CN1108801C

CN1108801C - 用于口服的磷酸盐结合聚合物

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Publication number: CN1108801C
Application number: CN95197325A
Authority: CN
Inventors: 史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利; 亨利·W·曼德维尔三世; 乔治·麦克林·怀特塞茨
Original assignee: Geltex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2003-05-21
Anticipated expiration: 2015-01-12
Also published as: CN1173133A

Abstract

本发明提供从肠胃道中去除磷酸盐的磷酸盐结合聚合物，该聚合物可用于口服，并适用于治疗血磷酸盐过多症。

Description

用于口服的磷酸盐结合聚合物

本发明的背景技术

本发明涉及用于口服的磷酸盐结合聚合物。

肾功能不良、甲状旁腺机能减退或具某些其他疾病症状的人通常患有血磷酸盐过多症，即指血清磷酸盐超过6mg/dL。血磷酸盐过多症易引起钙和磷的代谢异常，其常见症状为关结、肺和眼睛的异常钙化，长时间的血磷酸盐过多症尤其会发生上述情况。

降低血清磷酸盐的医疗努力包括透析、降低磷酸盐摄取量以及口服不溶性磷酸盐结合剂以降低肠胃道吸收。透析和降低磷酸盐摄取一般不足以适当的扭转血磷酸盐过多症。因此，对这些病人的常规用药是磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂包括钙盐和铝盐或者诸如离子交换树脂的有机聚合物。

钙盐一直被广泛地用于结合肠道磷酸盐及并避免其吸收。经消化的钙与磷酸盐结合形成不溶性磷酸钙盐，诸如Ca₃(PO₄)₂、CaHPO₄或Ca(H₂PO₄)₂。不同类型的钙盐，包括碳酸钙、醋酸钙(例如药用的“PhosLo^”)、柠檬酸钙、藻酸钙以及酮酸盐都已被用于结合磷酸盐。所有上述治疗剂的主要问题都是因吸收高量被消化的钙而常发生高钙血症。高钙血症会引起严重的副作用，诸如心律不整、肾衰竭以及皮肤和内脏的钙化。以钙基磷酸盐结合剂进行治疗期间，经常检测血清钙浓度是必须的。

铝基磷酸盐结合剂(诸如氢氧化铝凝胶“Amphojel^”也已被用于治疗血磷酸盐过多症。这些化合物与肠道磷酸盐复合形成高度难溶性磷酸铝，被结合的磷酸盐不再被病人所吸收。长期使用铝凝胶易使铝沉积，常引起铝中毒，伴随例如脑病、软骨病以及肌病的症状。

已用于结合磷酸盐的有机聚合物一般是离子交换树脂，经过测试的包括氯化物形式的Dowex^阴离子交换树脂，例如XF43311、XY40013、XF43254、XY40011以及XY40012。这些树脂在治疗血磷酸盐过多症上具有多种缺点，包括结合效率不佳，需要使用高剂量以显著地降低被吸收的磷酸盐。除此之外，该离子交换树脂还结合胆盐。

本发明概述

一般而言，本发明的特征是通过离子交换从病人身上去除磷酸盐的方法，包括口服有效治疗量的组合物，该组合物含至少一种消化后不具毒性且具稳定性的磷酸盐结合聚合物。本发明的聚合物可与交联剂交联。优选交联剂的实例包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯以及苯四酸二酐。交联剂的存在量范围为约0.5至约78％重量，较佳为约2至约20％重量。

“不具毒性”意指消化有效治疗量后，释放入人体的聚合物或任何经离子交换产生的离子均不致有害人体。

“稳定”意指消化有效治疗量后，该聚合物不致溶解或分解成有潜在危害生的副产物，且其几乎完整地留存并将结合的磷酸盐运出体外。

“有效治疗量”意指对病人给药后能降低血清磷酸盐的组合物量。

在一方面而言，本发明的聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物：

其中n为整数，且每个R独立地为H或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。

在第二方面而言，本发明的聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物：其中n为整数，每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，而且每个X^-是可离子交换的负性电荷相反离子。

根据本发明第二方面的共聚物的实例之一的特征为具有下式第一重复单元：其中n为整数，每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，且每个X^-为可离子交换的负性电荷相反离子]，而进一步特征为具有下式的第二重复单元：其中每个n独立地为一整数，而每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基者)或芳基(例如苯基)。

在第四方面而言，本发明聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物：

其中n为整数，而R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。

根据本发明第二方面的共聚物之一的实例以具有下式的重复单元为特征：

其中n为整数，而R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且其进一步特征为具有下式重复单元：其中每个n独立地为一整数，而每一R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。

在第五方面而言，本发明聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物：

其中n为整数，每个R₁和R₂独立地为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)以及烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，例如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且每个X^-为具可交换负性电荷的相反离子。

在根据本发明第五方面的一个优选聚合物中，其中至少一个R基团是氢。

在第六方面而言，本发明聚合物的特征为具有下式重复单元或其共聚物：

其中n为整数，每个R₁和R₂独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或含5至12个碳原子的芳基(例如苯基)。

