DE2617524A1

DE2617524A1 - 3-eckige klammer auf n'-(3-halogenpropyl)-n'-methylamino eckige klammer zu -n,n,n-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid und neue polymere

Info

Publication number: DE2617524A1
Application number: DE19762617524
Authority: DE
Inventors: Thomas Robert Beattie; Frank Paul Dininno; Tsung-Ying Shen; Arthur Franklin Wagner
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-04-22
Publication date: 1976-11-04
Also published as: HU175963B; CS190529B2; NZ180581A; GR59848B; NL7603653A; US4016209A; GB1539006A; PH14726A; IE44097L; JPS51136605A; PT65031B; AR223301A1; FR2357528A1; US4098726A; DD131564A5; ZA762407B; AU1299176A; IL49392A; ES447059A1; US4156693A

Description

- Patentanwälte: Dr. !ng, Wolter Abltz

Dr. Dieter F. M ο rf 22. APRIL 1976

Dr. Hans-Α. Brauns ₁₅

8 München S3, Pieazeaauarstr. 29

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

3-[N¹-(3-Halogenpropyl)-N^s-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid und neue Polymere

Die Erfindung betrifft neue lineare, unvernetzte, unverzweigte Polymere und deren Herstellung durch Polymerisation eines neuen Monomeren. Der Ausdruck "unverzweigt" bezieht sich auf ein Polymeres, das keine wiederkehrenden Monomereinheiten aufweistj die von dem Polymergerüst ausgehen; der Ausdruck "linear" bezieht sich auf ein Polymeres mit gerader Kette und der Ausdruck "unvernetzt" hat die übliche Bedeutung.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung einer 3-[N'-(3-Halogenpropyl)-N'-methylarainoJ-N₉N,N-trime thyl-1-propanaminiumverbindung der allgemeinen Formel

(1}

CH₃	_eyS
! N ο j
f^H2
f^H2
N-(CH₃) 3
- 1 -

8fl984R/10S1 ORIGINAL INSPECTED

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in der X Chlor, Brom oder Jod und Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, das vorzugsweise das gleiche Halogen wie X ist, sowie von Säureadditionssalzen derselben.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist a die anionische Ladung von Y und m eine solche Zahl, dass das Produkt aus m und a den Viert 1 hat.

Die Erfindung betrifft ferner das aus dem Monomeren I hergestellte Polymere, welches eine Poly-[|methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino|-trimethylen]-verbindung der allgemeinen Formel

CH₃NCH₂CH₂CH₂

CH.

CH₂CH₂CH₂N(CH₃J₃

(II)

N⁺-W

(2n + 3) (mY

,a«

ist, in der Y, m und a die obigen Bedeutungen haben, η eine solche ganze Zahl bedeutet, dass das Zahlenmittel des Molekulargewichts des Polymeren Il grosser als etwa 2000 ist, während ¥ 3-Halogenpropyl, 3-Hydroxypropyl oder Allyl bedeutet. Das Verhältnis der endständigen Gruppen ¥, die 3-Halogenpropyl gruppen, 3-Kydrcxypropylgruppen oder Allylgruppen sind, variiert in Abhängigkeit von den Bedingungen der Polymerisationsreaktion, welche letztere das Ausmaß und die Art der Verdrängung des Chlorrestes der endständigen Gruppen bestimmt:

Mit steigender Reaktionszeit oder -temperatur wird auch das Verhältnis von endständigen Hydroxypropyl- oder Allylgruppen zu endständigen Halogenpropylgruppen grosser. Je kurzer ande-

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rerseits die Reaktionszeiten oder je niedriger die Reaktionstemperaturen sind, desto weniger endständige Halogengruppen werden verdrängt.

Allgemein kann das Polymere II zu etwa 10 bis 80 Gewichtsprozent endständige Hydroxypropylgruppen und zu 5 bis 90 % endständige Halogenpropylgruppen aufweisen, während der Rest endständige Allylgruppen aufweist. Die endständige Hydroxypropylgruppe ist vom Gesichtspunkt der gewerblichen Verwertbarkeit zufriedenstellend, stellt jedoch insofern nicht einen vollständig erwünschten Rest dar, als sie eine endständige Polymergruppe ist, die bei der Reaktion mit dem Monomeren I keine weitere Polymerisation erleiden kann und daher das Kettenwachstum vorzeitig zum Stillstand bringt. Die endständige Halogenpropylgruppe ist eine Gruppe, die zu weiterem Kettenwachstum befähigt ist, es sei denn, der Vorrat an Monomerem I ist erschöpft oder es liegen andere Gründe für die Unterbrechung des Kettenwachstums vor. Die Allylgruppe kommt durch Abspaltung von- HX zustande und ist ebenfalls eine endständige Gruppe, die keiner weiteren Polymerisation zugänglich ist. Im Grunde sind diese drei Arten von Endgruppen das Ergebnis von bei der Polymerisation des Monomeren I regellos ablaufenden Reaktionen.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf das endgruppenmodifizierte Polymere III, bei dem die endständigen 3-Halogenpropylgruppen durch Ersatz des Halogenrestes durch Wasserstoff, Alkylthio- oder niedere Trialkylammoniofunktionen modifiziert worden sind. Das aus dem Polymeren II hergestellte, endgruppenmodifizierte Polymere ist eine Poly- [{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino^-trimethylen]-verbindung der allgemeinen Formel .

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CH-,NCH_OCH_OCH₉ ji i £. e.

CH.

NCH₂CH₂CH₂

^v (in)

CH.

N-Z

CH₂CH₂CH₂N(CH₃J₃

(2n + 3) (mY-)

in der Y, m, η und a die obigen Bedeutungen haben, während Z eine mit einem Äquivalent Gegenanion Y— assoziierte 3-Trimethylammoniopropylgruppe, eine 3-(2-Naphthylthio)-propylgruppe, 3-Benzolthiopropylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, Propyl- oder Allylgruppe sein kann. Zu welchem Anteil die Endgruppen Z 3-Hydroxypropyl- oder Allylgruppen sind, hängt weitgehend von der Art der Endgruppen ¥ in dem Ausgangspolymeren II ab. Gemäss bevorzugten Ausführungsformen des Polymeren III ist η im allgemeinen grosser als 10, so dass das Zahlenmittel des Molekulargewichts etwa 4000 bis 16 000 beträgt, obwohl das Molekulargewicht einzelner Individuen im Bereich von 6OO bis 20 000 liegen kann. Das Molekulargewicht der Polymeren II und III wird durch Titration der endständigen tertiären Amingruppe, durch Gelfiltrationschromatographie und durch Messung der Intrinsic-Viscosität festgestellt. Durch Titration bestimmt, erhält man ziemlich gleichbleibende Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 5000, während die Gelfiltration mittlere Molekulargewichte von etwa '14 000 und mehr ergibt.

Die Polymeren II und III eignen sich als antistatische Mittel, antimikrobielle Mittel, Flockungsmittel, Mittel zum Beschichten von Papier, um es elektrisch leitend zu machen, und nicht absorbierbare Bindemittel für Gallensäure im Magen-Darmkanal. In Anbetracht dieser letzteren Eigenschaft sind die Polymeren II und III besonders wertvoll, da die Bindung von Gallensäuren beim Menschen bekanntlich den Cholesterinspiegel des Blut-

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serums herabsetzt. Wegen ihrer Wasserlöslichkeit und ihrer linearen, unverzweigten, unvernetzten Struktur sowie wegen ihres hohen Verhältnisses von Ladung zu Masse sind die Polymeren II und III die wirksamsten, zur Verfügung stehenden Bindemittel für Gallensäure. Das Polymere III ist in dieser .Beziehung besonders bemerkenswert, da es in Anbetracht seiner endständigen Gruppen Z gefahrloser und pharmazeutisch unbedenklicher für die chronische Darreichung ist, um den Cholesterinspiegel des Blutserums herabzusetzen.

