R2’、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし
a)XがO、mが0、nが0であるとき、R3-8は同時に全て水素ではない
)前記化合物が、1,2,3,4,5,10b−ヘキサヒドロ−10−チア−3a−アザ−シクロペンタ[a]フルオレン、1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、1−(1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−エタノンおよび1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステルではない)を提供する。
たとえば、
XはCR22’である;または
XはOである;または
XはSである;または
3は、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキルであり、そしてR4がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである;または
3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであり、そしてR4が(C1-6)アルキルである;または
4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、6員の縮合飽和炭素環を形成する;または
前記化合物が、1α−メチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−イソプロピル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1−メチル−1α,3,4,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1−ヒドロキシメチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸エチルエステル、1−エトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステル、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、酢酸1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イルメチルエステルまたは(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインデノ[2,1−a]キノリジン−1−イル)−メタノールである。
(式中、
XはNR2である;
2は(C1-6)アルキルである;
Z、R1、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、
a)mが0であるか、またはR1がメトキシであり、R4がHもしくはエチルであるとき、R3はメトキシ−COではない;
b)前記化合物が、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2,3−ジエチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、2−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−エタノール、11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドール、(11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノール、(1,11−ジエチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノールおよび3−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロピオン酸メチルエステルではない)を提供する。
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
nは0である;
1、R3、R6-9、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
rは〜3である)
の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、10−メチル−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、3−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−4−カルボン酸メチルエステル、メチル−3−エチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレート、メチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレートまたは12c−エチル−1,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−シクロペント[1,2]インドリジノ[8,7−b]インドル−3(2H)−オンではない)を提供する。
たとえば、
は1であり、そしてR3はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである;または
前記化合物は、3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−デカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−オン、1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b−デカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、酢酸1α,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルまたは酢酸1β,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルである。
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Zは−CH−(CH2)n−である;
nは0である;
1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
tは0〜3である)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレンまたは1−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン−2−カルボン酸メチルエステルではない)を提供する。
(式中、
XはNR2である;
2はHである;
Z、R1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
nは1である)
の新規化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−2,3−ジエチル−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール、酢酸2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドル−2−イルメチルエステル、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−[(フェニルメトキシ)メチル]または2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−2−[(フェニルメトキシ)メチル]ではない)を提供する。
本発明の他の実施態様は、新規化合物である、2β−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2α−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1α−エチル−2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(−)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(+)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1β−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、(1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−n−プロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−ブタン−2−オル、1−(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−1−オル、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロパン−2−オル、1−s−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1−シクロヘキシル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、9−フルオロ−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−エチル−1,4,6,7,12,12bβ−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3β,4α−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン、(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、1,2α,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、(1−αエチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノン、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノール、2−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、2−(3−エチル−1,2α,3α,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(3−エチル−2−メチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3−エチル−1,2−ジメチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1,2−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1β−オル、(1−エチル−2−メチル−1β,2β,3β,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−3−イル)−メタノール1β−ヒドロキシメチル−1−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−6β−カルボン酸メチルエステル、5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bβ−デカヒドロ−12−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(−)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(+)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレニル−13cβ−メタノールまたは5,6,7,7a,11,11b,12−デカヒドロ−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン−11a−オルを提供する。

Claims (35)

  1. α−2アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬が有用である疾患または状態を治療するための医薬を製造するための式(I):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはCR22’、O、SまたはNR2である;
    Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
    1はヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、CN、NO2、NH2、またはモノ−もしくはジ(C1-6)アルキルアミノまたはカルボキシルである;
    2およびR2’は独立してH、ヒドロキシもしくは(C1-6)アルキルであるか、またはR2およびR2’はそれぞれ結合している炭素環原子とともにカルボニル基を形成する;
    3はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、NH2、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R3またはR4の一方とともにR6が、それぞれ結合している環原子の間で結合を形成する;
