AT203480B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Di-cyclopentylessigsäureestern, sowie deren Säure-additionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Di-cyclopentylessigsäureestern, sowie deren Säure-additionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen 
Es wurde gefunden, dass man zu noch nicht beschriebenen basischen Estern der Di-cyclopentylessigsäure gelangen kann, wenn man ein Dicyclopentylessigsäurehalogenid mit Aminoalkoholen, die tertiäre Stickstoffatome enthalten, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die erhaltenen Ester bilden Öle, die sich unter vermindertem Druck destillieren lassen. Sie addieren Säuren unter Salzbildung und alkylierte Säuren unter Bildung quartärer Ammoniumsalze. 



   Zu den gleichen Verbindungen kann man auch gelangen, wenn man Di-cyclopentenylessigsäurehalogenide oder Cyclopentenylcyclopentylessigsäurehalogenide mit tertiäre Stickstoffatome enthaltenden Aminoalkoholen umsetzt und die gebildeten   Di-cyclopentenyl-oder Cyclopentenyl-   cylopentylessigsäureester der basischen Alkohole mit Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Katalysatoren hydriert. 



   Die neuen Verbindungen besitzen lokalanästhetische und spasmolytische Eigenschaften und sollen therapeutische Verwendung finden bzw. zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. 



  Die gegenüber bekannten und strukturähnlichen Verbindungen überlegene therapeutische Wirkung der vorliegenden Verfahrensprodukte geht aus der nachstehenden Zusammenstellung hervor :
Tabelle I : Vergleich einiger in vorliegendem Patent beschriebener Verbindungen mit Handelspräparaten bezüglich spasmolytischer Wirkung am isolierten Meerschweinchendarm (nach eigenen Versuchen und Literaturangaben) 
 EMI1.1 
 
<tb> 
<tb> Papa-Atropin <SEP> Dicyclopentyles- <SEP> x, <SEP> oc-Phenyl- <SEP> oc-N- <SEP> (ss- <SEP> Hyoscin- <SEP> 
<tb> verin <SEP> sigsäurediäthyl-cyclohexyl-Diäthyl-N-Butylaminoäthylester- <SEP> essigsäuredi- <SEP> amino- <SEP> bromid
<tb> c) <SEP> N-Methylnitrat <SEP> äthylamino-äthyl)e) <SEP> N-Diäthylsulfat <SEP> äthylester- <SEP> Amino- <SEP> 
<tb> h) <SEP> N-Hexylbromid <SEP> Hydrochlorid <SEP> phenyli)

   <SEP> N-Heptylbro- <SEP> essigsäuremid <SEP> isoamyl-
<tb> (Beispiel <SEP> 1 <SEP> c, <SEP> e, <SEP> h <SEP> ester-Hyund <SEP> i <SEP> vorliegender <SEP> drochlorid
<tb> Patentschrift)
<tb> a) <SEP> Neurotrope
<tb> Wirkungsstärke, <SEP> gemessen <SEP> am <SEP> AcetylcholinSpasmus..... <SEP> l <SEP> c) <SEP> l <SEP> ; <SEP> e) <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> h) <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> zirka <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 005-0, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> i) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Muskulotrope <SEP> Wirkungsstärkegemessen <SEP> am
<tb> BaC12-Spasmus......... <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> e) <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> zirka <SEP> l <SEP> l <SEP> zirka <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> h) <SEP> 7 <SEP> ;

   <SEP> i) <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Besonders bemerkenswert ist dabei die hohe neurotrop-und muskulotrop-spasmolytische Wirkung der Substanzen gemäss Beispiel   l   c,   l   e,   l   h und   l   i, obwohl es sich dabei um quaternäre Salze handelt, die bekanntermassen im allgemeinen nur sehr geringe muskulotrop-spasmolytische Effekte zeigen. Durch Kombination von z. B.   l   c bzw.   l   e mit   l   h bzw.   l   i lassen sich Mischpräparate herstellen, welche eine hervorragende Atropinund Papaverin-Wirkung vereinigen und bei der Lösung von Spasmen ausgezeichnete Resultate ergeben. 



   Am Darm, in situ nach Brock, erwies sich die Substanz   l   c annähernd papaveringleich und hinsichtlich der Schnelligkeit des Wirkungseintrittes diesem sogar überlegen. Am isolierten Uterus wurde mit einigen der erfindungsgemäss   hergestellten Präparate   eine   atropingleiche Spasmo-   lyse beobachtet. 