Alle verfügbaren Anzeichen deuten darauf hin, dass das Auftreten von höheren als den normalen Cholesterinspiegeln im menschlichen Blutserum (insbesondere bei sogenannten Frederickson-Patienten vom Typ II) mit AtheroSklerose und anderen Anzeichen für Hypercholesterinämie zusammenhängt. Atherosklerose äussert sich in den Wirkungen der Okklusion des Kreislaufs, die zu Erkrankungen der Kranzgefässe, der Gehirngefässe und unter Umständen der peripheren Gefasse führen und ist in vielen Ländern die Haupttodesursache.

In dem Bemühen, das Auftreten von Atherosklerose zu unterdrükken, zielen verschiedene Maßnahmen, wie Begrenzung der Nahrungsaufnahme und Spezialdiät, Hemmung der Cholesxerinsynthese_s beschleunigter Katabolismus, Verhinderung der Absorption im Magen-Darmkanal sowie Bindung von Gallensäuren im Magen-Darmkanal, auf die Herabsetzung erhöhter Cholesterinspiegel im Blutserum ab. Die letztgenannte Methode wird besonders gern angewandt, da sie weder chirurgische Eingriffe noch plötzliche und scharfe Änderungen in. der Ernährungsweise oder der Lebensweise des Patienten erforderte

Die Art und Weise_s v/ie die Bindung der Gallensäure im Magen-Darmkanal zu einer* Herabsetzung des Cholesterinspiegels des Blutserums führt ₉ ist jedoch noch unbekannt. Es wird angenom-

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men, dass Rückkopplungsmechanismen zu Cholesterinoxidationsreaktionen führen, die den Cholesterinspiegel des Serums in dem Bestreben, die Gallensaurekonzentration wiederherzustellen, erschöpfen. Trotz der Unsicherheit über den Mechanismus wird diese Methode allgemein angewandt. Was noch fehlt, ist ein einfaches, wirksames, nicht-toxisches und leicht verträgliches Bindemittel.

Bisher hat man die verschiedensten Bindemittel- für Gallensäure verwendet. Zu ihnen gehören Eisensalze, die mit Gallensäuren unlösliche Niederschlage bilden, organische Basen, die ähnlich wirken, und Polymere mit Salzbildungsvermögen. Absorbierbare Fällmittel bringen aber die Gefahr akuter und chronischer Vergiftung mit sich. Die Verwendung nicht-absorbierbarer, stark vernetzter Polymerer, um derartige Toxizitätsprobleme zu umgehen, war keine geeignete Alternative, weil die mittlere tägliche Tagesdosis solcher Polymerer für Erwachsene bisher Mengen bis 40 g umfasste; denn die Vernetzung verhindert den Zutritt zu einer grossen Anzahl potentieller Bindestellen und setzt den Wirkungsgrad stark herab. Die physikalische Masse einer solchen Dosis, besonders wenn es sich um ein wasserunlösliches, vernetztes Harz handelt, kann zur teilweisen Verstopfung des Magen-Darmkanals und zu einem unangenehmen_f schweren Gefühl führen. Ferner lässt sich ein etwaiger unangenehmer Geruch und Geschmack einer so grossen Dosis schwer verdecken.

Veniger· stark vernetzte, gelartige Massen, die verzweigtkettig sind, quellen durch Absorption von Wasser beträchtlich und verursachen, obwohl sie keine Reizung durch Abrieb hervorrufen, oft einen unangenehmen Druck.

Wasserlösliche Polymere, die bisher als Bindemittel für Gallensäure vorgeschlagen worden sind, verleihen den Lösungen

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sehr hohe Viscositäten und haben eine ausgesprochen zusammenziehende Wirkung in der Mundhöhle. Ferner stellen sie eine grosse Masse für den Verzehr dar, da sie etwa ihr Eigengewicht (das sie in trockener Form haben) an Wasser binden. Noch bedenklicher ist, dass sie sich im Magen-Darmkanal zersetzen können.

Daher hat diese Behandlungsmethode bisher nur zu mäßigem Erfolg geführt, obwohl Krankheiten, die auf Hypercholesterinämie beruhen, sehr häufig sind und in bedenklichem Maße häufiger werden.

Für die Unfähigkeit der bisher zur Behandlung von Hypercholesterinämie vorgeschlagenen Harze, die Gallensäureaufnahme an den Wirkungsgrad des Einfangens von Chlorionen anzupassen, sind verschiedene Erklärungen gegeben worden. Eine Annahme, geht dahin, dass kleinere anorganische Anionen die Bindungsstellen leichter erreichen als das Gallensäureanion. Daher sollte man, um ein wirksameres Harz herzustellen, für eine stärkere Trennung der Bindungsstellen sorgen, um sperrige Säuren unterbringen zu können. Eine andere Ansicht geht dahin, dass die Harze mehr lipidartig sein sollen, um in in vivo-Micellenformationen, die fettartige Gallensäuren festhalten, einzudringen, was wiederum zu dem Vorschlag führt, dass die Herabsetzung der Wasserlöslichkeit der Harze günstig sei.

Die Übersetzung dieser Theorien in den Aufbau von Polymeren zur Behandlung von Hypercholesterinämie hat jedoch kaum eine Verbesserung gebracht.

Es wurde nun gefunden, dass die Polymeren gemäss der Erfindung aussergewöhnlich wirksame Mittel für die Behandlung der Hypercholesterinämie sind und den sehr wichtigen Vorteil bieten, dass ihre Endgruppen keine Toxizität aufweisen. '

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Das Monomere I wird nach einer der folgenden drei Methoden synthetisiert:

Am einfachsten erhält man es auf dem folgenden Wege: 3-Brom-N,N, N-trimethyl-1 -propanaminiumhalogenid wird 4 bis Stunden bei Temperaturen von 0 bis 30° C mit Methylamin in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Alkanolen, wie Äthanol oder Methanol, Dimethylformamid, Wasser oder Gemischen derselben, umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel werden hier solche bezeichnet, die mit den anderen Reaktionsteilnehmern und den Produkten nicht reagieren.

Das Produkt, nämlich N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumhalogenid-hydrobromid, wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Wasser, suspendiert, worauf man langsam im Verlaufe von 10 Minuten bis 5 Stunden 1 Äquivalent Base, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder Alkalicarbonat, zusetzt. Bei dem Alkalizusatz wird die Temperatur auf 0 bis 50 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das Produkt» N,N,N-Trimethyl-trimethylamine) ]-1-propanaminiumhalogenid, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, aus dem Rückstand extrahiert.

Das N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino) ]-1-propanaminiumhalogenid kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Alkanol und Äther, z.B. aus Isopropanol und Diäthyläther, gereinigt oder ohne weitere Reinigung in der nächsten 'Verfahrensstufe eingesetzt werden, in der es im Verlaufe von bis 24 Stunden bei 50 bis 150 C in einem verschlossenen Gefäss mit einer wässrigen Lösung von 1,1 bis 3 Äquivalenten Oxetan umgesetzt wird. Das Produkt wird durch Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne isoliert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, extrahiert und .kristal-

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lisiert aus dem Extrakt beim Abdampfen des Lösungsmittels aus. Das 3-[N'-(3-Hydroxypropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid kann durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt werden.

Vor der Umwandlung der 3-Hydroxypropylfunktion in einen 3-Halogenpropylrest kann das Zwischenprodukt 3-[N¹-(3-Hydroxypropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid zweckmässig in ein Propanaminiumanaloges übergeführt werden. Vorzugsweise weist dieses Analoge in dem Gegenanion das gleiche Halogen auf wie der Halogenrest, der die HydroxyI-funktion des Hydroxypropylrestes verdrängt; jedoch eignen sich auch andere Gegenanionen Y-. Diese Umwandlung wird durchgeführt, indem man eine wässrige Lösung des das Zwischenprodukt bildenden 1-Propanaminiumhalogenides, die mit einer geeigneten Säure angesäuert ist, durch ein Anionenaustauschharz leitet, das in der gewünschten Anionenform vorliegt.