在第七方面而言，本发明聚合物的特征为具有下式重复单元或其共聚物：

其中n为整数，而每一R₁、R₂或R₃独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或含5至12个碳原子的芳基(例如苯基)，且每一X^-为具可交换负性电荷的相反离子。

在每一方面中，该具负性电荷的相反离子可为有机离子、无机离子或其混合物。适用于本发明的无机离子包括卤化物(特别是氯化物)、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐以及硫化物。适当的有机离子包括乙酸酯、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、二氢柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛胆酸盐以及胆汁酸盐。

本发明提供对降低血清磷酸盐量的有效治疗，其于胃肠道中结合磷酸盐但不增加不利于医疗的物质的吸收，特别是钙或铝。

本发明的其他特征和优点在参阅以下最佳实施例的描述及申请专利范围后将更为明了。

本发明的最佳实施例

优选的聚合物具有在发明概述中所描述的结构。该聚合物优选经交联者，在某些情况下于聚合过程中在反应混合物中添加交联剂使之交联。适当交联剂的实例有二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、乙烯基双丙烯酰胺、表氯醇、甲苯二异氰酸酯、乙烯基双甲基丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、二乙烯基苯、双酚A二甲基丙烯酸酯、双酚A二丙烯酸酯、1，4-丁烷二醇二缩水甘油醚、1，2-乙烷二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀二氯、琥珀酸二甲酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。交联剂的用量一般介于交联剂和单体总重的约0.5至约75％重量，优选为约1至25％重量。在另一具体实施例中，该交联剂的量介于约2至约20％重量。

在某些情况下，该聚合物在聚合之后交联。获得此类交联的一种方法涉及聚合物与二官能基团交联剂进行反应，而该二官能基团交联剂有诸如表氯醇、琥珀酰二氯、双酚A二缩水甘油醚、苯四酸二酐、甲苯二异氰酸酯以及乙烯二胺。典型的实例为聚乙烯亚胺与表氯醇的反应。在该实例中，将表氯醇(1至100份)加入含聚乙烯亚胺(100份)的溶液中，并加热使其反应。其他在已聚合物质中诱发交联的方法包括但并不限制于暴露于离子辐射、紫外光辐射、电子光束、基团诱发以及裂解。实施例

将候选聚合物置于PH7的含磷酸盐溶液中搅拌3小时作测试，该溶液模仿小肠内的条件。

溶液成分
溶液成分	10-20 毫莫尔磷酸盐80 毫莫尔氯化钠30 毫莫尔碳酸钠

使用NaOH或HCl在测试开始及终了时将PH调节至7。三小时后，将聚合物滤出，并以分光光度法测定测试溶液中的残余磷酸盐浓度。使用起始和终了时磷酸盐浓度的差异测出与聚合物结合的磷酸盐量，该结果以每克起始聚合物的毫当量(meq/g)表示。

下表为数种聚合物的测试结果，较高的数据代表较有效的聚合物。

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	聚(烯丙基胺/表氯醇)聚(烯丙基胺/丁二醇二缩水甘油醚)聚(烯丙基胺/乙二醇二缩水甘油醚)聚(烯丙基三甲基氯化铵)聚(乙烯基亚胺/丙烯酰氯)聚乙烯基亚胺“C”聚乙烯基亚胺“A”聚(DET/EPI)聚乙烯基亚胺“B”聚二甲胺丙基丙烯酰胺	3.12.72.30.31.22.72.21.51.20.8

(续前页)

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	聚(PEH/EPI)聚(三甲基铵基甲基苯乙烯氯)聚(戍乙烯基己胺甲基丙烯酰胺)聚(四乙烯基戊胺甲基丙烯酰胺)聚(二乙烯三胺甲基丙烯酰胺)聚(三乙烯基四胺甲基丙烯酰胺)聚(氨基乙基甲基丙烯酰胺)聚(乙烯基胺)聚(MAPTAC)聚(甲基丙烯酸甲酯/PEI)聚(二甲基乙烯基亚胺氯)聚(二乙基胺基丙基甲基丙烯酰胺)聚(胍基丙烯酰胺)聚(胍基丁基丙烯酰胺)聚(胍基丁基甲基丙烯酰胺)	0.70.70.70.70.50.50.40.40.250.20.20.10.10.10.1
^*当残余溶液磷酸盐浓度为约5mM时，该值适用。			0.70.70.70.70.50.50.40.40.250.20.20.10.10.10.1

下表显示使用其他不同物质结合磷酸盐时所获的结果。

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	氯化钙乳酸钙OX-Absorb^Maalox Plus^Sephadex DEAE A-25，40-125m氢氧化铝，干硅胶	4.02.40.50.30.20.2
^*当残余溶液磷酸盐浓度为约5mM时，该值适用。			4.02.40.50.30.20.2