   Ausser der spasmolytischen konnte ferner eine kurzdauernde ganglienblockierende Wirkung im   Nickhautkontraktionsversuch   bei praeganglionärem elektrischem Reiz an der Katze festgestellt werden. Es ist zu erwarten, dass diese sich unmittelbar nach der Applikation des Präparates bei der Lösung eines Krampfes günstig auswirkt. 



  Da die Einwirkung auf die Ganglien im Gegensatz zu den eigentlichen Ganglienblockern nur kurzfristig ist, sind nachteilige Effekte (orthostatischer Kollaps) nicht zu befürchten. 



   Die Fähigkeit der Parasympathicolytica zur Hemmung der Ulkusbildung in der Magenwand nach Pylorusligatur bei Ratten (Technik nach Shay) und zur Einschränkung der Magensaftsekretion liess sich in hohem Masse auch für erfindungsgemäss hergestellte Substanzen nachweisen (gleiche Dosierung wie bei Parallelversuchen mit Atropin). 



   Sowohl nach direkter Einträufelung in das   Katzen- und Kaninchenauge   als auch nach subkutaner Injektion zeigten die Substanzen   l   c und   l   e eine bedeutend geringere mydriatische Wirkung als Atropin. Die durch Pilocarpin hervorgerufene Speichelsekretion der Katze wird bei gleichzeitiger Injektion von   l   c rund 5-6 mal weniger gehemmt als durch Atropin. Im Chromo-   dacryrrhoe-Versuch   verhindern   l   c und   l   e erst in vierfach höherer Dosierung als Atropin den roten Tränenfluss der weissen Ratte und entfalten somit eine erheblich geringere Hemmung der Tränendrüsensekretion. 



   Diese Versuche sprechen dafür, dass bei Anwendung von gegenständlichen Sustanzen in tharapeutischer Dosierung wesentlich geringere unerwünschte Nebenwirkungen zu erwarten sind. 



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Endprodukte zeigen eine mittlere bis schwache Toxizität. Bei der Prüfung im chronischen Versuch ergab Substanz 1 c selbst bei langdauernder Verabreichung hoher Dosen (täglich peroral 50 mg/kg bei Ratten) keine Vergiftungssymptome, keine Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens der Tiere sowie keine Organund Blutbildungsveränderungen. Nach Abschluss der chronischen Applikation ergab die Substanz im Chromodacryrrhoeversuch immer noch die Hemmung des roten   Tränenflusses ;   es kommt demnach auch bei einer Dauerbehandlung zu keiner Schädigung und auch keiner Gewöhnung bzw. Wirkungseinbusse. 



   An freiwillige Versuchspersonen (Medizinstudenten) wurden peroral   25-32mg   der Präparate 1 c und 1 e verabreicht und die Wirkung auf die Magensekretion untersucht. Dabei stellte man eine Verlängerung des Verweilens von Methylenblau im Magen, trotz Verabreichung eines Coffeintrunkes fest, was als Folge einer   Motilitätsdämpfung   aufzufassen ist. Ferner war 30 Minuten nach dem Reiztrunk die Magensekretion signifikant vermindert, desgleichen in den meisten Fällen auch die Menge freier und gebundener Salzsäure. Puls-und Blutdruckkontrollen zeigten keine Veränderungen, Trockenheit des Mundes und Akkomodationsstörungen waren nicht zu beobachten und keine der Versuchspersonen klagte über unangenehme Nebenwirkungen. 



   Die orientierende klinische Erprobung einer der erfindungsgemässen Verbindungen an 12 Patienten mit spastischen Erkrankungen von Organen des Unterleibes (Gallengangspasmen, Darmspasmen, Nierenkolik) zeigte auch in den Fällen, wo die gebräuchlichen Spasmolytica versagt hatten, sehr gute Erfolge. Ferner wurden günstige Wirkungen bei pectanginösen Anfällen beobachtet. Auch die klinische Erprobung beim Geburtsakt ergab sehr zufriedenstellende Erfolge in der Eröffnungsperiode. 



   Beispiel   l : Di-cyclopentylessigsäurediäthyl-   aminoäthylester :   Di-cyclopentylessigsäurechlorid   wird zu einer Lösung von Diäthylaminoäthanol in Benzol und der berechneten Menge Pyridin getropft ; das Gemisch wird einige Zeit erwärmt und die Benzollösung nach Entfernung des Pyridinhydrochlorids im Vakuum destilliert. Der Di-cyclopentylessigsäurediäthylaminoäthylester geht als farbloses Öl vom Siedepunkt Kpo,   = 150-152'C über.   