Das Halogenion des Zwischenprodukts kann aber auch gegen 0H~ ausgetauscht werden» das seinerseits mit HY angesäuert oder durch Hindurchleiten einer in geeigneter Weise neutralisierten Lösung durch ein Anionenaust
Y— ausgetauscht werden kann.

Lösung durch ein Anionenaustauschharz in der Y—-Form gegen

Durch Eindampfen des wässrigen Eluats zur Trockne erhält man das gewünschte Zwischenprodukt, welches bei der Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid₅ Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylbromid oder Phosphorpentabromid, ein Säureadditionssalz von 3-[N'-(3-HaIogenpropyl)-N·-methylamino j-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid liefert» Das Produkt wird gewöhnlich durch Einengen des Reaktionsgemisches und Auslaugen des Rückstandes mit einem als Lösungsmittel geeigneten Äther gereinigt. Der Rückstand wird in Wasser- aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle be-

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handelt. Dann wird die wässrige Lösung filtriert, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Isopropanol und Aceton, umkristallisiert.

Gemäss einem zweiten Verfahren kann das Monomere I in einer einzigen Stufe synthetisiert werden, indem man N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumhalogenid mit 1 Äquivalent einer 1 ,3-Dihalogentr!methylenverbindung, wie 3-Chlor-1-jodpropan, 3-3rom-1-chlorpropan oder 1,3-Dibrompropan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, umsetzt. Unlösliche Nebenprodukte werden abfiltriert, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt aus dem Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert. Der Austausch des Gegenanions kann, wie oben beschrieben, durchgeführt und das Produkt aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther oder aus Isopropanol und Aceton umkristallisiert werden.

Eine dritte mögliche Synthese des Monomeren I besteht darin, dass man 3-Aminopropanol an Acrylnitril anlagert und das entstehende 3-(2-Cyanäthyl)-aminopropanol in zwei Stufen in 3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol überführt. Die Nitrilfunktion des letzteren wird katalytisch zu einer primären Aminfunktion reduziert, die ihrerseits mit einem Methylhalogenid erschöpfend zu 3-[N^l-Formyl-N'-(3-hydroxypropyl)-amino]-N,K,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid alkyliert wird. Die Reduktion des Formylrestes der letztgenannten Verbindung zu einer Methylfunktion erfolgt durch Behandeln des Zvischenprodukts mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Formalin bei 60 bis 100° C für eine Zeitdauer von 10 bis 24 Stunden, Ansäuern mit einer geeigneten wässrigen Halogenwasserstoff säure und Einengen zur Trockne. So erhält man ein 3-[N¹ -(3-Hydroxypropyl)-N^t-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-

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propanaminiumhalogenid-hydrohalogenid. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in 3-[N¹ -(3-Halogenpropyl)-N' -methylamino]-N, N, N-trimethyl-a-propanaminiumhalogenid-hydrohalogenid erfolgt, wie oben für die bevorzugte Synthese des Monomeren I beschrieben, und ein allfälliger Anionenaustausch wird nach einem der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Das Polymere II erhält man durch Kopf-Schwanzpolymerisation des Monomeren I, vorzugsweise unter Ausschluss von Sauerstoff, durch Behandeln eines Säureadditionssalzes des Monomeren I mit einem Äquivalent einer wässrigen Alkalilauge oder durch Polymerisieren des Monomeren I als freie Base in wässriger Lösung. Wenn man das Säureadditionssalz des Monomeren I verwendet, wird im allgemeinen die Hauptmenge des bei der Neutralisation entstehenden Salzes vor der Polymerisation entfernt. Die Polymerisation selbst erfolgt in einem wässrigen Medium, das gewöhnlich 3- bis 10-molar in bezug auf das Monomere I ist. Das das Monomere I enthaltende Reaktionsmedium wird mit Wasser 6 bis 60 Stunden in einer sauerstoff freien Atmosphäre, gewöhnlich unter Stickstoff oder Argon, auf Temperaturen von 80 bis 110 C erhitzt. Wenn man unter Druck arbeitet, kann man Temperaturen über 100 C anwenden. Vorzugsweise wird die Umsetzung im Verlaufe von 12 bis 18 Stunden unter Stickstoff bei 100° C mit einer 6- bis 8-molaren wässrigen Lösung des Monomeren I durchgeführt. Das Produkt wird durch Ultrafiltration einer 5-prozentigen wässrigen Lösung in "Amicon"-Filterzellen, die mit "UM10 Diaflo"-Ultrafiltern ausgerüstet sind, bei konstantem Volumen und einem Druck von 4,2 kg/cm von Salz und Bestandteilen von niedrigem Molekulargewicht befreit. Das gereinigte Polymere wird aus der von den Ultrafiltern zurückgehaltenen wässrigen Phase durch Einengen unter vermindertem Druck bei Temperaturen bis 50 C isoliert. Gewöhnlich wird das Produkt zu einem feinen Pulver gemahlen und unter vermindertem Druck über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

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Die verbleibenden endständigen Chlorgruppen des Polymeren II werden nach einer von drei verschiedenen Methoden verdrängt, um das Polymere III zu erhalten. Diese Umwandlungen werden in wässriger Lösung und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur durchgeführt, um eine Teilzersetzung des Polymeren, die in alkalischen Reaktionsmedien stattfinden kann, auf ein Minimum zu beschränken. Für die Umwandlung der endständigen 3-Chlorpropylgruppe in eine endständige 3-Trimethylammoniopropylhalogenidgruppe wird das Polymere II in einer geringen Menge Wasser gelöst und 8 bis 24 Stunden mit einem grossen Überschuss einer 6-molaren Lösung von Trimethylamin in Wasser behandelt. Das Produkt wird durch Einengen des Reaktionsmediums zur Trockne unter vermindertem Druck bei Temperaturen nicht über 30° C isoliert. Das Produkt kann zu einem Pulver gemahlen und unter vermindertem Druck getrocknet oder einer Vorreinigung durch Ultrafiltration einer 5-prozentigen wässrigen Lösung des isolierten Polymeren und anschliessendes Einengen der auf dem Ultrafilter zurückgehaltenen Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne unterworfen werden.

Nach einem anderen Verfahren kann der Chlorrest der endständigen 3-Chlorpropylgruppen des Polymeren II durch Naphthylthio- oder Benzolthioreste in wässriger Lösung verdrängt werden. Zu diesem Zweck wird eine wässrige Lösung des Polymeren mit bis zu einem zweifachen Überschuss des Natriumsalzes von Naphthylthiol oder Benzolthiol 12 bis 48 Stünden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann setzt man eine dem Natriummercaptid äquivalente Säuremenge zu und entfernt das nicht-umgesetzte Thiol durch Abfiltrieren oder durch Extrahieren des Reaktionsmediums mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform. Die wässrige Lösung des Polymeren III wird gewöhnlich durch Ultrafiltration, Einengen der auf dem Ultrafilter zurückgehaltenen Lösung unter vermindertem Drück und

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Trocknen über Phosphorsäureanhydrid unter vermindertem Druck gereinigt.

Für die Verdrängung der endständigen Chlorgruppen des Polymeren II durch Wasserstoff wird eine wässrige Lösung des Polymeren II, die 2 Äquivalente einer Base enthält, bei Raumtemperatur an einem Edelmetallkatalysator reduziert, bis die entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Als Base verwendet man vorzugsweise Kaliumacetat und als Katalysator vorzugsweise 5-prozentiges Palladium auf Kohlenstoff. Im allgemeinen ist für Reduktionen, die unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm durchgeführt werden, eine Reaktionszeit von zwei Tagen erforderlich. Das Produkt wird gewöhnlich durch Ultrafiltration gereinigt, und durch die Base bedingte Änderungen in der Zusammensetzung des Gegenanions werden durch Hindurchleiten der auf dem Ultrafilter zurückgehaltenen Lösung durch ein Anionenaustauschharz ("Dowex 1 X-2") in der entsprechenden Anionenform ausgeglichen. Das Produkt wird gewöhnlich durch Eindampfen der wässrigen Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne isoliert.