下表显示由聚乙烯亚胺和有机及无机酸制得的各种盐所获的结果。

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	聚(乙烯亚胺硫酸盐A)聚(乙烯亚胺硫酸盐B)聚(乙烯亚胺硫酸盐C)聚(乙烯亚胺硫酸盐D)聚(乙烯亚胺酒石酸盐A)聚(乙烯亚胺酒石酸盐B)聚(乙烯亚胺酒石酸盐C)聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐A)聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐B)聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐C)聚(乙烯亚胺柠檬酸盐A)聚(乙烯亚胺柠檬酸盐B)聚(乙烯亚胺柠檬酸盐C)聚(乙烯亚胺琥珀酸盐A)聚(乙烯亚胺琥珀酸盐B)聚(乙烯亚胺氯)	0.91.21.11.70.70.91.10.550.650.90.71.00.91.11.31.1
^*当残余溶液磷酸盐浓度为约5mM时，该值适用。			0.91.21.11.70.70.91.10.550.650.90.71.00.91.11.31.1

Oxabsor^是一种有机聚合物，它将钙包起来使钙可结合诸如磷酸盐等离子，但因为它不被该聚合物释放出，因此应该不被病患所吸收。

当磷酸盐浓度改变时，所有这些物质(包括聚合物和凝胶)所结合的磷酸盐的量也会改变。下图显示溶液磷酸盐浓度和聚(二甲胺基丙基丙烯酰胺)结合磷酸盐量之间的关系。可预期其他聚合物也会显示类似的关系。

在另一类型测试中，在该聚合物曝露于磷酸盐之前先曝露于酸性环境中，即可能发生于患者胃中的情况。将该固体(0.1克)悬浮于40毫升0.1M的NaCl中，将该混合物搅拌10分钟，并以1M HCl将PH值调至3.0，接着再将混合物搅拌30分钟。将该混合物离心，倾去上清液，并将固体再悬浮于40毫升01.M的NaCl中，将该混合物搅拌10分钟，并以1M HCl将PH值调至3.0，接着再将混合物搅拌30分钟。将该混合物离心，倾去上清液，并将固体残留物进行常规磷酸盐分析。各种聚合物及氢氧化铝干凝胶测试的结果如下表所示。大部分情况下，此测试所得结合磷酸盐量的值较常规分析结果为高。

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	聚(乙烯亚胺硫酸盐B)聚(乙烯亚胺硫酸盐C)聚(乙烯亚胺酒石酸盐B)聚(乙烯亚胺酒石酸盐C)	1.21.31.31.4

(续前页)

聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*
聚合物	结合磷酸盐(meq/g)^*	聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐B)聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐C)聚(乙烯亚胺柠檬酸盐B)聚(乙烯亚胺柠檬酸盐C)聚(乙烯亚胺琥珀酸盐A)聚(乙烯亚胺琥珀酸盐B)聚(乙烯亚胺氯)氢氧化铝	1.01.01.01.31.11.31.40.7
^*当残余溶液磷酸盐浓度为约5mM时，该值适用。			1.01.01.01.31.11.31.40.7

老鼠摄食磷排出模式

将六只6至8周大的大鼠(Sprague-Dawley rats)置于新陈代谢笼中，并饲以含0.28％无机磷的半纯化鼠料粉。食粉中补充以11.7％RenaStat(即聚(烯丙基胺/表氯醇))或微晶纤维素。该等老鼠随机地接受纤维素或RenaStat作为其对照组。随意地喂食老鼠三天使其适应食物。随后48小时期间收集其排出的粪便，经冷冻干燥后磨成粉末，再依TaussKy和Shorr的方法(无机磷的微分析)测定无机磷酸盐含量。将一克粉化的粪便燃烧以移去碳份，再于600℃烘箱中灰化，随后将浓盐酸加入以溶解磷份，再以亚铁硫酸盐-钼酸铵试剂测定含磷量。于分光光度计(Perkin-Elmer)中经1公分室于700nm下测定蓝光强度。

结果如下图所示。所有老鼠的粪便磷酸盐浓度均增加。

RenaStat ^TM 对大鼠排粪中磷浓度的影响

(11.7％RenaStat，0.28％无机磷)

处理部分肾切除老鼠的排尿磷酸盐

将约8周大的大鼠(Spraque-Dawley rats)切除75％肾。一颗肾以外科手术切除，约50％流入对侧肾的肾动脉予以结扎。将该等老鼠饲以含0.385％无机磷和10％RenaStat^TM或纤维素的半纯化鼠食。于特定日子收集尿液并分析其磷酸盐含量。吸收自食物的磷酸盐被排至尿液中以维持血清磷酸盐。

结果如下图所示。

没有任何一只大鼠变成血磷酸盐过多症或尿毒症患者，显示残余肾功能可以适当地滤除吸收的磷酸盐负荷。吸收RenaStat^TM的大鼠证明有降低磷酸盐排出的趋势，显示磷酸盐吸收量的降低。