  Ausbeute   85%.   a) Hydrochlorid : Die Lösung der Base in absolutem Äther wird unter Rühren mit der berechneten Menge an alkoholischer Salzsäure versetzt, das Hydrochlorid abgenutscht und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. 



    Schmelzpunkt : 127-1280 C. Ausbeute : 87%.    b) N-Methylbromid : 31 g der freien Base werden mit 11 g Methylbromid in einer Ampulle 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei die ursprünglich flüssige Mischung voll- 
 EMI2.1 
 das Produkt bei   155-1560 C.   



   Analyse   : C HCN   Br (Molekulargewicht =   = 394, 4) ; Ausbeute : 96%.    
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 c)   N-Methylnitrat :   Das Methobromid wird mit der äquivalenten Menge Silbernitrat in wässeriger Lösung umgesetzt.   F. : 120-1210 C   (aus Äthanol-Äther). 



   Analyse : Berechnet : N = 7, 52%. Gefunden : N =   7, 62%.   d) N-Benzylbromid : Man erhält es durch 5stündiges Kochen der freien Base mit Benzyl- 
 EMI3.1 
 



   = 141-1420'CAnalyse : Berechnet : Br = 17, 1%. Gefunden :   17, 0%. Ausbeute : 81%.    e) N-Äthylsulfat : Man gewinnt es wie unter d) aus der freien Base und Diäthylsulfat. F. = 100 bis 101  C (aus Äthanol-Äther). 



   Analyse : Berechnet : N = 3, 11%. Gefunden : N=2, 95%. Ausbeute : 92%. f) N-Butylbromid : Äquimolare Mengen freie Base und n-Butylbromid werden im Rohr 27 Stunden bei 110  C umgesetzt. F. : 147-148  C (aus Essigester-Äther). 
 EMI3.2 
 Br =   14, 55%.   g) N-Pentylbromid : Man erhält dieses aus äquimolaren Mengen freier Base und n-Amylbromid durch 64stündiges Erhitzen im Rohr bei 1100 C. F.   162-164  C   (aus Essigester-Äther). 



   Analyse : Berechnet : Br =   17, 90%.   Gefunden   Br= 17, 81%.    h)   N-Hexylbromid : Äquimolare   Mengen freie Base und n-Hexylbromid werden im Rohr 72 Stunden bei 110  C umgesetzt.   F. :   156 bis   157, 5    C (aus Essigester). 



   Analyse : Berechnet : Br =   17, 35%.   Gefunden Br = 17, 18%. i) N-Heptylbromid : Man gewinnt es wie unter h) aus der freien Base und n-Heptylbromid. 



  F. : 165-166  C (aus Aceton-Äther). 



   Analyse : Berechnet : Br =   16, 84%.   Gefunden Br =   16, 68%.   j) N-Octylbromid : Man erhält es wie unter h) aus der freien Base und n-Octylbromid. F. 164 bis 165  C (aus Essigester). 



   Analyse : Berechnet : Br =   16, 36%.   Gefunden   Br = 16, 53%.    



   Im Gegensatz zu den vorher genannten quater- 
 EMI3.3 
    3%).Beispiel 2 :   Di-cyclopentylessigsäuredimethyl-   aminoäthylester :   
Herstellung wie in Beispiel   1,   aber in absolutem   Äther, aus   Di-cyclopentylessigsäurechlorid und Dimethylaminoäthanol unter Zusatz von Tri- äthylamin. Siedepunkt des Esters (freie Base)   Kapo, oi=104-106  C.    



   Analyse : Berechnet : N = 5, 24%. Gefunden : N =   5, 27%. Ausbeute : 80%.   



   Methobromid : F. : = 156-157  C. 



    Analyse : Berechnet : Br = 22, 0%. Gefunden :    Br = 22, 0%. 
 EMI3.4 
 
Herstellung wie in Beispiel 2 aus Di-cyclopentylessigsäurechlorid und   l-Diäthylamino-2-   propanol unter Verwendung von Triäthylamin Kp0,001=115-117 C. 



    Analyse : Berechnet : N = 4, 53%. Gefunden :    N =   4, 26%. Ausbeute : 82%.   