Infolge der in den vorhergehenden Stufen angewandten Methoden sind die Anionen der Polymeren II und III im allgemeinen auf Halogenid beschränkt. Den vollen Bereich von Polymeren, die andere Anionen als Halogenid aufweisen, erhält man durch Lösen des ein Halogen-Anion auf v/eisenden Polymeren II oder III in Wasser, Alkohol oder Gemischen aus Wasser und Alkohol in beliebigen Mengenverhältnissen und Hindurchleiten der Lösung durch ein Anionenaustauschharz, das ein synthetisches Harz oder ein Zeolith sein kann, wo das Halogenion gegen Y— ausgetauscht wird. Die Anionenaustauschmethode unter Verwendung eines Harzes kann direkt erfolgen, indem das Halogenion gegen Y— ausgetauscht wird, oder man kann das Halogenion zunächst, gegen OH" austauschen und dann das OH~-Ion durch Ionenaus-

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tausch oder durch einfache Neutralisation durch Y— ersetzen.

Weiterhin kann man sich chemischer Austauschmethoden bedienen, wenn ein Metallhalogenidniederschlag weniger löslich ist als das zugesetzte, etwas lösliche Metallsalz MY. Der Metallhalogenidniederschlag kann dann von dem löslichen Polymeren II oder III abfiltriert werden.

Ein einfaches Beispiel für die letztgenannte Methode ist die Behandlung einer Lösung des Polymeren II oder III, die als Gegenion das Bromion enthält, mit einem Überschuss frisch ausgefällten Silberchlorids. Wenn der Halogenionenaustausch vollständig ist, wird das Gemisch aus Silberchlorid und Silberbromid abtiltriert, und es hinterbleibt eine Lösung des Polymeren II oder III, die als Gegenion das Chlorion enthält.
Wenn Y- das Sulfation ist, kann man das Polymere II oder III mit Lösungen von wasserlöslichen Calcium- oder Bariumsalzen
behandeln. Auf diese Weise kann das Sulfat durch Nitrat verdrängt und das ausgefallene Bariumsulfat abfiltriert werden.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet Y— ein Anion, welches die Ladung der quaternisierten Iminogruppe neutralisiert und daher ein einwertiges Anion sein kann. Y— umfasst aber
auch mehrwertige Anionen, in welchem Falle ein Anion die Ladung mehrerer Iminogruppen neutralisieren kann. Die Bedeutung von Y— kann Anionen von anorganischen sowie auch organischen Säuren umfassen, z.B. Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder
Jodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Ascorbat, Citrat, Hydroxycitrat, Carbonat, Bicarbonat, Nicotinat, Glycinat«,
Taurinat, Salicylat und andere, von physiologisch nicht-toxischen Säuren abgeleitete Anionen, insbesondere Salze von
physiologisch aktiven Säuren, wie Clofibrat und Halofenat
(d.h. Salze der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-metbylpropionsäure bzw.· der 3-Trifluormethylphenoxy-(4-chlorphenyl)-essigsaure. Wenn

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solche Anionen von physiologisch aktiven Verbindungen verwendet werden, um quaternisierte Iminogruppen zu neutralisieren, braucht nur ein Teil der geladenen Iminogruppen auf diese Weise neutralisiert zu werden. Die Menge des von der physiologisch aktiven Verbindung abgeleiteten Anions wird so dosiert, dass die dargereichte Polymerdosis in den gewünschten Bereich für die physiologisch aktive Verbindung fällt.

Die wirksame Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blut erreicht man durch orale Darreichung von bemerkenswert kleinen Dosen der Polymeren gemäss der Erfindung. Dies ermöglicht eine bisher unerreichte Variationsfähigkeit in der Formulierung. Die Polymeren können in Form von feinteiligen Pulvern vorliegen und zweckmässig als solche oder vorzugsweise im Gemisch mit verschiedenen Mengen von festen Trägern, wie kolloidaler Kieselsäure, Stärken, Saccharose, Talkum, Lactose, Cellulose oder modifizierter Cellulose, Trockenmilchpulver, Proteinpulvern, wie Sojamehl, und dergleichen, angewandt werden. Vorzugsweise verwendet man Einheitsdosisformen, wie Tabletten, gefüllte Gelatinekapseln oder Folien- oder Papierumschläge, die eine abgemessene Dosis enthalten, zu der auch ergänzende Vitamine und Mineralien gehören können; derartige Umschläge lassen sich leicht öffnen, und der Inhalt kann zu geniessbaren Flüssigkeiten, wie Fruchtsäften oder anderen Getränken, zugesetzt werden. Die Einheitsdosis kann zu 10 bis 99 Gewichtsprozent aus dem Polymeren und zum Rest aus Trägern, Geschmacksstoffen, Streckmitteln, Mitteln zur Verbesserung des Fliessvermögens und dergleichen bestehen. In einer solchen Einheitsdosis kann die Menge des aktiven Polymeren 0,1 bis 10 g in Pulverpackungen betragen.

Geeignet sind ferner wässrige Lösungen oder Suspensionen, die vorzugsweise gesüsst oder mit Geschmacksstoffen versehen sind. Die Polymeren können, wenngleich dies nicht völlig erwünscht

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ist, als solche oder in Form einer wässrigen Emulsion für die orale Darreichung mit verschiedenen Trägern, wie Saflor- oder Maisöl, gemischt werden. Diese Gemische können auch eingekapselt werden.

Die tägliche Gesamtdosis an Gallensäure bindendem Polymerem wird vorzugsweise in drei oder vier gleiche Teile aufgeteilt und vor jeder Mahlzeit und vor dem Zubettgehen eingenommen. Diese Darreichungsweise ermöglicht die maximale Kontaktzeit mit dem Harz zu den Zeitpunkten der höchsten Gallensäurekonzentrationen im Darm.

Die Polymeren gemäss der Erfindung können für sich allein verwendet oder gegebenenfalls für besondere Behandlungen mit Triglyceridsyntheseinhibitoren oder anderen Gallensäurebindemitteln gemischt werden. Ferner bilden die Polymeren, wie bereits beschrieben, Salze mit 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methy!propionsäure und mit 3-Trifluormethylphenoxy-(4-chlorphenyl)-essigsäure. Diese Salze eignen sich zur Therapie von Herζgefasserkrankungen. Die folgenden Beispiele erläutern Dosisformen, die im Sinne der Erfindung angewandt werden können. Dem Fachmann der pharmazeutischen Formulierungstechnik sind Abänderungen geläufig, die vorgenommen werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es können auch Mehrfachdosen, z.B. zwei oder drei Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig eingenommen werden, wenn höhere Dosen verschrieben werden.

Zusätzliche Bestandteile, zu denen auch die Träger der Mittel gemäss der Erfindung gehören, können ihre eigene pharmakologische Aktivität aufweisen. Zu ihnen gehören andere gallentreibende Mittel, wie Tocamphylflorantyron, Taurin und Glycin, den Cholesterinspiegel im Blut herabsetzende Mittel, wie Nicotinsäure, das D-Isomere von 3>3',5-Trijodthyronin, thyroninartige Verbindungen, wie Natrium-L-thyroxin und Natrium-D-thyroxin,

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Trioodthyr©propionsäure, Nafoxidin-hydroChlorid, 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure und 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure, Stuhlerweichungsmittel, wie Poloxalkol und Dioctylnatriumsulfosuccinat,sowie ungesättigte Fettsäuren, wie Linolsäure, Arachidonsäure und Linolensäure. Ebenfalls geeignet, wenn auch nicht bevorzugt, sind geniessbare pflanzliche Öle, wie Maisöl und Safloröl.

Pulverpackungen

Lineares, unverzweigtes und unvernetztes Poly-[-{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminoj-trimethylendichlorid] wird fein gepulvert und mit 1 Gewichtsprozent Lactosepulver gemischt. Umschläge aus Aluminiumfolie, die eine Papierbeutelauskleidung enthalten, werden einzeln mit je 0,55 g des Gemisches gefüllt und feuchtigkeitsdicht verschlossen, um das Zusammenbacken zu verhindern.

