Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych nieusieciowanych i nierozgalezionych polimerów liniowych przez polimeryzacje nowego monomeru. Okreslenie „nierozgaleziony" oznacza, ze polimer nie ma powtarzalnych elementów me¬ rów wystajacych poza szkielet polimeru; okresle¬ nie „liniowy" oznacza polimer o lancuchu prostym, a okreslenie ,.nieusieciowany" jest uzyte w zwy¬ klym znaczeniu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia polimerów zwiazku o ogólnym wzorze 2, sta¬ nowiacym zwiazek poli-[metylo-(3-trójmetyloamo- niowopropylo)imino]trójrnetylowy, w którym n oznacza liczbe taka, ze ciezar czasteczkowy poli¬ meru jest wiekszy niz 2000, Y oznacza farmaceu¬ tycznie dopuszczalny anion, a oznacza ladunek anionu Y, zas m oznacza liczbe taka, ze iloczyn m i a wynosi 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3—10 molowy wodny roztwór monomeru o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, a m, Y i a maja wyzej podane zna¬ czenie, ogrzewa sie w ciagu 6—60 godzin w tem¬ peraturze 80—110°C, po czym otrzymany polimer o wzorze ogólnym 3, w iktórym n, m, Y, a i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z trój- etyloamina.Korzystnie, polimeryzacje prowadzi sie w sro¬ dowisku pozbawionym tlenu, stosujac 6—8 molo¬ wy roztwór reagenta i w temperaturze 100°C w ciagu 12—18 godzin.Ilosc grup koncowych Z jest zmienna i zalezy od warunków reakcji polimeryzacji, okreslajacych rozmieszczenie i sposób rozmieszczenia reszt chlo¬ rowcowych w grupach koncowych.Ze wzrostem czasu lub temperatury reakcji, wzrasta równiez ilosc koncowych grup hydroksy- 10 propylowych lub alkilowych w porównaniu z ilos¬ cia grup chlorowcopropylowych. Przeciwnie, im krótszy czas reakcji lub nizsza temperatura re¬ akcji, tym mniejsza ilosc usunietych koncowych grup chlorowcowych, które w toku reakcji staja 15 sie grupami trójmetyloamoniopropylowymi.Zwykle 10—80% wagowych polimeru o ogólnym wzorze 2 jest zakonczonych grupami hydroksypro- pylowymi, 5—90% wagowych — grupami chlorow- copropylowymi, a pozostala ilosc zawiera konco- 20 we grupy allilowe. Hydroksypropylowa grupa kon¬ cowa jest zadowalajaca z punktu widzenia uzy¬ tecznosci, nie jest .ona jednak grupa pozadana, poniewaz reprezentuje koncowa grupe polimeru, która nie ulega dalszej reakcji polimeryzacji pod- 25 czas reakcji z monomerem o ogólnym wzorze 1 i dlatego przedwczesnie konczy wzrost lancucha.Koncowa grupa chlorowcopropylowa jest grupa koncowa, która potencjalnie moze podlegac reakcji dalszego wzrostu lancucha, chyba, ze nastapilo wy- 30 czerpanie monomeru o ogólnym wzorze 1, lub 113 974113 974 3 wzrost lancucha zostal zakonczony z innych przy¬ czyn.Grupa allilowa reprezentuje odlaczenie HX i równiez jest grupa koncowa, która nie podlega dalszej polimeryzacji. W zasadzie te trzy rodzaje grup koncowych sa nastepstwem reakcji zacho¬ dzacych bezladnie podczas polimeryzacji mono¬ meru o ogólnym wzorze 1.W korzystnej postaci polimeru o ogólnym wzo¬ rze 2 n jest zwykle wieksze niz 10 tak, ze sredni ciezar czasteczkowy polimeru wynosi 4000—1600CT, chociaz ciezar czasteczkowy poszczególnych rodza¬ jów polimeru moze wahac sie w granicach 600— — 20000; Ciezar czasteczkowy polimerów o ogólnym wzorze'" 2 ustala sie przez miareczkowanie unikal¬ nej trzeciorzedowej koncowej g*upy aminowej, chromatografie na zelu i pomiar lepkosci wlasci¬ wej. Gdy sredni ciezar czasteczkowy oznacza sie przez- miareczkowanie, uzyskuje sie zgodne, wy¬ niki sredniego ciezaru czasteczkowego okolo 5000.Polimery o ogólnym wzorze 2 stosuje sie jako srodki antystatyczne, srodki przeciwbakteryjne, srodki flokulujace, srodki do powlekania papieru dla nadania mu przewodnictwa elektrycznego oraz jako nie ulegajace absorpcji srodki wiazace kwa¬ sy zólciowe w 'przewodzie zoladkowo-jelitowym.Ta ostatnia wlasciwosc sprawia, ze polimery o wzorze 2 sa szczególnie wartosciowe, poniewaz wiadomo, ze wiazanie kwasów zólciowych u ludzi zmniejsza poziom cholesterolu w serum krwi. Ze wzgledu na rozpuszczalnosc w wodzie i liniowa, nierozgaleziona i nieusieciowana strukture oraz duzy stosunek ladunku do masy, polimery o ogól¬ nym wzorze 2 sa najskuteczniejszymi dostepnymi srodkami wiazacymi kwasy zólciowe.Wszelkie dostepne dowody wskazuja, ze wyste¬ powanie u ludzi wyzszego niz normalnie poziomu cholesterolu w serum krwi (zwlaszcza u tak zwa¬ nych pacjentów cierpiacych na chorobe Frederi- cksona Typ II) zwiazane jest z arterioskleroza i innymi oznakami hipercholesterolemii.Arterioskleroza jest przejawem niedroznosci ukladu krazenia, powoduje wzrost nasilenia cho¬ roby wiencowej, chorób naczyn mózgowych oraz pewnych form choroby naczyn obwodowych i sta¬ nowi najpowazniejsza przyczyne smierci w wielu krajach.W celu zmniejszenia wystepowania arterioskle- rozy, usiluje sie zapobiegac w rózny sposób pod¬ wyzszonemu poziomowi cholesterolu w serum krwi, stosujac ograniczona i specjalna diete, przeciw¬ dzialajac syntezie choresterolu, przyspieszajac je¬ go katabolizm, zapobiegajac absorpcji cholesterolu w przewodzie pokarmowym jak równiez wiazac w przewodzie pokarmowym kwasy zólciowe. Szcze¬ gólnie faworyzowany jest ten ostatni sposób, gdyz nie wymaga on ani interwencji chirurgicznej ani naglych i drastycznych zmian w zwyczajowej die¬ cie i sposobie zycia pacjentów.Nie sa dokladnie znane przyczyny powodujace, ze wiazanie kwasów zólciowych w przewodzie zo¬ ladkowo-jelitowym powoduje obnizenie poziomów cholesterolu w serum krwi. Uwaza sie, ze istnieje mechanizm sprezenia zwrotnego zwiazany -z utle¬ nianiem cholesterolu, powodujacy obnizenie za- 4 wartosci cholesterolu w serum krwi, dla przywró¬ cenia poziomu kwasów zólciowych. Niezaleznie od niepewnosci takiego wlasnie mechanizmu tego pro¬ cesu jest on szeroko akceptowany. Brak jest na¬ tomiast wygodnego, skutecznego, nietoksycznego i dobrze przyswajalnego srodka wiazacego.