   Methobromid : F. =   154-155  C.   



   Analyse :Berechnet:Br=19,7%.Gefunden: Br = 19, 1%. 



   Beispiel 4 : Di-cyclopentylessigsäuremorpho-   linoäthylester :   
Herstellung wie in Beispiel 2 beschrieben aus Di-cyclopentylessigsäurechlorid und Morpholinoäthanol in absolutem Äther unter Verwendung von Triäthylamin.   Kapo, sol   (freie Base) : 135 bis   138  C. 



  Analyse : Berechnet : N = 4, 53%. Gefunden :    N =   4, 62%. Ausbeute : 85%.   



   Methobromid : F. = 183-184  C. 



   Analyse :Berechnet:Br=19,7%.Gefunden:   Br = 19, 6%.    



   Die Herstellung der Ester kann ausser in Benzol und Äther auch in andern inerten Lösungsmitteln vorgenommen werden. Zur Bindung der während der Reaktion auftretenden Salzsäure lassen sich ausser Pyridin und Triäthylamin auch andere tertiäre Basen verwenden. 
 EMI3.5 
 
Herstellung wie in Beispiel   l   aus Dicyclopentylessigsäurechlorid und 2, 2-Dimethyl-3- (diäthylamino)-l-propanol in Benzol unter Zusatz von Triäthylamin. Siedepunkt des basischen Esters Kapo,   oo5=131-133  C.   



   Analyse :"Berechnet:N=4,15%.Gefunden:   N = 4, 35%. Ausbeute : 80%.    
 EMI3.6 
 
Herstellung wie in Beispiel 1 aus Di-cyclopentylessigsäurechlorid und   2, 2-Dimethyl-3- (1-   piperidino)-l-propanol in Benzol unter Zusatz von Triäthylamin. Ausbeute : 78%. Siedepunkt des basischen Esters   Kip.0,06   = 165-167  C. 



   Analyse : Berechnet : N = 4, 01%. Gefunden : N =   4, 02%.   
 EMI3.7 
 
Herstellung wie in Beispiel   l   aus Di-cyclopentylessigsäurechlorid und 2, 2-Dimethyl-3- (4morpholino)-l-propanol in Benzol unter Zusatz 
 EMI3.8 
 von Triäthylamin. Siedepunkt des basischen Esters Kp.   o,g = 152-155  C.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



    Analyse : Berechnet : N = 3, 56%. Gefunden : N = 3, 75%. Ausbeute : 70%.    



   Beispiel 9 : 18 g Di-cyclopentenylessigsäurediäthylaminoäthanolester, hergestellt durch Umsetzung von Di-cyclopentenylessigsäurechlorid mit Diäthylaminoäthanol in 100 cm3 Benzol, werden mit Raney-Nickel W-4 (Paulic & Adkins, J. Am. 



  Chem. Soc.   68 1471 [1946]   bzw. 69, 3039 [1947]) und etwas absolutem Alkohol unter Normaldruck hydriert. Innerhalb von 24 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab und destilliert das Filtrat im Vakuum. Kp. 0, 3 = 150-152  C. 



  Ausbeute 12 g. 
An Stelle der   Di-cyc1opentenylverbindung   lässt sich auch der entsprechende Cyclopentenylcyclopentylessigsäureester verwenden. Die Hydrierung kann auch mit andern geeigneten Katalysatoren und andern Lösungsmitteln durchgeführt werden. 



   In analoger Weise lassen sich über die entsprechenden   Di-cyclopentenyl-oder Cyclopen-   tenyl-cyclopentylessigsäureester die in den Beispielen 2-8 genannten Di-cyclopentylester herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen Di-cyclopentylessigsäureestern der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin R einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest, R'und R"für sich Alkylreste oder gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten heterocyclischen Rest mit allenfalls weiteren Heteroatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen bzw.

   quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Di-cyclopentyl-, Di-cyclopentenyl- bzw. Cyclopentenylcyclopentylessigsäurehalogenide mit basischen, tertiäre Stickstoffatome enthaltenden Alkoholen umsetzt, die gegebenenfalls erhaltenen Di-cyclopentenyl- bzw. Cyclopentenyl-cyclopentylessigsäureester katalytisch hydriert und die erhaltenen basischen Di-cyclopentylessigsäureester in Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrohalogenide, oder quaternäre Ammoniumver- bindungen, wie z. B. Halogenalkylate oder -arylate, überführt.