Hartgelatinekapseln

Eine Dosis von 250 mg Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminoj-trimethylendichlorid], das 1 Gewichtsprozent Lactose enthält, wie oben beschrieben, wird in Hartgelatinekapseln der entsprechenden Grosse eingefüllt.

Man kann auch eine trocken gefüllte Kapsel mit den folgenden Bestandteilen herstellen:

Poly-[£(methyl-3-trimethylammoniopropyl)-

imino]-trimethylendichlorid] 300 mg

Maisstärke 150 mg

wasserfreies Siliciumdioxid ("cab-o-sil") 5 mg

Wenn Kapseln von geringerer Stärke hergestellt werden sollen, kann man kleinere Kapseln verwenden oder als weiteres Verdünnungsmittel Maisstärke zusetzen. Wenn man geringere Wirkstoff-

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mengen verwendet, kann eine mehrfache Kapseldosis dargereicht werden.

Gepresste Tabletten

Ein trockenes Gemisch wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Poly- [·£ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-

imino} -trimethyIdichlorid] 1 kg

gepulverte Saccharose 30 g

kolloidale Kieselsäure 10 g

¹¹ Carbowax-4000» 30 g

Aus diesem Gemisch werden durch direktes Verpressen 4000 Tabletten zu je 250 mg des Ionenpolymeren hergestellt.

In ähnlicher Weise werden gepresste Tabletten so hergestellt, dass jede Tablette die folgenden Bestandteile enthält:

Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-

imino} -trimethylendichlorid] 300 mg

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Nach der Verarbeitung zu Tabletten können diese auf an sich bekannte Art mit einem Kunststoffilm beschichtet werden, um sie gegen Feuchtigkeit zu schützen.

Ferner kann gegebenenfalls ein darmlöslicher Überzug aufgebracht werden. Solche Überzüge können Fette, Fettsäuren, Wachse und Gemische derselben, Schellack, Schellacksalmiak und saure Cellulosephthalate enthalten, die nach bekannten Methoden aufgebracht werden. . ·

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15 740 ™

Anstelle von Poly- [£ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino£- trimethylendichlorid] kann man auch andere Polymersalze gemäss der Erfindung verwenden.

Anstelle der Saccharose können andere Bindemittel, wie Dextrose, Lactose, Methylcellulose, natürliche und synthetische Harze und dergleichen, verwendet werden. Das Calcium- oder Magnesiumstearat kann durch Talkum ersetzt werden. Anstelle der kolloidalen Kieselsäure können die verschiedensten, leicht erhältlichen, nicht toxischen Mittel gegen das Zusammenbacken verwendet werden.

Auch andere Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Zerfallbeschleuniger, die in der Technik des Nass- oder Trockengranulierens, des direkten Verpressens, des Zerstäubungstrocknens und dergleichen bekannt sind, können"verwendet werden.

Gegebenenfalls kann eine zerkaubare Tablette vorzugsweise aus mikroverkapselten Polymerteilchen durch Trockengranulieren folgendermaßen hergestellt werden:

Mikroverkapseltes Poly-[£methyl-(3-trimethyl-

ammoniopropyl)-iminoj -trimethylendichlorid] 750 mg Mannit . 300 mg

Natriumsaccharin (oder sonstiges Süssungsmittel) 2 mg

Pfefferminzöl 1 mg

"Carbowax-4000" 15 mg

mikrokristalline Cellulose 100 mg

Alle oben beschriebenen Dosisformen werden oral in einer für die Bindung der Gallensäure wirksamen Dosis dargereicht. Zur Senkung des Cholesterinspiegels des Blutes eignet sich im allgemeinen eine Einzel- oder Mehrfachdosis von etwa 0,1 bis

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5,0 g; jedoch können Dosen von mehr als 10 g dargereicht werden, wenn die Indikation dies erfordert. Solche Dosen lindern auch Symptome von Gallenpruritus. Die Darreichung kann in verschiedenen Formen erfolgen, z.B. als Suspension, in wässriger Lösung, als zerkaubare oder beschichtete Tablette oder in
einer Kapsel, und kann über eine längere Behandlungszeit hinweg fortgesetzt werden. Im allgemeinen erfolgt die Behandlung auf täglicher Basis, wobei jede Tagesdosis in mehrere Anteile unterteilt wird, die vorzugsweise mit den Mahlzeiten eingenommen werden.

Zur Bekämpfung von Hypercholesterinämie wird die jeweilige
Einzeldosis für den Patienten bei gegebenen Abweichungen in
bezug auf Stoffwechsel und Diät vorzugsweise durch anfängliche Bestimmung und gesteuerte Überwachung des Cholesterinspiegels des Blutserums ermittelt. So kann man zu Anfang eine massige Dosis darreichen, die dann erhöht wird, bis der gewünschte Cholesterinspiegel des Blutserums erreicht ist und
erhalten bleibt. Für eine anfängliche Dosis sind unter der
Voraussetzung der Einstellung auf den jeweiligen Patienten
Mengen von 2,5 bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag zufriedenstellend.

Für die oben beschriebenen Zwecke eignen sich die Säureadditionssalze des Monomeren I ebenso wie die Säureadditionssalze der Polymeren II und III einschliesslich der Salze, die von den Säuren H₁ /Y— abgeleitet sind, worin Y, m und a die obigen Bedeutungen haben.

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15 740 M

Beispiel

Stufe 1

N, N, N-Trimethyl- [-3-(methylamino) ]-1 -propanaminiumbromidhydrobromid

Zu einer im Eiswasserbad gekühlten 40-prozentigen wässrigen Lösung von 229,57 g (7,4 Mol) Methylamin wird im Verlaufe von 40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 452,66 g (1,78 Mol) 3-Brom-N,N,N-trimethyl-1 -propanaminiumbromid in 400 ml destilliertem Wasser zugesetzt. Das Eiswasserbad wird entfernt und das Gemisch 4,0 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus absolutem Äthanol erhält man 442,62 g Produkt; Ausbeute 87,6 %; F. 185-189° C (zers.); NMR (D₂O)(T: 2,76 (3H, S, -IiH₂CH₃); 3,16 (9H, S, -%(CH₃)₃>. Analyse

Berechnet für

C₇H₂₀N₂Br₂: C = 28,79 %; H = 6,90 %; N = 9,59 %', Br = 54,72 %; gefunden: C = 28,63 %; H = 7,27 %', N = 9,47 %; Br = 54,49 %.

Stufe 2

N, N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid

Zu einer Suspension von 876,0 g (3,0 Mol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid-hydrobromid in 2,75 absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine frisch hergestellte Lösung von 120,0 g (3,0 Mol) Natriumhydroxid in 1,0 1 absolutem Methanol im Verlaufe von 1,0 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 750 ml Acetonitril geschüttelt. Das unlösliche Natriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch Trocknen des festen Rückstandes im Vakuum erhält man eine quantitative Ausbeute von weissem,

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15 740 *^

kristallinem, hygroskopischen Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet oder aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert werden kann. NMR (O₂O) <■■ - 2,28 (3H, S, -NHCH₃); 3,11 (9H, S, -N

Stufe 3 '

3-[N'-(3-Hydroxypropyl)-N^t-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumbromid

Ein Gemisch aus 20 g (0,34 Mol) Oxetan, 32_r8 g (0,156 Mol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid und 22 ml Wasser wird 15 Stunden im zugeschmolzenen Rohr auf 100 C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst und filtriert. Beim Ein- · dampfen kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Produkt kann aus Acetonitril umkristallisiert werden.