- Dotychczas do wiazania kwasów zólciowych sto¬ sowano rózne srodki, takie jak sole zelaza two¬ rzace z kwasami zólciowymi nierozpuszczalne osa¬ dy, podobnie dzialajace zasady organiczne i poli¬ mery zdolne do tworzenia soli. Srodki stracajace ulegajace absorpcji stanowia jednak ostre i trwa¬ le zagrozenie toksyczne. Nie stanowi odpowiedniej alternatywy stosowanie, w celu unikniecia trud¬ nosci zwiazanych z toksycznoscia, polimerów o wy¬ sokim stopniu usieciowania, poniewaz dotychcza¬ sowa przecietna skuteczna dzienna dawka takiego polimeru dla doroslego pacjenta wynosi do 40 g.Usieciowanie zapobiega w znacznej mierze przyla¬ czaniu kwasów zólciowych do potencjalnych miejsc wiazacych w polimerze i drastycznie zmniejsza jego skutecznosc. Fizyczna ilosc -takiej dawki, zwlaszcza w przypadku usieciowanej zywicy nie¬ rozpuszczalnej w wodzie moze powodowac czes¬ ciowe zablokowanie przewodu pokarmowego i nie¬ przyjemne, silne sensacje. Ponadto trudno jest zamaskowac nieprzyjemny zapach i smak tak du¬ zej dawki. ' Srodki typu zelu odznaczaja sie' mniejszym usieciowaniem i sa rozgalezione w rozumieniu poprzednio podanej definicji, pecznieja znacznie na skutek, sorpcji wody i chociaz w zasadzie nie powoduja podraznien wywolanych *tarciem, czesto wywoluja uczucie parcia.Proponowane dotychczas jako srodki wiazace kwasy zólciowe polimery rozpuszczalne w wo¬ dzie maja bardzo duza lepkosc w roztworach wod¬ nych i wykazuja znaczne dzialanie sciagajace w jamie ustnej. • Ponadto musza one byc spozywane w znacznej ilosci, zaclKwujac w suchej postaci ciezar równy niemal ciezarowi równowaznej ilosci wody. Naj¬ wazniejsze jednak, ze moga one ulegac rozkladowi w przewodzie pokarmowym.Tak wiec, leczenie ^v ten sposób daje tylko ograniczone korzysci, chociaz wystepowanie cho¬ rób zwiazanych z hypercholesterolemia jest po¬ wszechnie i alarmujaco wzrasta.Ponadto szereg wyjasnien nieskutecznosci zywic proponowanych dotychczas w przypadku hyper- cholesterolemii do laczenia zdolnosci wiazania kwa¬ sów zólciowych z wychwytywaniem jonu chlorko¬ wego. Jedno z tych wyjasnien utrzymuje, ze nie¬ wielkie aniony nieorganiczne moga osiagac miejs¬ ca wiazania latwiej niz aniony kwasów zólciowych.Dlatego, aby uczynic zywice bardziej wydajna, na¬ lezy zapewnic wiekszy odstep miejsc wiazania, przystosowujac je do przylaczania kwasów o du¬ zych rozmiarach czasteczek. Wedlug innego pogla¬ du, budowa zywicy powinna byc bardziej podobna do budowy lipidów, aby zywica penetrowala in vivo formacje miceli zatrzymujac tluszczopodobne kwasy zólciowe, co prowadzi do sugestii, ze po¬ zadane jest obnizenie rozpuszczalnosci zywicy w wodzie. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60113 974 5 Niestety polimery otrzymane na podstawie tych koncepcji nie przyniosly wiekszych sukcesów w leczeniu hypercholesterolemii.Obecnie stwierdzono, ze polimery otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa wyjatkowo skutecz¬ nymi srodkami do leczenia hypercholesterolemii i maja te nieslychanie wazna zalete, ze ich grupy koncowe nie stanowia grup potencjalnie toksycz¬ nych. Wyjsciowy monomer o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie jednym z trzech alternatywnych sposobów.Najdogodniej monomer o ogólnym wzorze 1 wy¬ twarza sie poddajac halogenek 3-bromo-N,N,N- -trójmetylo-1-propanoamoniowy reakcji z metylo¬ amina w obojetnym rozpuszczalniku, npi w alkano- lu takim jak etanol lub metanol, w dwunietylo- formamidzie, w wodzie lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w ciagu 4—24 godzin w tempe¬ raturze 0—30°C. Uzyte tu i stosowane dalej w opi¬ sie okreslenie „obojetny rozpuszczalnik" oznacza, ze rozpuszczalnik nie ulega reakcji z innymi rea¬ gentami lub otrzymywanymi z nich produktami.Otrzymany bromowodorek halogenku N,N^N-trój- metylo-[3-(metyloamino)]-l-propanoamoniowy przeprowadza sie w zawiesine w obojetnym roz¬ puszczalniku, korzystnie w metanolu, etanolu lub w wodzie i powoli, w ciagu od 10 minut do 5 go¬ dzin, dodaje sie do niego równowazna ilosc zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych badz weglanu metalu alkalicznego. Podczas dodawania alkaliów utrzyT muje sie temperature 0—50°C. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany halogenek N,N,N-trójme- tylo-[3-(metyloamino)]-l-propanoamoniowy eks¬ trahuje sie z pozostalosci odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak acetonitryl." Otrzymany halogenek N,N,N-trójmetylo-[3-(me- tyloamino)]-l-propanoamoniowy mozna oczyszczac przez przekrystalizowanie z mieszaniny rozpusz¬ czalników alkanol- eter, np. izopropanol- eter ety¬ lowy, albo tez stosuje sie bez dalszego oczyszcza¬ nia w nastepnym etapie, w którym pgddaje sie go w roztworze wodnym dzialaniu 1,1—3 równowazni¬ ków oksetanu (tlenku trójmetylenu), prowadzac reakcje w uszczelnionym naczyniu w ciagu 10—24 godzin w temperaturze 50—150°C. Produkt wy¬ dziela sie przez odparowanie mieszaniny reakcyj¬ nej do sucha i ekstrahowanie pozostalosci odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem, takim jak acetonitryl, z którego krystalizuje on po odparowaniu rozpusz¬ czalnika. Otrzymany halogenek 3-[-N'-(3-hydro^sy- propylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-l-pro- panoamoniowy oczyszcza sie przez przekrystalizo¬ wanie z acetonitrylu.Przed przeprowadzeniem grupy 3-hydroksypro- pylowej w grupe 3-chlorowcopropylowa, posredni halogenek 3-[NM3-hydroksypropylo)-N'-metyloami- no]-N,N,N-trójmetylo-l-propanoamoniowy mozna przeprowadzic w odpowiedni analog propanoamo- niowy. Najkorzystniej analog ten ma ten sam anion chlorowca co reszta chlorowcowa zastepujaca reszte hydroksylowa w grupie hydroksypropylowej, chociaz odpowiednie sa takze inne aniony Ya.Konwersje ta osiaga sie, przepuszczajac wodny 6 roztwór produktu posredniego, halogenku 1-propa- noaminowego, zakwaszony odpowiednim kwasem, przez odpowiednia zywice anionowymienna w po¬ zadanej postaci anionowej. 