    4はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
    5はH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ(C1-6)アルキル、アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、または(C1-6)アルキル−S−(C1-6)アルキルであり、ここで、該(C3-7)シクロアルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、NH2、CNまたはNO2であるそれぞれ独立した1つまたは2つの置換基で置換されているもしくは置換されていないか、あるいは、R4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R9で置換されているまたは置換されていない5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
    6は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはR6が結合している環原子とR7が結合している環原子との間に結合を形成する;
    7は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルである;
    8は、H、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであるか、またはnが0の場合のみ、R7およびR8は、それらが結合している炭素環原子とともに、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ハロゲン、NH2、NO2、(C3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルボキシル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはオキソであるそれぞれ独立した1〜3の置換基R10で置換されているまたは置換されていない5〜7員の縮合飽和炭素環を形成する;
    15は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、ハロ(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルアミノ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジ(C1-6)アルキルカルバモイルまたはカルボキシルである;
    16は、Hまたは(C1-6)アルキルである;
    7およびR8は、隣接した炭素環原子に結合している;
    mは0〜2である;そして
    nは0または1である)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩もしくはエステル(ただし、XがO、mが0、nが0、R3、R4、R7、R8、R15およびR16が水素、そしてR5またはR6の一方が水素であるとき、他方のR5またはR6は、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−および(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキルではない)の使用。
  2. XがNR2である請求項1記載の化合物の使用。
  3. mが0、nが0、R2がH、R3がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、ハロ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキル、R4がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキル、R5がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシまたは(C1-6)アルキル−CO−、R6がHまたは(C1-6)アルキル、そしてR7がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである請求項1または2記載の化合物の使用。
  4. 3がHまたは(C1-6)アルキル、そしてR4がヒドロキシまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである請求項1、2または3記載の化合物の使用。
  5. 4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、6員の縮合飽和炭素環を形成する請求項1または2記載の化合物の使用。
  6. 4およびR6が互いに、それぞれ結合している環原子の間に結合を形成するか、またはR6が、結合している環原子とR7が結合している環原子との間に結合を形成する請求項1または2記載の化合物の使用。
  7. 前記化合物が、1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ル、1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノ−ル、1,2,3,4,4αβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン、1,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cβ−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレンまたは3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−1−オンである請求項1、2、3、4または5記載の化合物の使用。
  8. XがCR22’である請求項1記載の化合物の使用。
  9. XがOである請求項1記載の化合物の使用。
  10. XがSである請求項1記載の化合物の使用。
  11. 中枢神経系障害、糖尿病、起立性低血圧、脂肪分解障害、レーノー病または男性および女性の性機能障害を治療するための医薬を製造するための請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10記載の化合物の使用。
  12. 前記中枢神経系障害が、うつ病、不安障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、パーキンソン病またはその他の運動障害である請求項11記載の化合物の使用。
  13. 選択的α−2C拮抗薬として使用するための医薬を製造するための請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10記載の化合物の使用。
  14. ストレスより伝播された精神障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症の陰性症状、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害または不安障害を治療するための医薬の製造するための請求項13記載の化合物の使用。
  15. 式(IA):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはCR22’、OまたはSである;
    Z、R1、R2、R2’、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし
    a)XがO、mが0、nが0であるとき、R3-8は同時に全て水素ではない;
    b)XがO、mが0、nが0、R3、R4、R7、R8、R15およびR16が水素、そしてR5またはR6の一方が水素であるとき、他方のR5またはR6はヒドロキシ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−CO−、(C1-6)アルコキシ−CO−および(C1-6)アルコキシ−CO−(C1-6)アルキルではない;
    c)前記化合物が、1,2,3,4,5,10b−ヘキサヒドロ−10−チア−3a−アザ−シクロペンタ[a]フルオレン、1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、1−(1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−エタノンおよび1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−チア−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステルではない)。
  16. XがCR22’である請求項15記載の化合物。
  17. XがOである請求項15記載の化合物。
  18. XがSである請求項15記載の化合物。
  19. 3がヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ−CO−または(C1-6)アルキル−CO−O−(C1-6)アルキルであり、そしてR4がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである請求項15、16、17または18記載の化合物。
  20. 3がヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであり、そしてR4が(C1-6)アルキルである請求項15、16、17、18または19記載の化合物。
  21. 4およびR5が、それぞれ結合している炭素環原子とともに、6員の縮合飽和炭素環を形成する請求項15、16、17または18記載の化合物。
  22. 前記化合物が、1α−メチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−イソプロピル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−オル、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bα−デカヒドロ−12−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、1−メチル−1α,3,4,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1−ヒドロキシメチル−1,3,4,5,6,11b−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13cβ−デカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ−ドデカヒドロ−1H−13−オキサ−6a−アザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン、1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸エチルエステル、1−エトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−カルボン酸メチルエステル、1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(−)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(+)−1−メトキシメチル−1α−メチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン、(1α−エチル−1,3,4,5,6,11bα−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イル)−メタノール、酢酸1α−メチル−1,3,4,5,6,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−11−オキサ−4a−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−1−イルメチルエステルまたは(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインデノ[2,1−a]キノリジン−1−イル)−メタノールである請求項15、16、17、18、19、20または21記載の化合物。
  23. 式(IB):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはNR2である;
    2は(C1-6)アルキルである;
    Z、R1、R3-10、R15、R16、mおよびnは請求項1と同じである)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、
    a)mが0であるか、またはR1がメトキシであり、R4がHもしくはエチルであるとき、R3はメトキシ−COではない;