RenaStat ^TM 对部分切除肾的大鼠

排尿磷酸盐浓度的影响

处理合成

聚烯丙基胺氢氯化物

将浓盐酸(2590毫升)加入装有1)具氮气入口的冷凝器、2)温度计以及3)机械搅拌器的水夹套5升反应锅中。使用反应锅夹套中0℃循环水将该酸冷却至5℃。在搅拌下逐滴加入烯丙基胺(2362毫升，1798克)，并维持于5至10℃。加入完成后，于60至70℃下以真空蒸馏除去1338毫升液体。加入悬浮于81毫升水中的偶氮双(甲眯基丙烷)二氢氯化物(36克)，在氮气条件下加热反应锅至50℃，搅拌24小时，再次加入悬浮于81毫升水中的偶氮双(甲眯基丙烷)二氢氯化物(36克)，并继续加热及搅拌另外之44小时。加入蒸馏水720毫升，并令该溶液于搅拌下冷却。将液体逐滴加入搅拌下的甲醇溶液(30升)中。随后以过滤移出固体，再悬浮于甲醇(30升)中，搅拌一小时，再以过滤法收集。将此甲醇清洗步骤再重复一次，接着于真空烘箱中将固体干燥，产生2691克粒状白色固体，即聚(烯丙基胺)氢氯化物。

聚(烯丙基胺/表氯醇)

在5加仑桶中加入聚(烯丙基胺)氢氯化物(2.5公斤)和水(10公斤)。将该混合物搅拌溶解，并以固态NaOH将PH调至10。令该溶液于桶中冷却至室温，并立即于搅拌下加入表氯醇(250毫升)。缓缓地搅动该混合物，直至约15分钟后胶化。令该凝胶于室温下继续熟化18小时。随后将凝胶取出，置入具异丙醇(约7.5升)的混合器中。令凝胶于混合器中与约500毫升异丙醇混合约3分钟以形成粗粒子，随后以过滤法收集固体。将该固体悬浮于9加仑水中洗涤三次，将混合物搅拌一小时，接着以过滤法收集固体。令该固体悬浮于异丙醇(60升)中清洗一次，将该混合物搅拌一小时，再以过滤法收集固体。令该固体于真空烘箱中干燥18小时，产生1.55公斤粒状脆性白色固体。

聚(烯丙基胺/丁烷二醇二缩水甘油醚)

在5加仑塑胶桶中加入聚(烯丙基胺)氢氯化物(500克)和水(2升)。将该混合物搅拌溶解，并以固态NaOH(142.3克)将PH调至10。令该溶液于桶中冷却至室温，并于搅拌下立即加入1，4-丁烷二醇二缩水甘油醚(130毫升)。将该混合物缓缓搅拌，直至4分钟后胶化。于室温下令该凝胶继续固化18小时。随后将该凝胶取出，并于75℃之真空烘箱中干燥24小时。将干固体磨碎，并以-30网目筛筛选，再悬浮于6加仑水中。待搅拌一小时后，将固体滤出，并重复洗涤步骤二次。于异丙醇(3加仑)中洗涤固体二次，于50℃下于真空烘箱中干燥24小时，产生580克白色固体。

聚(烯丙基胺/乙二醇二缩水甘油醚

将聚(烯丙基胺)氢氯化物(10克)和水(40毫升)加入100毫升烧杯中，经搅拌令该混合物溶解，并以固态NaOH将PH调至10。再将该溶液在烧杯中冷却至室温，接着立即于搅拌下加入1，2乙二醇二缩水甘油醚(2.0毫升)中。于室温下令该混合物继续熟化1 8小时，将凝胶移出，与500毫升甲醇混合。将固体滤出，并令其悬浮于水(500毫升)中。搅拌一小时后滤出固体，重复洗涤。令该固体于异丙醇(400毫升)中洗涤二次，于50℃的真空烘箱中干燥，获得8.7克的白色固体。

聚(烯丙基胺/二甲基琥珀酸盐)

将(烯丙基胺)氢氯化物(10克)、甲醇(100毫升)和三乙胺(10毫升)加入500毫升圆底烧瓶中，将该混合物搅拌并加入琥珀酸二甲酯(1毫升)。加热令该溶液回流，并于30分钟后停止搅拌。18小时后将该溶液冷却至室温，将固体滤出，并悬浮于水(1升)中。搅拌一小时后，将该固体滤出，并重复清洗二次。令该固体于异丙醇(800毫升)中洗涤一次，于50℃的真空烘箱中干燥24小时，产生5.9克白色固体。

聚(烯丙基三甲基氯化铵)

将以表氯醇(5.0克)交联的聚(烯丙基胺)、甲醇(300毫升)、甲基碘(20毫升)和碳酸钠(50克)加入500毫升的三颈烧瓶中，该烧瓶装有磁性搅拌器、温度计以及以氮入口封顶的冷凝器。接着将该混合物冷却，加水至总体积为2升。将浓盐酸加入直至不再产生气泡为止，再将残留固体滤出。令该固体于搅拌下及于10％HCl(1升)中洗涤二次后过滤以回收该固体。随后该固体悬浮于水(2升)中洗涤三次，接着以过滤回收固体。最后再令该固体如上述于甲醇中洗涤，于真空及50℃之下干燥18小时，产生7.7克的白色粒状固体。