5 Alternatywnie, anion chlorowca w produkcie po¬ srednim mozna zamieniac na OH-, który z kolei mozna zakwasic kwasem o wzorze HY lub wymie¬ nic na anion Ya przepuszczajac odpowiednio zo¬ bojetniony roztwór przez anionowa zywice jono- io wymienna w cyklu Ya.Odparowanie do sucha wodnego eluatu daje po¬ zadany produkt posredni, który po obróbce odpo¬ wiednim srodkiem chlorowcujacym takim jak chlo¬ rek tionylu, tlenochlorek fosforu, pieciochlorek 15 fosforu, bromek tionylu lub pieciobromek fosforu daje sól addycyjna halogenku S-tN^CS-chlorowco- propyloJ-N^metyloaminol-N^jN^trójmetylo-l-pro- panoamoniowego. Produkt oczyszcza sie zwykle przez zatezenie mieszaniny reakcyjnej i lugowanie 20 pozostalosci odpowiednim rozpuszczalnikiem etero¬ wym. Pozostalosc roztwarza sie w wodzie i roztwór zadaje sie weglem aktywowanym, po czym saczy, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i krystalizuje z mieszaniny rozpuszczalników 25 takiej jak mieszanina izopropanol-aceton.Drugi alternatywny sposób wytwarzania mono¬ meru o ogólnym wzorze 1 pozwala na jego syn¬ teze w jednoetapowym procesie, polegajacym na reakcji halogenku N,N,N-trójmetylo-[3-(metylo- amino)]-I-propanoamoniowego z jednym równo¬ waznikiem zwiazku 1,3-dwuchlorowcotrójmetyleno- wego, takiego jak 3-chloro-l-jodopropan, 3-bromo- 1-chloropropan lub 1,3-dwubromopropan, w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. Nie- 35 rozpuszczalne produkty uboczne odsacza sie, mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pro¬ dukt ekstrahuje sie z pozostalosci odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform lub chlo¬ rek metylenu. Wymiane anionu o okreslonym la- 40 dunku osiaga sie jak.opisano poprzednio a pro¬ dukt mozna krystalizowac z mieszaniny izopropa¬ nol-aceton lub izopropanol-eter.Trzeci alternatywny sposób wytwarzania mono¬ meru o ogólnym, wzorze 1 polega na dodawaniu 45 3-aminopropanolu do akrylonitrylu z wytworzeniem 3-(2-cyjanoetylo)aminopropanolu, który z kolei w dwuetapowym procesie przeprowadza sie w 3-[N- -(2-cyjanoetylo)-N-formyloamino]propanol. Grupe nitrylowa otrzymanego zwiazku redukuje sie ka*- talitycznie do pierwszorzedowej grupy aminowej, a ta z kolei alkiluje sie wyczerpujaco halogenkiem metylu, otrzymujac halogenek 3-[N'-formylo-N'-(3- -hydroksypropylo)amino]-N,N,N'-trójmetylo-1-pro- 55 parioamoniowy.Redukcje grupy formylowej tego zwiazku na gru¬ pe, metylowa prowadzi sie, dzialajac na produkt posredni w ciagu 10—24 godzin i w temperaturze 60—100°C, mieszanina kwas mrówkowy-formalina, 60 a nastepnie zakwaszenie odpowiednim wodnym roztworem chlorowcowodoru i odparowaniu mie¬ szaniny reakcyjnej do sucha z otrzymaniem chloz rowcowodorku halogenku 3-[N'-(3-hydroksypropy- lo)-N,-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-lJpropano- 65 amoniowego. •113 974 7 ^ * Otrzymany produkt posredni przeprowadza sie w chlorowcowodorek 3-[N'-(3-chlorowcopropylo)-N'- metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-l-propanoamonio- wego jak opisano poprzednio w korzystnych spo¬ sobach syntezy monomeru o ogólnym wzorze 1 i, w miare potrzeby, przeprowadza sie wymiane anionowa w dowolny opisany dotychczas sposób.Polimer o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie przez polimeryzacje typu „glowa do ogona" monomeru o ogólnym wzorze 1, prowadzonej ko¬ rzystnie w srodowisku pozbawionym tle¬ nu, przez dzialanie na sól addycyjna monomeru o ogólnym wzorze 1 z kwasem jednym równowaz¬ nikiem wodnego roztworu wodorotlenku alkalicz=- negd lub przez polimeryzacje monomeru o ogól¬ nym wzorze 1, w roztworze wodnym w postaci wolnej zasady. Zwykle, gdy stosuje sie sól addy¬ cyjna monomeru o ogólnym wzorze 1 z kwasem, wiekszosci soli powstalej w wyniku zobojetnienia usuwa sie przed polimeryzacja. Polimeryzacje pro¬ wadzi sie w srodowisku wodnym, zwykle przy stezeniu molarnym monomeru o ogólnym wzorze 1 wynoszacym 3—10.Srodowisko reakcji, zawierajace wode i mono¬ mer, ogrzewa, sie w atmosferze^pozbawionej tlenu, zwykle w atmosferze azotu lub argonu, w ciagu 6—60 godzin w temperaturze ,80—110PC. Tempe¬ rature powyzej 100°C stosuje sie, prowadzac re- j, akcje pod zwiekszonym cisnieniem. Najkorzystniej prowadzi sie reakcje w temperaturze 100°C w ciagu 12—18 godzin w atmosferze azotu, stosujac 6—8 molarny roztwór wodny monomeru- o ogól¬ nym wzorze 1.Produkt uwalnia sie od soli i substancji o ni¬ skim ciezarze czasteczkowym, poddajac go ultra- saczeniu w postaci 5% wodnego roztworu przez Amicon Filter Cells wyposazony w saczek UM 10.Diaflo Ultrafilters przy stalej objetosci i pod cis¬ nieniem 4,2 • 0,980665 • 102 kPa. Oczyszczony poli¬ mer Wydziela sie z wodnego retentatu przez zate- zenie pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze do 50°C. Produkt zwykle miele sie na drobny proszek i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad bezwodnikiem kwasu fosforowego.W celu przeprowadzenia koncowej grupy 3-chlo- ropropylowej w koncowa grupe halogenku 3-trój- metyloamoniowopropylowego, polimer o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody i dziala sie na niego w ciagu 8—24 godzin duzym nadmiarem 6 M wodnego roztworu trójmetyloa- miny w wodzie. Produkt wydziela sie przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha mieszaniny reakcyjnej i w temperaturze nie prze¬ kraczajace"] 30°C. Produkt mozna mlec na pro¬ szek i suszyc pod zmniejszonym cisnieniem lub poddaje sie go wstepnemu oczyszczaniu, polega¬ jacym na ultrasaczeniu