    b)前記化合物が、13−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2,3−ジエチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、2−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−エタノール、11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドール、(11−メチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノール、(1,11−ジエチル−2,3,5,6,11,11b−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[8,7−b]インドル−1−イル)−メタノールおよび3−(1−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロピオン酸メチルエステルではない)。
  24. 3がヒドロキシ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルであり、そしてR4がH、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである請求項23記載の化合物。
  25. 前記化合物が、1α−エチル−12−メチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルまたは1α−エチル−12−エチル−1,2,3,4,6,7,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オルである請求項23または24記載の化合物。
  26. 式(IC):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはNR2である;
    2はHである;
    Zは−CHR8−(CH2)n−または単結合である;
    nは0である;
    1、R3、R6-9、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
    rは0〜3である)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、10−メチル−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、3−メトキシ−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン、3−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−4−カルボン酸メチルエステル、メチル−3−エチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレート、メチル−1,2,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−3H,12H−インドロ[2,3−g]シクロペント[a]インドリジン−2−カルボキシレート、12c−エチル−1,3a,4,6,7,12b,12c−オクタヒドロ−シクロペント[1,2]インドリジノ[8,7−b]インドル−3(2H)−オンまたは6−メチル−5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12−デカヒドロ−6H−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレンではない)。
  27. rが0または1であり、そしてR3がH、ヒドロキシ、(C1-6)アルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルである請求項26記載の化合物。
  28. 前記化合物が、2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(−)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(+)−2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ−[1,2−c]フェナントレン−13cβ−オル、(2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ−デカヒドロ−1H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレニル)−13cβ−メタノール、5,6,7,7a,11,11b,12−デカヒドロ−6a,12−ジアザ−インデノ[1,2−a]フルオレン−11a−オル、3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−デカヒドロ−2H−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−オン、1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b−デカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン、酢酸1α,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルまたは酢酸1β,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα−ドデカヒドロ−6a,13−ジアザ−インデノ[1,2−c]フェナントレン−1−イルエステルである請求項26または27記載の化合物。
  29. 式(ID):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはNR2である;
    2はHである;
    Zは−CHR8−(CH2)n−である;
    nは0である;
    1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
    tは0〜3である)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン、9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12−デカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレンまたは1−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a−ドデカヒドロ−4b,11−ジアザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン−2−カルボン酸メチルエステルではない)。
  30. 式(IE):
    Figure 2005522468
    (式中、
    XはNR2である;
    2はHである;
    Z、R1、R3-10、R15、R16およびmは請求項1と同じである;
    nは1である)
    の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩およびエステル(ただし、前記化合物が、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−エチル−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−2,3−ジエチル−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−3−ヒドロキシ−2−メタノール、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−4−ヒドロキシ−2−メタノール、酢酸2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドル−2−イルメチルエステル、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−2−[(フェニルメトキシ)メチル]または2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール−4−エチル−2−[(フェニルメトキシ)メチル]ではない)。
  31. 前記化合物が、2,3,4,5,7,8,13,13b−オクタヒドロ−1H−アゼピノ[1’,2’:1,2]ピリド[3,4−b]インドールである請求項30記載の化合物。
  32. 2β−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、2α−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1α−エチル−2α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(−)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(+)−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1β−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、(1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−n−プロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−ブタン−2−オル、1−(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−1−オル、2−(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−プロパン−2−オル、1−s−ブチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、1−シクロヘキシル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、9−フルオロ−1α−イソプロピル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−オル、(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(−)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(+)−(1α−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、(1α−エチル−1,4,6,7,12,12bβ−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3β,4α−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン、(1,2α,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、1,2α,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−メタノール、(1−αエチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−1−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノン、1−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−エタノール、2−(2α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、2−(3−エチル−1,2α,3α,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−2−イル)−プロパン−2−オル、(3−エチル−2−メチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1−イル)−メタノール、3−エチル−1,2−ジメチル−1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン、1,2−ジメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−1β−オル、(1−エチル−2−メチル−1β,2β,3β,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−3−イル)−メタノールまたは1β−ヒドロキシメチル−1−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a]キノリジン−6β−カルボン酸メチルエステルである化合物。
  33. 請求項15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31または32記載の少なくとも1つの化合物および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアーおよび/または賦形剤からなる薬学的組成物。
  34. 薬剤として使用するための請求項15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31または32記載の化合物。
  35. 治療を必要とする哺乳動物に、請求項1記載の少なくとも1つの化合物を有効量投与することからなるα−2アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬が有用であることが示されている疾患や状態の治療方法。
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