聚(乙烯亚胺)/丙烯酰氯

在装有机械搅拌器、温度计和额外漏斗的5升三颈烧瓶中加入聚乙烯亚胺(510克)的50％水溶液(相当于255克的干聚合物)和异丙醇(2.5升)。经由该额外漏斗于35分钟期间将丙烯盐氯(50克)逐滴加入，并将温度维持于29℃以下。随后于搅拌下将该溶液加热至60℃历时18小时。令该溶液冷却，并立即将固体滤出。将固体悬浮于水(2加仑)中搅拌一小时，洗涤三次，并以过滤法回收该固体。令该固体于甲醇(二加仑)中悬浮，搅拌30分钟，并经过滤以回收该固体。最后如上述令该固体于异丙醇中洗涤，并于50℃真空下干燥18小时，获得206克淡橙色颗粒固体。

聚(二甲基胺基丙基丙烯酰胺)

将二甲基胺基丙烯酰胺(10克)和亚甲基双丙烯酰胺(1.1克)溶于在100毫升三颈烧瓶中的50毫升水中。于氮气下将该溶液搅拌10分钟。将过硫酸钾(0.3克)和焦亚硫酸氢钠(0.3克)各溶于2至3毫升水中，随后予以混合。数秒后再将该溶液加入该单体溶液中，于氮气下静置。凝胶立即形成，静置过夜。移出凝胶，与500毫升异丙醇混合。滤出固体，用丙酮洗涤三次，滤出白色固体粉末，并于真空烘箱中干燥，获得6.1克。

聚(甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵)＝[聚(MAPTAC)]

于室温下令[3-(甲基丙烯酰胺基)丙基]三甲基氯化铵(38毫升的50％水溶液)和亚甲基双甲基烯丙基胺(2.2克)在烧杯中搅拌。加入甲醇(10毫升)并将溶液温热至40℃，使双丙烯酰胺完全溶解。加入过硫酸钾(0.4克)，并将该溶液搅拌2分钟。加入焦亚硫酸氢钠(0.4克)并继续搅拌。五分钟后将该溶液置于氮气条件下。该溶液在20分钟后含显著的沉淀物，令其静置过夜。以异丙醇将该固体洗涤三次，并以过滤法收集。随后将该固体悬浮于水(500毫升)中，并在以离心法收集前搅拌数小时。再次用水洗涤该固体并以过滤法收集。随后于真空烘箱中将该固体干燥，产生21.96克。

聚(乙烯亚胺)“A”

将聚乙烯亚胺(50克的50％水溶液，Scientific polymerProducts)溶于水(100毫升)中，再逐滴加入表氯醇(4.6毫升)。将该溶液加热至55℃历时4小时，接着令其胶凝。移出凝胶，与水(1升)混合，再将固体滤出。令该固体再悬浮于水(2升)中并搅拌10分钟。将固体滤出，以水重复清洗一次，再用异丙醇清洗二次。所得凝胶于真空烘箱中干燥，产生26.3克的橡胶状固体。

聚(乙烯亚胺)“B”和聚(乙烯亚胺)“C”

如前述的方法制造，但分别使用9.2和2.3毫升的表氯醇。

聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)

将甲基丙烯酸甲酯(50克)和二乙烯基苯(5克)以及偶氮双异丁腈(1.0克)溶于异丙醇(500毫升)中，并于氮气条件下加热回流18小时。滤出白色固体沉淀物，于丙酮中洗涤一次(以离心法收集)，于水中洗涤一次(以过滤法收集)，再于真空烘箱中干燥，获得19.4克。或

聚(二乙烯基三胺甲基丙烯酰胺)

将聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)悬浮于二乙烯基三胺(200毫升)中，并于氮气条件下加热回流18小时。以过滤法收集固体，再悬浮于水(500毫升)中，搅拌30分钟，过滤，重悬浮于水(500毫升)中，搅拌30分钟，再予以过滤并用异丙醇简单清洗，接着于真空烘箱中干燥，获得18.0克。

使用戊乙烯基己胺、四乙烯基戊胺和三乙烯基四胺依制造聚(二乙烯三胺甲基丙烯酰胺)的类似方法制成聚(戊乙烯基己胺甲基丙烯酰胺)、聚(四乙烯基戊胺甲基丙烯酰胺)以及聚(三乙烯基四胺甲基丙烯酰胺)。

聚(甲基丙烯酸甲酯/PEI)

将聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(1.0克)加入含己醇(150毫升)和聚乙烯亚胺(15克，于15克水中)的混合物中。于氮气下将该混合物加热回流4天。令反应冷却并滤出固体，再令固体悬浮于甲醇(300毫升)中，搅拌一小时后，予以过滤。以异丙醇重复清洗一次，再令固体于真空烘箱中干燥以生产0.71克。

聚(氨基乙基甲基丙烯酰胺)

将聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)悬浮于乙烯基二胺(200毫升)中，并于氮气下加热回流三天。以离心法收集固体，并再悬浮于水(500毫升)中清洗，搅拌30分钟后滤出该固体。令该固体于水中再洗涤二次，并以异丙醇洗涤一次，然后于真空烘箱中干燥以产生17.3克。

聚(二乙基氨基丙基甲基丙烯酰胺)

将聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)悬浮于二乙基氨基丙基胺(200毫升)中，并于氮气压下加热回流18小时。以过滤法收集固体，再悬浮于水(500毫升)中，以过滤法收集，再悬浮于水(500毫升)中，过滤，再以异丙醇简单地清洗，然后于真空烘箱中干燥，产生8.2克。