Analyse

Berechnet für

C = 44,61 %; H = 9,36 %\ N =10,41 %\ Br = 29,68%

gefunden: C = 44,59 %; H = 9,02 %', N = 10,27 %; Br = 29,84%

Stufe 4

3-[N'-(3-Chlorpropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorid-hydrochlorid

44,4 g des in Stufe 3 erhaltenen 3-[N¹-(3-Hydroxypropyl)-N·- methylaminoJ-NjNjN-trimethyl-i-propanaminiumbromids werden in 500 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Lösung wird durch eine mit Ionenaustauschharz ("Dowex 1-X2") in der Chloridform gefüllte Säule geleitet und das Eluat unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende zähflüssige Öl wird im Vakuum getrocknet, worauf man im Verlaufe einer Stunde unter Rühren 25 ml Thionylchlorid zutropft. Die Lösung.

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609845/1061 ORJGfNAL INSPECTED

wird 1,5 Stunden auf 50° C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 0,5 g Hol2:kohle versetzt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und eine Stunde heiss gerührt. Nach dem Filtrieren durch ein Filterhilfsmittel wird das-Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Isopropanol versetzt und wiederum eingedampft. Dann setzt man weitere 40 ml Isopropanol zu und dampft wieder ein, bis 10 ml Isopropanol hinterblei'oen. Zu diesem Zeitpunkt werden 100 ml Aceton zugesetzt, und das Produkt wird auskristallisieren gelassen. Der feste Stoff wird zu einem feinen Pulver zerkleinert und abgesaugt. Der :feste Filterrückstand wird zweimal mit je 90 ml eines Gemisches aus 3 Teilen Aceton und

1 Teil Isopropanol und dann mit 90 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus 1 Teil Isopropanol und

2 Teilen Aceton umkristallisiert; man erhält 30 g des gewünschten Produkts. Durch weitere Reinigung gewinnt man eine analytische Probe. . .

Analyse

Berechnet für

C₁₀H₂₅N₂Cl₂: C = 42,95 %; H - 9,01 %; N = 10,02 %-, Cl = 38,03 %

gefunden: C = 43,07 %; H =9,30 %; N = 10,01 %; Cl = 38,15 % Beispiel 2

3-[N¹ -(3-Chlorpropyl)-N· -methylamido]-N, N, N-trime thy 1-1-propanaminiumjodid

Eine Lösung von 216,2 mg (1 mMol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid in 1,5 ml Acetonitril wird unter Rühren mit einer Lösung von 205 mg (1 mMol) 3-Jod-1 -chlorpropan in 0,5 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 2 Stun-

- 23 - .

609845/1061

ORIGINAL INSPECTED

den bei Raumtemperatur gerührt und das unlösliche Ν,Ν,Ν-Trimethyl-[3-(methylamino)-1-propanaminiumbromid-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der feste Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zu einem öligen Produkt eingedampft, welches beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther 90 mg Produkt liefert; Ausbeute 52 %; F. 93° C (zers.); NMRo: 2,2 (3H, S, -NCH₃); 3,46 (9H, S, -SlMe₅).

Analyse

Berechnet für

C₁₀H₂₄N₂ClJ: C = 35,89 % H = 7,23 % N = 8,37 %; Cl = 10,59 %

gefunden: C = 35,75 %', H = 7,39 %; N = 8,36 %; Cl = 10,20 % Beispiel 3

3-[N^l-(3-Chlorpropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumbromid-hydrobromid

Eine Lösung von 3,02 g (14,3 mMol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid in 30 ml Acetonitril wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,25 g (14,3 mMol) 3-Brom-1-chlorpropan versetzt und das Gemisch 3,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Eiswasserbad gekühlt und das unlösliche Material atfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, im Vakuum getrocknet und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und zu 2,05 g öligem Produkt getrocknet; Ausbeute 100 %; NMRcG 2,2 (3H, S, -NCH₃); 3,43 (9H, S, -N(CH₃)₃).

Beispiel 4

3-[N'-(3-Jodpropyl)-N^f-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumjodid

Eine Lösung von 216,2 mg (1 mMol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino ) ]-1 -propanaminiumbromid in 1,5 ml.Acetonitril wird unter Rühren mit einer Lösung von 296 mg (1 mMol) 1,3-Dijodpropan in

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15 740 *^

0,5 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2,0 Stunden gerührt und das unlösliche Ν,Ν,Ν-Trimethyl-[3-(methylamine»)]-1-propanaminiumbromid-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der feste Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlöridextrakt wird zu einem öligen Produkt eingedampft, welches aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther umkristallisiert wird.

Beispiel 5

3-[N¹-(3-Brompropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethy1-1-propanaminiumbromid-hydrobromid

Eine Lösung von 3,02 g (14,3 mMol) N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino )]-1-propanaminiumbromid in 30 ml Acetonitril wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,88 g (14,3 mMol) 1,3-Dibrompropan versetzt und das Gemisch 3,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Eiswasserbad gekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und im Vakuum getrocknet; der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und getrocknet.

Beispiel 6 Stufe 1

3-(2-Cyanäthyl)-aminopropanol

Zu einer Lösung von 75 g (1 Mol) 3-Aminopropanol werden unter Rühren 54 g (1 Mol) Acrylsäurenitril zugetropft. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur (vorzugsweise übernacht) wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 50 C eingeengt, wobei man 3-(2-Cyanäthyl)-aminopropanol erhält.

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15 740 JG

Stufe 2

Ameisensäureester von 3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol

Eine Lösung von 127,7 g 3-(2-Cyanäthyl)-aminopropanol in 1 1 99-prozentiger Ameisensäure wird 15 Stunden auf 85 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 C unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 60 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Äthylacetat aufgenommen. Eine Säule wird mit 1500 g Silicagel G in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat beschickt und das Produkt durch Adsorption an Silicagel G und Eluieren mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Äthylacetat gereinigt. Durch Einengen der vereinigten Eluate erhält man den Ameisensäureester von 3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol.

Stufe 3

3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol

Man lässt eine Lösung von 55,7 g Ameisensäureester von 3-[N-(2-cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol in 300 ml Methanol mit 820 mg Natriummethylat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu 3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol eingedampft.

Stufe 4

3-[N^t-Pormyl-N^t-(3-hydroxypropyl)-amino]-1-propanaminiumchlorid

Eine Lösung von 15,6 g (100 mMol) 3-[N-(2-Cyanäthyl)-N-formylamino]-propanol in 225 ml Wasser wird mit 100 ml 1n Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-

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15 740 ί^

druck von 2,8 kg/cm in Gegenwart von 3,8 g Platin reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhält 3-[N'-Formyl-N^r-(3-hydroxypropyl)-amino]-1-propanaminiumchlorid.

Stufe 5

3- [N' -Formyl-N· -(3-hydroxypropyl) -amino]-N,N, N-trimethyl-1 propanaminiumchlorid

Eine Suspension von 3,6 g 3-[N'-Formyl-N¹-(3-hydroxypropyl)-amino]-1-propanaminiumchlorid in 25 ml Dimethylformamid wird mit 10,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 33 g (15 ml) Jodmethan versetzt. Das Gemisch beginnt schwach am Rückflusskühler zu sieden. Wenn die anfängliche Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch 18 Stunden unter Rühren auf 50 C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen dreimal mit je 10 ml Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem Isopropanol verrührt und das Gemisch filtriert. Das Produkt wird durh Hindurchleiten einer 5-prozentigen wässrigen Lösung des jodionenhaltigen Produkts durch eine mit Ionenaustauschharz ("AG1-X2") in der Chlorionenform beschickte Säule und Einengen des wässrigen Eluats in das chlorionenhaltige Produkt umgewandelt.

Stufe 6

3- [N' - (3-Hydroxypropyl) -N' -me thylamino ] -N, N, N-trimethyl-1 propanaminiumchlorid-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 2 g 3-[N¹-Formyl-N¹-(3-hydroxypropyl)-amino]-N,N,N-triclethyl-1-propanaminiumchlorid, 4 g 99-prozentiger Ameisensäure und 2 ml Formalin wird unter Rühren 17 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch

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15 740 «*

mit 11 ml konzentrierter Salzsäure und engt es unter vermindertem Druck ein. Das Produkt wird in 35 ml 1n Salzsäure aufgenommen und die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhalt man 3-[N'-(3-Hydroxypropyl) -N^f -methylamino ] -N, N, N- tr ime thy 1-1 -propanaminiumchlorid-hydrochlorid.