wydzielonego polimeru w postaci 5% roztworu wodnego i nastepnym odpa¬ rowaniu retentatu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Aniony w polimerach o ogólnym wzorze 2 sa zwykle ograniczone przez sposób postepowania w ' poprzednich etapach do halogenków. Pelny wa¬ chlarz polimerów o anionach innych niz chloro¬ wiec otrzymuje sie, rozpuszczajac polimer p ogól¬ nym wzorze 2 z anionem chlorowcowym w wo¬ dzie, alkoholu lub ich mieszaninie o dowolnym stosunku skladników i przepuszczajac ten roztwór . przez zloze zywicy anionowymiennej, syntetycznej 5 lub typu zeolitu, w której jon halogenowy zostaje wymieniony i zastapiony jonem Ya. Sposób wy¬ miany anionu z zastosowaniem zywicy moze byc bezposredni, tzn. ze jon chlorowca zostaje wymie¬ niony na jon Ya, badz tez mozna wymienic jon chlorowcowy najpierw na jon OH— a nastepnie przez dalsza wymiane jonowa lub proste zoboje¬ tnienie wymienic jon OH— na jon Ya.Ponadto mozna stosowac chemiczny sposób wy¬ miany, gdy, wytracany halogenek metalu jest mniej rozpuszczalny niz dodawana trudnorozpuszczalna sól metalu MY. Wytracony halogenek metalu moz¬ na nastepnie odsaczyc od rozpuszczalnego polime¬ ru o ogólnym wzorze 2.Prostym przykladem tego sposobu jest dzialanie na roztwór polimeru o ogólnym wzorze 2, zawie¬ rajacego jako anion o okreslonej wartosciowosci anion bromkowy, nadmiarem swiezo straconego chlorku srebra. Po zakonczeniu wymiany anionu chlorowcowego, mieszanine chlorku srebra i brom¬ ku srebra usuwa sie z roztworu przez odsaczenie, otrzymujac roztwór polimeru o ogólnym wzorze 2, zawierajacego jako anion o okreslonej wartoscio¬ wosci jon chlorkowy. Alternatywnie, na polimer • o ogólnym wzorze 2 w którym Ya oznacza jon siar¬ czanowy mozna dzialac roztworem rozpuszczalnych w wodzie soli wapnia lub baru. W ten sposób mozna zastapic jon siarczanowy jonem azotano¬ wym a osad siarczanu baru usuwa sie. * W niniejszym opisie Ya oznacza anion, który równowazy ladunek czwartorzedowej grupy amo¬ niowej i tym samym moze byc anionem jedno- wartoseiowym. Jest jednak zrozumiale, ze znacze¬ nie Ya obejmuje równiez aniony wielowartoscio- we tak, ze jeden anion moze zrównowazyc ladu¬ nek wiecej niz jednej grupy amoniowej. I tak, Ya moze oznaczac aniony kwasów nieorganicznych jak równiez kwasów organicznych, takie jak ha¬ logenki, np. anion chlorkowy* bromkowy lub jod- kowy, siarczanowy, wodorosiarczanowy, fosforowy, octanowy, askorbinowy, cytrynowy, hydroksycy- trynowy, weglanowy, wodoroweglanowy, nikoty- nianowy, glicynianowy, taurynianowy, salicylano- wy oraz inne aniony pochodzace od fizjologicznie nietoksycznych kwasów, zwlaszcza soli kwasów fi¬ zjologicznie czynnych, takich jak klofibryniany i chlorowcofeniany, tzn. sole kwasów 2-(p-chlorofe- noksy)-2-metylopropinowego i 3-trójfluorometylo- . fenoksy-(4-chlorofenylo)octowy. Gdy do zobojetnie¬ nia takich czwartorzedowych grup amoniowych stosuje sie aniony zwiazków fizjologicznie czyn¬ nych jest oczywiste, ze zobojetnieniu ulega tylko czesc grup amoniowych obdarzonych ladunkiem.Ilosc anionów pochodzacych ze zwiazku fizjologi¬ cznie czynnego jest rozdzielona w takim stosunku, ze ilosc podawana w dawce polimeru lezy w za¬ kresie pozadanym dla zwiazku fizjologicznie czyn¬ nego.Skuteczne obnizenia poziomów cholesterolu w krwi uzyskuje sie przez doustne podawanie bar¬ dzo malych dawek polimeru, wytworzonego spo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60113 974 9 sobem wedlug wynalazku. Umozliwia to elastycz¬ nosc w doborze formy podawanego preparatu, do¬ tychczas nieosiagalna. Polimery wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac w postaci subtelnie rozdrobnionych proszków i od¬ powiednio stosowac je jako takie lub korzystnie z domieszka róznych ilosci stalego nosnika, takie¬ go jak krzemionka koloidalna, skrobia, sacharoza, talk, laktoza lub modyfikowana celuloza, mleko w proszku, proszki proteinowe takie jak maka z soi itp.Korzystnie sporzadza sie z nich dawki jedno¬ stkowe w postaci tabletek, wypelnionych kapsulek zelatynowych lub z torebek' z folii lub papieru, zawierajacych przewidziana dawke, która moze zawierac dodatki witamin i substancji mineral¬ nych i które mozna latwo otwierac przez rozdar¬ cie i dodawac do spozywanych cieczy, takich jak - soki owocowe lub inne napoje. Dawka jednostko¬ wa moze zawierac 10—99% wagowych polimeru, a pozostala ilosc stanowia nosniki, substancje za¬ pachowe, zarobki, srodki uplynniajace itp. Taka dawka jednostkowa moze zawierac 0,1—10 g ak¬ tywnego polimeru w postaci sproszkowanej.Odpowiednie sa takze roztwory wodne lub za¬ wiesiny, które mozna sporzadzac i które korzy¬ stnie slodzi sie lub nadaje im zapach. Chociaz nie jest to w pelni pozadane, polimery otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac jako takie lub w postaci emulsji wodnych z róznymi nosnikami cieklymi, takimi jak olej z szafranu lakowego lub olejek z kukurydzy.' Mozna z nich takze formowac kapsulki.Calkowita dzienna dawke polimeru wiazacego kwasy zólciowe korzystnie dzieli sie na trzy lub cztejry równe porcje i zazywa przed kazdym po¬ silkiem lub przed snem. Taki tryb postepowania zapewnia maksymalny czas kontaktu zywicy w okresie najwiekszego stezenia kwasów zólciowych w jelitach.Polimery wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie pojedynczo lub, w miare potrze¬ by w szczególnych zastosowaniach, miesza sie je z trójglicerydowymi inhibitorami syntezy lub in¬ nymi srodkami wiazacymi kwasy zólciowe.Ponadto, jak stwierdzono poprzednio, opisane polimery tworza sole klofibrynianowe i chlorow- cofenianowe, nadajace »sie do leczenia choroby sercowonaczyniowej. Dalej podano przykladowe postacie dawek polimerów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, które mozna stosowac w