NHS-丙烯酸盐

将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，157.5克)溶于在5升烧瓶中的氯仿(2300毫升)中。令该溶液冷却至0℃，逐滴回入丙烯酰氯(132克)并将温度维持于2℃。加完后，将溶液搅拌1.5小时，于分液漏斗中用水(1100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。于真空下去除溶剂，再将少量乙酸乙酯加到残留物中。将该混合物于搅拌下倒入己烷(200毫升)中。将该溶液加热至回流，并加入更多的乙酸乙酯(400毫升)。将不溶性NHS滤出，加入己烷(1升)，将溶液加热至回流，加入乙酸乙酯(400毫升)，然后将该溶液冷却至低于10℃。接着再将固体滤出，于真空烘箱中干燥，产生125.9克。随后进一步冷却以收集80克的第二次产物。

聚(NHS-丙烯酸盐)

令NHS-丙烯酸盐(28.5克)、亚甲基双丙烯酰胺(1.5克)以及四氢呋喃(500毫升)于1升烧瓶中混合，并于氮气下加热至50℃。加入偶氮双异丁腈(0.2克)，再将溶液搅拌一小时，并以过滤除去过量的N-羟基琥珀酰亚胺，然后于氮气下加热至50℃历时4.5小时。随后将该溶液冷却，滤出固体，以四氢呋喃洗涤，再于真空烘箱中干燥，产生16.1克。

聚(胍基丁基丙烯酰胺)

令聚(NHS-丙烯酸盐)(1.5克)溶于已用固态NaOH将PH调至9的含胍基丁胺(1.5克)的水(25毫升)中。将该溶液搅拌4天，其PH降低至6.3。将水加至总量为500毫升，搅拌30分钟，滤出固体。将该固体以水洗涤二次，再以异丙醇洗涤二次，然后于真空烘箱中干燥，生产0.45克。

聚(甲基丙烯酰氯)

于60℃下将甲基丙酰氯(20毫升)、二乙烯基苯(4毫升，80％纯度)、AIBN(0.4克)和THF(150毫升)于氮气下搅拌18小时。令该溶液冷却，滤出固体，于THF中清洗，再于丙酮中清洗，最后于真空烘箱中干燥，产生8.1克。

聚(胍基丁基甲基丙烯酰胺)

令聚(甲基丙烯酰氯)(0.5克)、胍基丁胺硫酸盐(1.0克)、三乙胺(2.5毫升)以及丙酮(50毫升)一起搅拌4天。加入水(100毫升)，并将混合物搅拌6小时。滤出固体，再悬浮于水(500毫升)中洗涤，搅拌30分钟，再滤出该固体。在水中重复洗涤二次，再于甲醇中洗涤一次，最后令固体于真空烘箱中干燥，产生0.41克。

聚(胍基丙烯酰胺)

以胺基胍碳酸氢酯(5.0克)替代胍基丁胺并重复聚(胍基丁基丙烯酰胺)的步骤，可获得聚(胍基丙烯酰胺)0.75克。

聚(PEH/EPI)

将表氯醇(21.5克)逐滴加入含戊乙烯基己胺(20克)和水(100毫升)的溶液中，并令温度维持于65℃以下。搅拌该溶液直至其胶凝，再于65℃下继续加热4小时。于室温下静置过夜后，移出凝胶，令其与水(1升)混合。将固体滤出，再加水(1升)混合，并过滤。令凝胶悬浮于异丙醇中，以过滤法收集所获固体，再于真空烘箱中干燥，产生28.2克。

亚乙基双乙酰胺

将乙酰胺(118克)、乙醛(44.06克)、乙酸酮(0.2克)和水(300毫升)置于装有冷凝器、温度计和机械搅拌器的一升三颈烧瓶中。加入浓盐酸(34毫升)，并于搅拌下将该混合物加热至45～50℃历时24小时。于真空中脱水，留下浓稠的泥状物，其于冷却至5℃下形成晶体。加入丙酮(200毫升)，搅拌数分钟，滤出固体并将之丢弃。将该丙酮冷却至0℃，滤出固体，令该固体于500毫升丙酮中洗涤，以空气干燥18小时，获得31.5克。

乙烯基乙酰胺

将亚乙基双乙酰胺(31.05克)、碳酸钙(2克)和C盐541(Celite541)(2克)置于500毫升三颈烧瓶中，该烧瓶装有温度计、机械搅拌器以及具维格罗分馏器(Vigroux)的蒸馏头。于35毫米汞柱下将该混合物加热至180～225℃作真空蒸馏。仅收集除了产物外含大部分乙酰胺的单一馏份(以NMR测定)。将此固体产物溶于异丙醇(30毫升)中形成供聚合反应用的粗溶液。

聚(乙烯基丙酰胺)

将粗乙烯基丙酰胺溶液(15毫升)、二乙烯基苯(1克，技术级，55％纯度，混合异构物)以及AIBN(0.3克)混合，并于氮气压下加热回流90分钟，形成固体沉淀物。将该溶液冷却，加入异丙醇(50毫升)，再以离心法收集固体。固体于异丙醇中洗涤二次，在水中洗涤一次，再于真空烘箱中干燥以产生0.8克产品。