Beispiel 7

Poly-[-£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino^-trimethylendichlorid]

13,25 g (47,4 mMol) 3-[N¹-(3-Chlorpropyl)-N'-methylamino)-NjNyN-trimethyl-i-propanaminiumchlorid-hydrochlorid werden in der Kälte und unter Stickstoff mit 8,0 ml (47,4 mMol) 5,92n Natronlauge versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit 1n Salzsäure auf 11,9 eingestellt und die Lösung von dem Salz abzentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird in einen mit Kühler, Rührer und Gaseinleitungsrohr ausgestatteten Dreihalskolben überführt und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren unter Stickstoff auf 100° C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml verdünnt und die Lösung in eine mit einem "UM 10 Diaflo"-Ultrafilter ausgerüstete ¹¹ Amicon"-Filterzelle eingebracht. Die Lösung wird unter einem Druck von 4,2 kg/cm ultrafiltriert, bis der Chlorionengehalt des Ultrafiltrats zu vernachlässigen ist. Nachdem 1000 ml Ultrafiltrat aufgefangen worden sind, wird die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand getrocknet. Man erhält 9,4 g PoIy-[<{ methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -imino^ -trimethylendichlorid]; Ausbeute 81 %.

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15 740 <3'

Beispiel 8

Poly- [{ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminoj-tr imethylendibromid]

1,689 g (4,09 mMol) 3-[N'-(3-Brompropyl)-N·-methylamino]-Ν,Ν,Ν-trimethyl-i-propanaminiumbromid-hydrobromid werden in der Kälte unter Stickstoff mit 0,67 ml 6n Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird zentrifugiert und die überstehende Phase in ein geschlossenes Rohr überführt und 10 Stunden unter Stickstoff auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml verdünnt und die Lösung in eine mit einem "UM Diaflo"-Ultrafilter ausgestattete "Amicon"-Filterzelle eingebracht. Die Lösung wird bei konstantem Volumen unter

einem Druck von 4,2 kg/cm ultrafiltriert, bis das Ultrafiltrat (400 ml) eine negative Reaktion auf Halogenionen ergibt. Die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 340 mg Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino) -trimethylendibromid].

Beispiel 9

Katalytische Umwandlung der endständigen Chlorpropylgruppen des Polymeren in Propylgruppen

Ein Gemisch aus 5,0 g Poly-[^methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino)-trimethylendichlorid ], das endständige Chlorpropylgruppen aufweist (Molekulargewicht durch Titration = 2546; 2,0 mMol), 0,5 g 5-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff, 0,446 g (4,56 mMol) Kaliumacetat und 30 ml Wasser wird in einer Vorrichtung nach Parr 40 Stunden bei 22° C unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Das Gemisch wird durch einen Glasfrittentrichter, der ein Filterhilfsmittel enthält, filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird durch das oben beschriebene "UM 2"-Ultrafilter ultrafiltriert, um die Moleküle von niedrigem MoIe-

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15 740 ^iV

kulargewicht zu entfernen, und die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit wird zur Trockne eingedampft. Das Molekulargewicht des Produkts (bestimmt durch Endgruppentitration) "beträgt 3042.

Für die Analyse werden 1,21 g des Reduktionsprodukts in 8 ml
Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 1-prozentiger Salpetersäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Man setzt überschüssige Silbernitratlösung zu und zentrifugiert den Silberchloridniederschlag ab. Das Filtrat wird durch ein Filterhilfsmittel geleitet und dann durch das oben beschriebene Ultrafilter ultrafiltriert. Die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck zu 0,943 g
Produkt eingedampft, welches auf seinen Chlorgehalt analysiert wird.

Analyse

berechnet für Chlorionen = 0 %, kovalentes Chlor - 0 %;

gefunden: Chlorionen = 0 %, kovalentes Chlor = 0 %.

Beispiel 10

Umwandlung des.endständigen Chlorpropylrestes des Polymeren
in den 2-Naphthylthiopropylrest

Ein Gemisch aus 154,6 mg Natriumhydroxid und 650,6 mg
2-Naphthylmercaptan in 3 ml Wasser wird 0,5 Stunden bei 22 C gerührt. Man setzt 2_r548 g festes Poly-[^methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino}-trimethylendichlorid], welches endständige Chlorpropylreste aufweist (Molekulargewicht durch Endgruppentitration = 2546), und 7 ml Wasser zu und rührt noch
24 Stunden. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit
Wasser auf 50 ml verdünnt und in der oben beschriebenen Filterzelle ultrafiltriert. Nach dem Auffangen von 600 ml Ultrafiltrat wird die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So er-

- 30 -

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15 740 Oi

hält man ein Polymeres mit endständigen 2-Naphthylthiopropylgruppen.

Anstelle des 2-Naphthylmercaptans kann man eine entsprechende Menge Methylmercaptan, Äthylmercaptan, 3-Propylmercaptan, 2-Propylmercaptan oder 4-Butylmercaptan verwenden.

Beispiel 11

Umwandlung der endständigen Chlorpropylgruppen des Polymeren in Benzolthiopropylgruppen

Eine Lösung von 3,8 g Poly-[■£ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imincj-trimethylendichlorid], welches endständige Chlorpropylgruppen aufweist, in 6 ml Wasser wird durch Hindurchleiten von Stickstoff von Luft befreit und mit 441 mg (0,41 ml) Benzolthiol und 4 ml 1n Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 bis 40 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird es mit 5 ml 1n Salzsäure versetzt und dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand (3,7 g) in 100 ml V/asser gelöst und mit Hilfe der oben beschriebenen Filterzelle bei konstantem Volumen unter einem Druck von 4,2 kg/cm ultrafiltriert. Nachdem 1200 ml Ultrafiltrat aufgefangen worden sind, wird die auf dem Ultrafilter zurückgehaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,27 g Polymeres, dessen endständige 3-Chlorpropylgruppen in endständige 3-Benzolthiopropylgruppen umgewandelt worden sind.

Beisüiel 12

Umwandlung der endständigen Chlorpropylgruppen des Polymeren in Trimethylammoniopropylgruppen

Eine Lösung von 2,7 g Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminoj-trimethylendichlorid], welches 'endständige Chlor

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15 740 3i

propylgruppeη aufweist, in 5 nil Wasser wird bei Raumtemperatur mit 25 ml einer 6,4-molaren wässrigen Lösung von Trimethylamin versetzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch bei 30° C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird zu einem Pulver vermählen und unter vermindertem Druck getrocknet oder in 50 ml Wasser gelöst und in der oben beschriebenen Filterzelle bei konstantem Volumen unter einem Druck von 4,2 kg/cm ultrafiltriert, bis in dem Ultrafiltrat kein Trimethylamin mehr nachzuweisen ist. Durch Einengen der auf dem Ultrafilter zurückgehaltenen Flüssigkeit unter vermindertem Druck erhält man 2,7 g Produkt, dessen endständige 3-Chlorpropylgruppen in endständige 3-Trimethylaminopropylgruppen umgewandelt worden sind.

In dem obigen Beispiel kann man anstelle des Trimethylamins auch andere niedere Trialkylamine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, oder Gemische aus verschiedenen niederen Trialkylamineη verwenden.