prak¬ tyce.Dla fachowca w dziedzinie sporzadzania leków bedzie oczywiste sporzadzanie róznych ich odmian, które w praktyce nie wykraczaja poza zakres wy¬ nalazku. Przewiduje sie, ze" jednoczesnie mozna zazywac wielokrotna dawke, np. dwie lub trzy tabletki lub kapsulki, gdy przepisano wieksza dawke.Skladniki dodatkowe, które w postaciach leków zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku moga stanowic czesc nosnika, mo¬ ga odznaczac sie dzialaniem farmakologicznym i obejmowac inne srodki zwiekszajace wydzielanie zólci, takie jak florantyron tokamfylu, tauryna 10 i glicyna; srodki obnizajace poziom cholesterolu we krwi, takie jak kwas nikotynowy, izomer D 3,3',5-trójjodotyroniny, zwiazki tyroksynowe, ta¬ kie jak sól sodowa L-tyroksyny i sól sodowa 5 D-tyroksyny, kwas trójjodotyropropinowy, chloro¬ wodorek nafoksydyny, kwas 5-metylopirazolokar- boksylowy-3 i kwas 3-metyloizoksazplokarboksy- lowy-5, * srodki zmiekczajace kal takie jak polo- ksalkol i sól sodowa sulfobursztynianu dwuokty- 10 lu oraz nienasycone kwasy tluszczowe, takie jak kwas linolenowy, kwas arachidonowy i kwas lino¬ lowy. Choc nie sa one korzystne, mozna stosowac takze jadalne oleje roslinne, takie -jak olej kuku¬ rydziany i olej z szafranu lakowego. 15 Wszystkie postacie leku podaje sie doustnie w dawce skutecznie wiazacej kwasy zólciowe. W ce¬ lu obnizenia poziomów cholesterolu w serum krwi stosuje sie zwykle pojedyncza lub wielokrotna dawke 0,1—5 g, chociaz gdy istnieja odpowiednie 20 wskazania mozna podawac dawke ponad 10 g.Dawki takie sa równiez skuteczne przy ujawnia¬ niu objawów swedzenia zólciowego.Odpowiednia dawke podaje sie w róznych po¬ staciach, takich jak zawiesina, wolny roztwór, ta- 25 bletki do zucia lub tabletki powleczone badz ka¬ psulki i moze byc kontynuowane przez caly okres kuracji. Zwykle okresla sie dzienna dawke leku, która podaje sie w mniejszych' porcjach, korzystnie wraz z posilkami. • 30 Dla zwalczania' hypercholesterolemii, poszcze¬ gólne dawki indywidualne, zalezne od zmian me¬ tabolizmu i diety, korzystnie okresla sie poczatko¬ wo i kontynuuje, kontrolujac poziomy choleste¬ rolu w serum krwi. I tak, poczatkowo, mozna 35 stosowac umiarkowana dawke, zwiekszajac ja az do osiagniecia i utrzymania pozadanego poziomu cholesterolu w serum krwi. Jako dawka poczatko¬ wa, wymagajaca takiego indywidualnego dopaso¬ wania, wystarcza ilosc 2,5—100 mg ha kilogram* wagi ciala.Stwierdzono, ze do opisanych poprzednio zasto¬ sowan równie dobrze nadaja sie sole addycyjne z kwasami polimerówo ogólnym wzorze 2, wlacz¬ nie z solami utworzonymi przez kwasy o ogólnym wzorze K1/mYai w którym Y, m i a maja poprze¬ dnio podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach wykonania, stanowia¬ cych 'jego ilustracje.Przyklad I. Etap 1. Wytwarzanie bromowo- dorku bromku N,N,N,-trójmetylo-i[3-(metyloami- no)r-l-propanoamoniowego. Do 40;% wodnego roz¬ tworu metyloaminy (229,57 g, 7,4 mola) chlodzo¬ nego w kapieli z lodu z woda i poddawanego mie¬ szaniu dodaje sie w ciagu czterech minut w trzech równych porcjach roztwór bromku 3-bromo-N,N, N-trójmetylo-1-propanoamoniowego (452,68 g; 1,70 mola) w 4000 ml wody destylowanej. Usuwa sie kapiel z lodu z woda i mieszanine poddaje sie w 60 ciagu 4 godzin mieszaniu, po czym odparowuje . pod zmniejszonym cisnieniem* i krystaliczna pozo¬ stalosc krystalizuje pod zmniejszonym cisnieniem.Przekrystalizowanie pozostalosci z absolutnego etanolu daje 442,62 g (87,6,%) produktu o tempe- 65 raturze topnienia 185—189°C z (rozkladem), wid-113 974 11 12 mie NMR (D^O) d : 2,76 (3H,ff, — +NH2CH3); 3,16 (9H, g — +N(CH3)3). , Wyniki analizy elementarnej: Dla C7H2oN2Br2: Obliczono: C —28,79; H— 6,90; N —9,59; Br — — 54,72.Znaleziono: C —28,63; H —7,27; N —9,47; Br — — 54,49.Etap 2. Wytwarzanie bromku N,N,N-trójmetylo- -[3-(metyloamino)]-l-propanoamoniowego. Do pod¬ dawanej mieszaniu zawiesiny 876 g (3 mole) bro- mowodorku N,N,N-trójmetylo-[3-(metyloamino)]-l- -propanoamoniowego w 2,75 litra absolutnego me¬ tanolu dodaje sie w temperaturze pokojowej w ciagu jednej godziny swiezo przygotowany roztwór wodorotlenku sodu (120 g, 3 mole) w 1 litrze abso¬ lutnego metanolu. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a stala pozostalosc wytrzasa sie z 750 ml acetonitrylu.Nierozpuszczalny bromek sodu oddziela sie przez odsaczenie a przesacz odparowuje sie. Stala po¬ zostalosc suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac z. ilosciowa wydajnoscia bialy higro- skopijny, krystaliczny produkt, który mozna uzy¬ wac bez dalszego oczyszczania, lub tez przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny izopropanol-eter.Widmo NMR (D20) <5: 2,28 (3H, g, —NHCH3); 3,11 (9H, g — +N(CH3)3).Etap 3. Wytwarzanie bromku 3-[N'-(3-hydroksy- propylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-l-pro- panoamoniowego. Mieszanine 20 g (0,34 mola) okse-' tanu, 32,8 g (0,156 mola) bromku N,N,N-trójmetylo- -[3-(metyloamino)]-l-propanoamoniowego i 22 ml wody ogrzewa sie w uszczelnianej rurze w ciagu 15 godzin w temperaturze 100°C. Roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 50 ml acetonitrylu i saczy.Po odparowaniu krystalizuje pozadany produkt, który mozna przekrystalizowac z acetonitrylu.* Wyniki analizy elementarnej produktu. Dla CioH25N2OBr Obliczono: C —44,61, H —9,36, N-10,41, Br — 29,68 Znaleziono: C—44,59, H —9,02, N—10,27, Br — 29,84.Etap 4. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku 3-[N,-(3-chloropropylo)-N'-metyloamino]-N,N,N- -trójmetylo-1-propanoamoniowego, Próbke 44,4 g otrzymanego w etapie 3 bromku 3-[N'-(3-hydroksy- propylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-l-^)ro- panoamoniowego rozpuszcza sie w 500 ml wody i zakwasza stezonym kwasem solnym do pH 2.Roztwór przepuszcza sie przez kolumne wypelniona chlorkowa forma zywicy jonowymiennej Dowex 1-X2 i odparowuje sie eluat pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly lepki olej suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem i wkrapla do niego, mie¬ szajac, w ciagu jednej godziny 25 ml chlorku tionylu. Roztwór ogrzewa sie w ^ciagu 1,5 godziny w temperaturze 50°C, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemfwa sie eterem (2X200 ml) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w 100 ml wody i dodaje 0,5 g wegla drzewnego. Mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia i ogrzewa w tej tejriperaturze w ciagu jednej godziny, mieszajac. Po przesaczeniu przez Celite, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodaje sie 40 ml izopropa¬ nolu, który nastepnie odparowuje sie. Dodaje sie 5 ponownie 40 ml izopropanolu i odparowuje sie go powtórnie az do pozostalosci 10 ml izopropanolu.Wówczas dodaje sie 10 ml acetonu i wykrystalizo- wuje produkt. Staly produkt rozdrabnia sie na drobny proszek i gromadzi przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc prze¬ mywa sie mieszanina aceton-izopropanol o wza¬ jemnym stosunku skladników 3:1 (2X90 ml).Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny izo- propanol-aceton o wzajemnym stosunku skladni¬ ków 1 :2, otrzymujac 30 g pozadanego produktu.Przez dalsze oczyszczenie uzyskuje sie próbke do celów analitycznych.Wyniki analizy elementarnej: Dla Ci0H25N2Cl3 Obliczono: C —42,95, H — 9,01, N —10,02, Cl — 38,03 Znaleziono: C —43,07, H —9,30, N —10,01, Cl— 38,15.Przyklad II. Wytwarzanie jodku 3-[N'-(3- -chloropropylo)-N'-metyloamino]-N,N,N^trójmety- lo-1-propanoamoniowego.Do roztworu 216,2 mg (1 milimol) bromku N,N, N-trójmetylo-[3-(metyloamino)]-l-propanoamonio- wego w 1,5 ml acetonitrylu, poddawanego^ miesza¬ niu, dodaje sie roztwór 205 mg (1 milimol) 3-jodo- -1-chloropropanu w 0,5 ml acetonitrylu. Mieszani¬ ne poddaje sie w ciagu 2 godzin mieszaniu w temperaturze pokojowej i oddziela przez odsacze¬ nie nierozpuszczalny bromowodorek bromku N,N, N-trójmetylo[3-(metyloamino)]-l-propanoamonio- wego.Przesacz odparowuje sie, a otrzymana stala po¬ zostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt odparowuje sie, otrzymujac oleisty produkt z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanol-eter otrzymuje sie 90 mg (52%) poza¬ danego produktu o temperaturze topnienia 93°C (z rozkladem), NMR: 2,2 (3H, S, —NCH3); 3,46 (9H, S, — +NMe3).Wyniki analizy elementarnej: Dla C10H24N2C1J: Obliczono: C — 35,89, H —7,23, N — 8,37, Cl — 10,59 Znaleziono: C —35,75, H —7,39, N —8,36, Cl — 10,20.Przyklad III. Wytwarzanie bromku 3-[N'- -(3-chloropropylo)-N-metyloamino]-N,N,N-trójme- tylo-1-propanoamoniowego. Do poddawanego mie¬ szaniu roztworu '3,02 g (14,3 milimoli) bromku N,N,N-trójmetylo-[3-(metyloamino)]-l-propano- amoniowego w 30 ml acetonitrylu dodaje* sie roz¬ twór 2,25 g (14,3 milimola) 3-bromo-l-chloropro- panu i calosc poddaje sie mieszaniu w ciagu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine oziebia sie w kapieli z wody i lodu i usuwa przez odsaczenie nierozpuszczalna substancje. Przesacz odparowuje sie i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt chloroformowy odparowuje sie i suszy, otrzymujac 2,05 g (100%) oleistego produktu, NMR S: 2,2 (3H, S, —NCH3); 3,43 (9H, S, — +N(CH3)3).Przyklad IV. Wytwarzanie jodku 3-(N'-(3- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50113 974 13 14 -jodopropylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo- -1-propanoamoniowego. Do poddawanego miesza-, niu roztworu 216,2 mg (1 milimol) bromku N,N,N- -trójmetylo-[3-(metyloamino)]-l-propanoamonio- wego w 1,5 ml acetonitrylu dodaje sie roztwór 296 mg (1 milimol) 1,3-dwujodopropanu w 0,5 ml acetonitrylu.Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym usuwa sie przez odsacze¬ nie nierozpuszczalny bromowodorek bromku N,N, N-trójmetylo-[3-(metyloamino)]-l-propanoamonio- wego. Przesacz odparowuje sie, a otrzymana po¬ zostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt odparowuje sie, otrzymujac oleisty produkt, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopro- panol-eter.Przyklad V. Wytwarzanie bromku 3-[N'-(3- -bromopropylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmety- lo-1-propanoamoniowego.Do poddawanego mieszaniu roztworu 3,02 g (14,3 milimoli) bromku N,N,N-trójmetylo- [3- (metylo- amino)]-l-propanoamoniowego w 30 ml acetoni¬ trylu dodaje sie roztwór 2,88 g (14,3 milimoli) 1,3- -dwubromopropanu i calosc miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze pokojowej w atmosfe¬ rze azotu. Mieszanine oziebia sie w kapieli z wo¬ dy z lodem i odsacza substancje nierozpuszczalne.Przesacz odparowuje sie i suszy pod zmniejszonym- cisnieniem a nastepnie ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt chloroformowy odparowuje sie i suszy, otrzymujac zadany produkt.Przyklad VI. Etap 1. Wytwarzanie 3-(2-cyja- noetylo)aminopropanolu. Roztwór 75 g (1 mol) 3-aminopropanolu poddaje sie mieszaniu, wkrapla- jac do niego 54 g (1 mol) acetonitrylu. Po odsta¬ niu w ciagu kilku godzin, korzystnie w ciagu nocy, mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C, otrzymujac 3-(2- -cyjanoetylo)aminopropanol.Etap 2. Wytwarzanie estru 3-[N-(2-cyjanoetylo)- -N-formyloamino]propanolu z kwasem mrówko¬ wym. Roztwór 127,7 g 3-(2-cyjanoetylo)aminopro- panolu w 1 litrze 99% kwasu mrówkowego ogrze¬ wa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 85°C.