聚(乙烯基胺)

将聚(乙烯基丙酰胺)(0.79克)置于含水(25毫升)和浓盐酸25毫升的100毫升单颈烧瓶中。令该混合物回流五天，滤出固体，于水中洗涤一次，于异丙醇中洗涤二次，接着于真空烘箱中干燥，获得0.77克。令此反应产物(约0.84克)悬浮于NaOH(46克)和水(46克)中，并加热至沸腾(约140℃)。因发泡使温度降低，并维持于约100℃二小时。加入水(100毫升)并以过滤法收集固体。以水清洗一次后，再将固体悬浮于水(500毫升)中，再以醋酸将PH调至5。再次将固体滤出，用水洗涤，接着用异丙醇洗涤，最后于真空烘箱干燥，获得0.51克。

聚(三甲基铵基甲苯乙烯氯)是三甲基铵基甲基苯乙烯氯和二乙烯基苯的共聚物。

聚(DET/EPI)为二乙烯基三胺和表氯醇反应形成的聚合物。

聚(乙烯亚胺)盐

将聚乙烯亚胺(25克，溶于25克水中)溶于水(100毫升)中，并与甲苯(1升)混合。加入表氯醇(2.3毫升)，再于激烈机械搅拌下将该混合物加热至60℃历时18小时。令该混合物冷却，滤出固体，令该固体再悬浮于甲醇(2升)中，搅拌1小时，再以离心收集。固体悬浮于水(2升)中，搅拌1小时，过滤。令该固体悬浮于水(4升)中，搅拌1小时，并再将其滤出。将该固体悬浮于丙酮(4升)中，并搅拌15分钟。将液体倒出，加入丙酮(2升)，再搅拌15分钟。再次将丙酮倒出，令该固体于真空烘箱中干燥，形成中间产物“D”。

聚(乙烯亚胺硫酸盐A)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以硫酸(1.1克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺硫酸盐B)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以硫酸(0.57克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺硫酸盐C)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以硫酸(0.28克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺硫酸盐D)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以硫酸(0.11克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺酒石酸盐A)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以酒石酸(1.72克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺酒石酸盐B)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以酒石酸(0.86克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺酒石酸盐C)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以酒石酸(0.43克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐A)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以抗坏血酸(4.05克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐B)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以抗坏血酸(2.02克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺抗坏血酸盐C)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以抗坏血酸(1.01克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺柠檬酸盐A)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以柠檬酸(1.47克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺柠糠酸盐B)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以柠檬酸(0.74克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺柠檬酸盐C)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以抗坏血酸(0.37克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺琥珀酸盐A)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以琥珀酸(1.36克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺琥珀酸盐B)

令中间产物“D”(1.0克)悬浮于水(150毫升)中，搅拌30分钟，以琥珀酸(0.68克)作部分中和。将混合物再搅拌30分钟，将固体滤出，再悬浮于甲醇(200毫升)中，搅拌5分钟，再次滤出，最后于真空烘箱中干燥。

聚(乙烯亚胺氯)

将聚乙烯亚胺(100克，在100克水中)溶于水(640毫升)中，以浓盐酸将PH调至10。加入异丙醇(1.6升)，随后再加表氯醇(19.2毫升)。于氮气下将该混合物于60℃下搅拌18小时。将固体滤出，并于漏斗上以甲醇(300毫升)清洗。将该固体再悬浮于甲醇(4升)中搅拌30分钟予以清洗，接着再滤出固体。以甲醇重复洗涤二次，接着再悬浮于水(1加仑)中。以浓盐酸将PH调至1.0，滤出固体，再悬浮于水(1加仑)中，再次以浓盐酸将PH值调至1.0，将混合物搅拌30分钟，接着滤出固体。随后再重复以甲醇清洗，令该固体于真空烘箱中干燥，获112.4克。

聚(二甲基乙烯亚胺氯)

将聚(乙烯亚胺氯)(5.0克)悬浮于甲醇(300毫升)中，加入碳酸钠(50克)。加入甲基碘(20毫升)，并将该混合物加热回流三天。将水加至总量达500毫升。再将该混合物搅拌15分钟，接着滤出固体。令该固体悬浮于水(500毫升)中，搅拌30分钟，再予以过滤。接着再将该固体悬浮于水(1升)中，以浓盐酸将PH调至7.0，并搅拌10分钟。滤出固体，再悬浮于异丙醇(1升)中，搅拌30分钟，再予以过滤，于真空烘箱中干燥以获得6.33克。使用

本发明方法涉及血磷酸盐过多症的治疗。高血清磷酸盐常发生于肾功能不足、甲状旁腺官能不足、假性甲状旁腺官能不足、急性未治疗肢端肥大症、磷酸盐过量医疗以及横纹肌溶解和治疗恶性肿瘤期间发生急性组织坏死的病患之中。