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Claims

Patentansprüche

1./ Verfahren zur Herstellung von 3-[N-(3-Halogenpropyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpropan-1-aminiumverbindungen der allgemeinen Formel

H
XCh₂CH₂CH₂N⁺CH₂CH₂CH₂N⁺(CH^)₃ · 2X"

oder

⁺(CH₃)₃ · 2mY-

worin X Halogen,

X~ ein Halogenion,

pt

Υ— ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, wobei a.

die anionische Ladung von Y ist, und m eine solche Zahl bedeuten,

dass das Produkt aus m und a den Wert 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,N,N-Trimethyl-[3-(methylamino )]-1-propanaminiumhalogenid mit Oxetan zu einem 3-[N-(3-Hydroxypropyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpropan-1-aminiumhalogenid der allgemeinen Formel

HOCH₂CH₂CH₂NCH₂Ch₂CH₂N⁺(CH₃)₃ . X" CH₃

umsetzt, die letztgenannte Verbindung mit einem Halogenie-

- 33 - .

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740 Jf

rungsmittel reagieren lässt und gegebenenfalls das Anion X~ der dabei entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel

H XCH₂CH₂CH₂N⁺CH₂Ch₂CH₂N⁺CCH^)₃ · 2X~

CH₃

gegen ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion Y- austauscht.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH.,

CH₂

A;

H₉

I ²

CH₀ ⁺N(CH₃)3

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^H +

CH₃-N-CH₂-CH₂-CH₂-N (CH₃)₃·Br

mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-CH₂-J reagieren lässt, wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung eines Polymeren der allgemeinen Formel

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CH₀NCH-CH₀CH

₀NCH-CH₀CH-

Jl Δ Δ Ζ

CH₃

N CH-CH₀CH₀ ι 2 2 2

(CH₃)

CH.

N CH₂CH₂CH₂X CH₂CH₂CH₂N(CH₃J₃

(2η + 3) OnY-) »

in der X Chlor, Brom oder Jod, η eine solche ganze Zahl, dass das Molekulargewicht grosser als 2000 ist, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y und m eine solche Zahl bedeutet, dass das Produkt aus m und a den Wert 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3- bis 10-molare wässrige Lösung des Monomeren

CH₂
CH₀

xnY-

I
N

6 bis 60 Stunden auf eine Temperatur von 80 bis 110° C erhitzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polymerisation in Abwesenheit von Sauerstoff 12 bis 18 Stunden bei 6- bis 8-molarer Konzentration bei 100° C durchführt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Polymeren der allgemeinen Formel

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₂₂C₂ CH₀CH₀CH₀N(CH,)

*2 2

3'3

CH

N CH₀CH₀CH

CH₂CH₂CH₂N(CH₃)

CH.

N CH₀CH₀CH₀-S-R ι 2 2 2

CH ,CH₀CH₀N(CH,.)-

** Λφ Λ* . <J tj

(2n + 3) (mY-)

in der η eine solche ganze Zahl, dass das Molekulargewicht grosser als 2000 ist, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y, m eine solche Zahl, dass das Produkt aus m und a. den Wert 1 hat, und R einen niederen Alkylrest, den Phenylrest oder den Naphthylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres der allgemeinen Formel

CH₀NCH₀CH₀CH₀-

N ₂₂
CH₂CH₂CH₀N

(2n + 3) (mY-)

in der n, Y, a und m die obigen Bedeutungen haben, während X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Mercaptid der allgemeinen Formel RSM umsetzt, in der R die obige Bedeutung hat, während M ein Alkaliion bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung eines Polymeren der allgemeinen Formel

.6 09845/1061

CH₂CH₂CH₂N⁺(CH₃)

CH.

N CH₀CH₀CH₀ ι ZZZ

N⁺(CH₃)

CH₃

• N⁺CH₂CH₂CH₃ CH₀CH₂CH₂N⁺

₀CH₂CH₂

(2η + 3) (mY-ϊ

in der η eine solche ganze Zahl, dass das Molekulargewicht grosser als 2000 ist, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y und m eine solche Zahl bedeuten, dass das Produkt aus a und m den Wert 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres der allgemeinen Formel

CH₃NCH₂CH₂CH₂

(CH₃)

CH.

N CH₀CH₀CH₀
ι ZaZ

,B⁺(CB₃)

CH.

N CH₀CH₀CH₀X 1 IiZ

CH₀CH_nCH_nN*" (CII,)

3'3

(2n + 3) (ΐηϊ-) '

in der n, Y, a und m die obigen Bedeutungen haben, während X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, katalytisch reduziert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator in Gegenwart von Kaliumacetat durchführt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Polymeren der allgemeinen Formel

-37-

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CH₀NCH₀CH₀CH₀
Ji λ £ J.

N⁺(CH₃)

CH

N CH₀CH₀CH
j 2 2

CH.

N CH₂CH₂CH₂N (CH₃)

(2n + 4) (mY-)

in der η eine solche ganze Zahl, dass das Molekulargewicht mehr als 2000 beträgt, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y und m eine solche Zahl bedeuten, dass das Produkt aus m und a den Wert 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man Trimethylamin mit einem Polymeren der allgemeinen Formel

CH

CH₃NCH₂CH₂CH₂

CH₂CH₂CH₂N⁺(CH₃)

N CH₀CH₀CH₀

ι λ JL λ

CH₂CH₂CH₂N⁺(CH₃)

N CH₀CH₀CH₂X

(2η f 3) (mY-)

umsetzt, in der n, Y, m und a die obigen Bedeutungen haben, während X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH.

XCH₂CH₂CH₂N H

CH,

CH.

N(CH₃J₃
- 38 -

2Br

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dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge-

meinen Formel CH₅-N-CH₂-CH₂-CH₂-N (CH₅),»Br mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-CH₂-Br umsetzt, wobei X Chlor oder Brom bedeutet.

10. 3-[N-(3-X-Propyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpropan-1-aminiumverbindung der allgemeinen Formel

CH₃

X-CH₂-CH₂-CH₂-N
CH

I ²

CH

CH₂ . .

⁺N(CH₃)3 ^f

in der X Halogen oder eine Hydroxy gruppe, Y ein Chlor-, Brom- oder Jodion oder ein anderes pharmazeutisch unbedenk liches Anion, a die anionische Ladung von Y und m eine sol che Zahl bedeuten, dass das Produkt aus m und a den Wert 1 hat, sowie Säureadditionssalze derselben.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-[N-(3-Chlorpropyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpropan-1-aminiumchlorid-hydrochlorid ist.

12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-[N-(3-Chlorpropyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpropan-1-aminiumbromid-hydrobromid ist.

13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-[N-(3-Brompropyl)-methylamino]-N,N,N-trimethylpro-

- 39 -

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15 740

pan-1-aminiumbromid-hydrobromid ist.

14. Polymeres, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

₂N (CH₃J₃

CII.

NCH₀CH₀CH₀

j 2 2 2

CH₀CH₂CH₂N(CH₃)

CH₃

-N-W

(CH₃)

(2n + 3) (mY-)

und dessen Säureadditionssalze, worin ¥ die Bedeutung Propyl, 3-Halogenpropyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl,

(nied.Alkyl)₃-NY

CHρCH

oder RSCH₂CH₂CH₂- hat, wobei

R ein niederer Alkylrest, der Phenylrest oder der Naphthylrest ist, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y, m eine solche Zahl, dass das Produkt aus m und a den Wert 1 haat, und η eine solche ganze Zahl bedeuten, dass das mittlere Molekulargewicht des Polymeren grosser als 2000 ist.

15. Polymeres nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass

W die Bedeutung (CH₃

CH₂CH₂C

hat.

16. Mittel zum Behandeln der Hypercholesterinämie in oraler Dosisform, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Polymeres der allgemeinen Formel

- 40 -

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15 740

CH-NCH₀CH₀CH₀-

Ji Δ Δ Δ

CH₂CH₂CH₂N¹

CH-

I³

N CH₂CH₀CH₂

2Β17524

CH.

- N⁺CH₀CH₀CH₀N⁺(CH₀) -ι ZZZ JJ

CH₂N⁺(CH₃)₃

• (2η + 4) (mY^ä)

in der η eine solche ganze Zahl, dass das Molekulargewicht grosser als 2000 ist, Y ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion, a die anionische Ladung von Y und m den reziproken Wert von a bedeuten, im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält. *

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ORIGINAL INSPECTED