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C a pozostalosc roz¬ twarza sie z 60 ml mieszaniny chlorek metylenu- -octan etylu (1 : 1).Przygotowuje sie kolumne wypelniona 1500 g zelu krzemionkowego G w mieszaninie chlorek metylenu-octan etylu i otrzymany produkt oczy- ' szcza sie przez adsorpcje na zelu krzemionkowym G, aluujac go nastepnie mieszanina chlorku me¬ tylenu-octan etylu o stosunku skladników 1:1.Zatezenie polaczonych eluatów daje ester kwasu mrówkowego z 3-[N-(2-cyjanoetylo)-N-formyloami- no]propanolem.Etap 3. Wytwarzanie 3-[N-(2-cyjanoetylo)-N-for- myloaminojpropanolu. Roztwór 55,7 g estru mrów¬ kowego 3-[N-(2-cyjanoetylo)-N-formyloamino]pro- panolu w 300 ml metanolu zadaje sie w tempera¬ turze pokojowej 820 mg metanolanu sodu. Po uply¬ wie 30 minut mieszanine zateza sie do sucha pod ' zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roztwarza sie w 500 ml chlorku metylenu. Roztwór saczy sie 10 25 35 45 50 55 a przesacz zateza pod zmniej&zonym cisnieniem, otrzymujac 3-[N-(2-cyjanoetylo)-N-formyloamino] propanol.Etap 4. Wytwarzanie chlorku 3-[N'-formylo-N'- -(3-hydroksypropylo)amino]-l-propanoamoniowego.Roztwór 15,6 g (100 milimoli) 3-[N-(2-cyjanoetylo)- -N-formyloamino]propanolu w 225 ml wody zadaje sie 100 ml IN roztworu kwasu solnego i poddaje redukcji w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem 2,8 0,980665 • 102 kPa wodoru, uzywajac jako katalizator 3,8 g platyny. Mieszanine reakcyjna saczy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac chlorek 3-[N'-formylo-N'-(3-hydroksy- propylo)amino]-l-propanoamoniowy.Etap 5. Wytwarzanie chlorku 3-[N'-formylo-N'- -(3-hydroksypropylo)amino]-N,N,N-trójmetylo-l- ^ -propanoamoniowego. Do zawiesiny 3,6 g chlorku 3-[N'-formylo-N'-(3-hydroksypropylo)amino]-l-pro- panoamoniowego w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 10,7 g bezwodnego weglanu sodu i 33 g (15 ml) jodometanu.Mieszanina zaczyna lagodnie wrzec pod chlo¬ dnica zwrotna. Gdy poczatkowa reakcja wydaje sie byc zakonczona, mieszanine reakcyjna poddaje sie mieszaniu i ogrzewa w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze 50°C, a nastepnie saczy i placek osadu przemywa trzema porcjami dwumetyloformamidu po 10 ml kazda. Polaczone przesacz i ciecze po¬ chodzace z przemywania osadu odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza sie w metanolu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z goracym izopropano- lem i mieszanine saczy sie. Produkt przeprowadza sie w postac zawierajaca jon chlorkowy, przepu¬ szczajac 5% roztwór produktu zawierajacego jon jodkowy przez kolumne z zywicy jonowymiennej AGI—X2 (cykl wymiany Cl—) i odparowujac wo¬ dny eluat.Etap 6. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku 3-[N'-(3-hydroksypropylo)-N'-metyloamino]-N,N,N- -trójmetylo-1-propanoaminowego.Mieszanine 2 g chlorku 3-[N'-formylo-N'-(3-hy- droksypropylo)amino]-N,N,N-trójmetylo-l-propa- noamoniowego, 4 g 99,% kwasu mrówkowego i 2 ml formaliny miesza sie i ogrzewa w ciagu 17 godzin w temperaturze 100°C. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie 11 ml stezonego kwasu solnego i za¬ geszcza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Produkt roztwarza sie w 35 ml IN kwasu solnego, roztwór saczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac chlorowodorek chlorku 3-{N'-(3-hydroksypro- pylo)-N'-metyloamino]-N,N,N-trójmetylo-l-propa- noamoniowego.Przyklad VII. Wytwarzanie poli{dwuchlor- ku[metylo-(3-'trójmetyloamoniowopropylo)imino]- -trójmetylenu}. 13,25 g (47,4 milimoli) chlorowo¬ dorku chlorku 3-[N'-(3-chloropropylo)-N'-metylo- amino]-N,N,N-trójmetylo-l-propanoamoniowego za¬ daje sie na zimno w atmosferze azotu 8 ml 5,92 N wodorotlenku sodowego (47,4 milimola). Wartosc pH mieszaniny ustawia sie na poziomie 11,9, do¬ dajac IN kwas solny i roztwór oddziela sie przez odwirowanie od wydzielonej soli. Roztwór z nad15 113 974 16 osadu przenosi sie do kolby trójszyjnej, wyposa¬ zonej w skraplacz, mieszadlo i wlot obojetnego gazu, po czym miesza sie go i ogrzewa w ciagu 18 godzin w atmosferze azotu do temperatury 100°C.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie do objetosci 200 ml i roztwór umieszcza sie w aparacie Amicon Filter Celi, wyposazonym w UM 10 Diaflo Ultra- filter.Roztwór poddaje sie ultrasaczeniu pod cisnie¬ niem 4,2 0,980665 • 102 kPa az do uzyskania ultra- przesaczu o dajacym sie pominac stezeniu jonów chlorkowych. Po zebraniu 1000 ml ultraprzesaczu, retentat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc suszy, otrzymujac 9,4 g (81%) poli{^dwuchlorku-[metylo-(3-trójmetyloamoniowo- propylo]iminotrójmetylenu}.Przyklad VIII. Wytwarzanie poli{dwubrom- ku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)imino] trójmetylenu}. 1,689 g (4,09 mola) bromowodorku bromku 3-[N,-(3-bromopropylo)-N'-metyloamino]- -N,N,N-trójmetylo-l-propanoamoniowTego zadaje sie na zimno w atmosferze azotu 0,67 ml 6N wodoro¬ tlenku sodu. Mieszanine odwirowuje sie, a faze ciekla z nad osadu przenosi sie do uszczelnionej rury i ogrzewa w ciagu 10 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 100°C.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie do objetosci 100 ml i roztwór umieszcza sie w urzadzeniu do ultrasaczenia Amicon Filter Celi wyposazonym w UM Diaflo Ultrafilter. Roztwór poddaje sie ultra¬ saczeniu przy stalej objetosci i pod cisnieniem 4,2 « 0,980665 • 102 kPa az do czasu gdy ultraprzesacz daje ujemny wynik próby na obecnosc halogenków (400 ml). Retentat odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 340 mg poli dwubromku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropy- lo)-imino]trójmetylenu.Przyklad IX. Katalityczna konwersja chlo- ropropylowej grupy koncowej polimeru na grupe propylowa. Mieszanine 5 g poli dwuchlorku[mety- lo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)-imino]trójmety- lenu. z koncowymi grupami chloropropylowymi (o ciezarze czasteczkowym oznaczonym przez miare¬ czkowanie 2546; 2 milimole), 