本文所用“患者”一词意指可能给以磷酸盐结合剂的任何哺乳类患者。特别需要以本发明方法治疗的患者包括人类以及非人类的灵长类、绵羊、马、牛、山羊、猪、狗、猫、兔、天竺鼠、田鼠、沙鼠、鼠和小鼠。

在本发明方法中，组合物以有效治疗量口服。化合物的有效治疗量为对欲治疗的特定情况能产生结果或发生影响的用量。如本文所用，磷酸盐结合剂的有效治疗量指给药后患者血清磷酸盐浓度能有效降低的量。

本发明的药物组合物可以使用已知及易于获得的成份，依已知方法制成。制造本发明组合物时，聚合性磷酸盐结合剂可单独存在，亦可与载剂掺和、以载剂稀释或者以载剂包封而存于胶囊、小药囊、纸或其他容器中。当该载剂作为稀释剂时，其可为作为聚合物媒剂、赋形剂或媒质的固体、半固体或液体物质，因此该组合物可为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、喷剂(如固体或在液态媒质中)、软或硬明胶胶囊、消毒包装粉等。适当载剂、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸酯、西黄蓍胶、明胶、矽酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、甲羟基苯酸酯、丙羟基苯甲酸酯以及滑石。但应理解，本发明上述描述仅意在以实例的方式说明，而本领域技术人员可在不脱离本发明的精神内很容易地获知其他的变化、具体实施例以及等同的作法。

Claims

1.一种去除磷酸盐的药用组合物，包括治疗上有效量的至少一种以具有下式重复单元为特征的交联均聚物：

其中n为整数，且每一R独立地为氢或低级烷基、烷基氨基或芳基，所述聚合物一旦摄取后稳定且不具毒性。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述均聚物与表氯醇交联。

3.一种用来通过离子交换除去患者磷酸盐的药用组合物，其中所述组合物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述均聚物与交联剂交联，其中所述该交联剂以约0.5至约75％重量存在于该组合物中。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的交联剂包括表氯醇。

7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述的交联剂以约2至约20％重量存于该组合物中。

8.一种通过离子交换除去患者磷酸盐的药用组合物，其中所述组合物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

其中每个n均为整数，且每一R独立地为氢或低级烷基、烷基氨基或芳基，而每一X^-为可交换的负性电荷的相反离子，且其中所述聚合物一旦摄取后稳定且不具毒性。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约0.5至约75％重量存于该组合物中。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述的交联剂以约2至约20％重量存于所述的组合物中。

12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述的聚合物为含具有

下式的第二重复单元的共聚物：

其中每个n均为整数，且每一R独立地为氢或低级烷基、烷基氨基或芳基。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述的聚合物与交联剂交联，而所述的交联剂以由0.5至约75％重量存于该组合物中。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的交联剂以约2至约20％重量存于所述的组合物中。

16.一种如下述通式所示的化合物在制备通过离子交换除去患者磷酸盐的药物中的应用，所述药物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

17.根据权利要求16所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约0.5至约75％重量存于该药物中。

18.根据权利要求17所述的应用，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

19.根据权利要求17所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约2至约20％重量存于该药物中。

20.根据权利要求16所述的应用，其中所述的聚合物为含具有下式第二重复单元的共聚物：

其中每个n均为整数，且R为低级烷基、烷基氨基或芳基。

21.根据权利要求20所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约1至约75％重量存于该药物中。

22.根据权利要求21所述的应用，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

23.根据权利要求21所述的应用，其中所述的交联剂以约2至约20％重量存于该药物中。

24.一种如下述通式所述的化合物在制备通过离子交换除去患者磷酸盐的药物中的应用，所述药物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

其中每个n均为整数，且每一R₁和R₂独立地为氢或低级烷基、烷基氨基或芳基，每一X^-为可交换的负性电荷的相反离子，且其中所述聚合物一旦摄取后稳定且不具毒性。

25.根据权利要求24所述的应用，其中至少有一个R基为氢。

26.根据权利要求24所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约0.5至约75％重量存于该药物中。

27.根据权利要求26所述的应用，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

28.根据权利要求26所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约2至20％重量存于该药物中。

29.一种如下述通式所述的化合物在制备通过离子交换除去患者磷酸盐的药物中的应用，所述药物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

其中n均为整数，每一R₁和R₂独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基，氨烷基或含5至12个碳原子的芳基，且其中所述聚合物一旦摄取后稳定且不具毒性。

30.根据权利要求29所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约0.5至约75％重量存于该药物中。

31.根据权利要求30所述的应用，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

32.根据权利要求31所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约2至20％重量存于该药物中。

33.一种如下述通式所述的化合物在制备通过离子交换除去患者磷酸盐的药物中的应用，所述药物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物：

其中n均为整数，每一R₁、R₂和R₃独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基，氨烷基氨基或含5至12个碳原子的芳基，每一X^-为可交换的负性电荷的相反离子，且其中所述聚合物一旦摄取后稳定且不具毒性。

34.根据权利要求33所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约0.5至约75％重量存于该药物中。

35.根据权利要求34所述的应用，其中所述的交联剂包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。

36.根据权利要求34所述的应用，其中所述的聚合物与交联剂交联，而该交联剂以约2至20％重量存于该药物中。