0,5 g 5;% palladu osa¬ dzonego na weglu, 0,446 g (4,56 milimoli) octanu potasu i 30 ml wody wytrzasa sie w aparacie Parra w ciagu 40 godzin przy cisnieniu wodoru 2,8 • 0,980665 • 102 kPa i .w temperaturze 22°C. Mie¬ szanine saczy sie przez lejek Schotta zawierajacy Supercel, usuwajac katalizator. - Przesacz poddaje sie ultrasaczeniu (ultrasaczek UM2) w celu usuniecia czasteczek o niskim cie¬ zarze czasteczkowym, a retentat odparowuje sie do sucha otrzymujac zadany produkt. Ciezar cza¬ steczkowy otrzymanego produktu, oznaczony meto¬ da miareczkowania grup koncowych wynosi 3042.Dla celów analizy podwielokrotna próbke 1,21 g produktu redukcji rozpuszcza sie w 8 ml wody i roztwór zakwasza sie 1% kwasem azotowym do pH 4. Dodaje sie nadmiar roztworu azotanu sre¬ bra i wytracony chlorek srebra usuwa sie przez odwirowanie. Filtrat przepuszcza sie przez Super¬ cel a nastepnie poddaje ultrasaczeniu przez ultra¬ saczek Amicon Diaflo UM2. Retentat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,943 g produktu, który poddaje sie analizie na zawartosc chlorków.Wyniki analizy. 5 Obliczono: jonów chlorkowych — 0%, Cl zwia¬ zanego wiazaniami kowalentnymi — 0% Znaleziono: jonów chlorkowych — 0%, Cl zwia¬ zanego wiazaniami kowalentnymi 0%.Przyklad X. Konwersja chloropropylowej reszty koncowej polimeru na grupe 2-naftylotio- propylowa. Mieszanine 154,6 g mg wodorotlenku sodu i 650,6 mg 2-naftylomerkaptanu w 3 ml wo¬ dy miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 22°C. Dodaje sie staly poli{dwuchlorek[metylo-(2- -trójmetyloamoniowopropylo)imino]trójmetylenu} z chloropropylowymi grupami koncowymi (2,548 g o ciezarze czasteczkowym oznaczonym przez mia¬ reczkowanie grup koncowych wynoszacym 2546) i 7 ml wody, kontynuujac mieszanie w ciagu 24 godzin. Mieszanine -saczy sie a przesacz rozciencza woda do., objetosci 50 ml* po czym umieszcza w Amicon Filter Celi, wyposazonym w ultrasaczek UM 10 Diaflo Ultrafilter. Po zgromadzeniu 600 ml ultrafiltru retentat odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac polimer za¬ wierajacy 2-naftylopropylowe grupy koncowe.Zamiast 2-naftylomerkaptanu mozna stosowac taka sama ilosc metylomerkaptanu, etylomerkapta- nu, propylomerkaptanu-3, propylomerkaptanu-2 i butylomerkaptanu-1.Przyklad XI. Konwersja chloropropylowych grup koncowych polimeru na grupy benzotiopro- pylowe. Roztwór 3,8 g poli{dwuchlorku[metylo-(3- -trójmetyloamoniowopropylo)imino]-trójmetylenu} z chloropropylowymi grupami koncowymi w 6 ml wody przedmuchuje sie azotem i dodaje do niego 441 ml (0,41 ml) benzenotiolu i 4 ml IN wodoro¬ tlenku sodu. Mieszanine poddaje sie mieszaniu w atmosferze azotu w ciagu 24—40 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie' zadaje 5 ml IN kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje 30 ml porcjami eteru. Faze wodna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,7 g produktu, który rozpuszcza sie w 100 ml wody i poddaje, ultrasaczeniu przy stalej objetosci i pod cisnieniem 4,2 • 0,980665 • 102 kPa przez ultra¬ saczek UM2 Diaflo Ultrafilter.Po zgromadzeniu 1200 ml ultraprzesaczu retentat odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 3,27 g polimeru, w którym koncowe grupy 3-chloropropylowe sa przeprowa¬ dzone w koncowe grupy 3-benzenotiopropylowe.Przyklad XII. Konwersja chloropropylowych grup koncowych polimeru na grupy trójmetylo- amoniowopropylowe. Roztwór 2,7 g poli{dwuchlor- ku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)imino] trójmetylenu} z chloropropylowymi grupami kon¬ cowymi w 5 ml wody zadaje sie w temperaturze pokojowej 25 ml wodnego 6,4 M roztworu tfójme- tyloaminy. Po 24 godzinach mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 30°C., Produkt rozdrabnia sie na proszek i suszy pod zmniejszonym cisnieniem albo rozpuszcza w 50 ml wody i poddaje ultrasaczeniu przez ultrasaczek 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60113 974 17 18 UM Diaflo Ultrafilter przy stalej objetosci i pod cisnieniem 4,2 • 0,980665 • 102 kPa az do czasu, kie¬ dy w ultrafiltracie nie wykrywa sie objetosci trój- metyloaminy. Odparowanie retentatu pod zmniej¬ szonym cisnieniem daje 2,7 g produktu, w którym koncowe grupy 3-chloropropylowe zostaly prze¬ prowadzone w koncowe grupy 3-trójmetyloamino- propylowe. ' Podobnie mozna stosowac inne nizsze trójalkilo- aminy, takie jak trójetyloamina, trójpropyloamina, trójbutyloamina, a takze mieszaniny róznych niz¬ szych trójalkiloamin.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych polimerów o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita taka, ze ciezar czasteczkowy polimeru jest wiekszy niz 2000, Y oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion, a oznacza ladunek anionu Y, zas m oznacza liczbe taka, ze iloczyn m i a wyno¬ si 1, znamienny tym, ze 3—10 molowy wodny roz¬ twór monomeru o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a m, Y i a maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w ciagu 6—60 godzin w temperaturze 80—110°C, po czym otrzymany polimer o ogólnym wzorze 3, w którym n, m, Y, a i X maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z trójetyloamina. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze polimeryzacje prowadzi sie w srodowisku pozba¬ wionym tlenu, stosujac 6—8 molowy roztwór rea¬ genta i w temperaturze 100°C w ciagu 12—18 go-' dzin.CH 3 X-CH2-CH2- CH2-N ¦ rnY- • CH9 • CH9 i z CH2 WZOR CH NCHCHCH - 3 2 2 2 CH2CH2CH2N+(CH3)3 CH.N+CH CH CH - i 2 2 2 CH2CH2CH2N+-(CH3)3 CH- -N+CHCHCHNftCHL i 2 2 2 33 CH2CH2CH2N+(CH3)3 (2n*4) (mYl) WZOR 2113 974 CH3NCH2CH2CH2 CHCH CH N(CH L 2 2 2. 33 CH, N CH CH CH — I l l l CH2CH2CH2N(CH3)3 CH I 3 •NfCH0CH0CH0X ! I l l CHCHCHNfCH ) (2n+3)(mYa) WZÓR 3 Druk WZKart. 1-5037.Cena 45 zl. PL PL PL PL