JPH07506085A - 新規なヨード含有ポリアミン系巨大分子化合物，その調製法，およびその造影剤としての応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＸＩＴ規なヨード含有ポリアミン系巨大分子化合物、その調製法、およびその造 影剤としての応用本発明は、新規なポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物に関 する。

また、本発明は前記の化合物の調製プロセスおよび造影剤、特にＸ−線撮影時の 造影剤としての使用に関する。

最後に、本発明は、前記の化合物に基づき、診断の目的で投与される組成物に関 する。

造影剤として適応性のあるヨード含有巨大分子化合物は、例えばフランス特許Ｐ Ｒ−Ａ−８７０１８７６およびＰＲ−Ａ−８８１０７９４ですでに公知であこれ らの化合物は、当該技術分野の専門家にとって自明であり、造影剤として使用す るうえで必要な特性の観点から、全体として満足できるものである。すなわち、 一水中において、殺菌時の条件に十分耐えられるだけの安定性があること 一ヨードの分子濃度が高いこと 一モル浸透圧が低いこと 一毒性が低いこと 一生理学的に許容されるｐＨの水に対する溶解度が十分に高いことである。

しかし、これらの化合物の調製には厳密な条件が関与し、それが価格にはね返る 。

この点を考慮し、本出願会社は実践的要件としてすでに知られている要件の全て またはその一部を満足し、前記の特性に関する限りはこれを満足し、調製が容易 で、造影剤としての具足性に富んだものを提供することを目的に、医薬用巨大分 子化合物の配列に注目した。

本出願会社は、少なくとも３種類のヨード含有陽性造影誘導体を含むことを特徴 とする生物または化学合成に由来するポリアミン系巨大分子化合物の調製法によ ってこの目的が達成されることを見いだした。

本発明の好ましい実施例によると、ポリアミン系巨大分子化合物は樹枝状体のポ リマーである。

ここで言う「樹枝状体」とは、分岐、すなわち分岐状になり、その末端には官能 基が付着し、前記分岐の周辺に均一に分布しているポリマーを指す。

このように特にポリマー型であることの大きな利点は、それらのディメンジョン およびその形態を最終用途の観点から正確に制御できことである。

このような分子量を有するポリマーは、実際には本製品中に存在する各種分子の 分子量の平均的分子量を有する多分散性ポリマーと区別するために、モノー分散 性ポリマーと表示する場合もある。

言葉上の間層から、ここでは高密度星状ポリマー、高密度星状ポリアミン、放射 型ポリマー、カスケード型ポリマー、櫛状分岐星状ポリアミン、架橋型高密度星 状ポリマー、樹状および分枝状ポリリジン類を含むポリアミンポリマーを総称し て「樹枝状体Ｊという。

樹枝状体および樹状体の特徴ならびにその調製法に関しては、ここでも引用した 以下の特許出願または特許、すなわち、ＥＰ　２７１１８０％　ＵＳ　４　５０ ７４６６、ＵＳ　４　６９４　０６４、ＵＳ　４７１３　９７５、ＵＳ　４　８ ５７　５９９、ＵＳ４　６９０　９８５、ＵＳ　４　５９９　４００％ＵＳ　４ 　８７１　７７９、ＵＳ　４　７３７　５５０、ＵＳ　４　５８７　３２９、Ｕ Ｓ　４　５６８　７３７、ＵＳ　４　５５８　１２０、ＵＳ　４　６３１３３７ 、ならびに比較例として含めた、Ｅ　ｎ　ｇ　Ｉ　Ｎ。

Ａｎｇｅｖｖａｎｄｔｅ　Ｃｈａｍｉｅ　Ｉｎｔ、２９（１９９０）、１３８− １７５に記載されている技術を参照することができる。４１？に分枝型ポリリジ ン類は、米国特許４　２８９　８７２および文献Ｐ　ｒ　ｏ　ｃ。

Ｎａ　ｔ　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃ　ｉ、、ＩＪＳＡ、　８５、５４０９−５４ １３．　１９８８に記載されている。

さらに、本発明に係わるポリアミン系シード含有巨大分子化合物は、下記の一般 式で表されることを特徴とする。

Ｐ−一÷−Ｎ　Ｋ　、Ａ　−Ｇ　］　、　（りここで、 Ｐはポリアミン系巨大分子化合物のラジカル、または生物または化学合成的起源 の担体を表す。

Ｋは水素原子、低級直鎖または側鎖アルキル基、低級直鎖または側鎖ヒドロキシ またはポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシアルキル基、 低級直鎖または側鎖アルコキシヒドロキシまたはアルコキシポリヒドロキシアル キル基、またはＡ−Ｇ基を表す。

Ｘは０または１の整数である。

Ｇはヨード含有陽性造影誘導体であり、特に下記の式で表されるベンゼン誘導体 を表す。

ここで、置換基Ｒ１、ＩＩ　２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はヨード、水素、Ｃ０Ｏ Ｈ，Ｃｏｏ−Ｍ’＋　（Ｍは生理学的に許容されるｐチオンを表し、ｙは１〜３ の整数である）、−Ｃ（Ｒ６）ＯＮ−１７または−Ｎ（Ｒ８）Ｃｏ　（Ｒ９）　 （こ：’１’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８お！びＲ９は水素、低級直鎖または側鎖アルキ ル基、低級ｉ［鐵または側鎖ヒドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖ポリヒ ドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルフキシアルキル基、低級直鎖また は側鎖アル−キシヒドロキシアルキル基、または低級直鎖または側鎖アルコキシ ポリヒドロキシアルキル基であり、相互に同じであってもよいし、異なってもよ い）であって、相互に同じであってもよいし、異なってもよい。

また、置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の基であってもよい。

置換基Ｒ１０、Ｒ１１，Ｒ１２，１１３およびＲ１４は置換基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４およびＲ５と同じ意義を有し、相互に同じであってもよく、具なってもよ く、 Ｂは一重結合またはＲ１５−Ｄ−Ｒ１６で表される基（ここで、Ｒ１５およびＲ １６は以下の基で表され、相互に同じであってもよいし、異なってもよい。

ここで、Ｒ１７およびＲＩ８はＲ６と同じ意義を有し、Ｄは一重結合またはＲ６ と同じ意義を有する（ただし、水素を除く）、Ａはヨード含有陽性造影誘導体、 特に一般式（Ｉ　Ｉ）で表される誘導体の前記巨大分子化合物のアミン基への結 合を可能にする結合基であり、口は約３から約５００．　好ましくは約１０から 約３００、さらに好ましくは約３０から約２００までの整数である。　ただし、 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＩＯｌＲｌｌ、Ｒ１２、ＲＩ３およびＲ１ ４のいずれか一つはヨード原子である）。

置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ１８は、水素原子または以下の ラジカルであることが望−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、−Ｃ Ｈ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３、−ＣＨ２０ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ ０ＣＨ３゜Ｄは以下のラジカルのいずれかであることが望ましい。

−ＣＨ２０Ｈ２〜、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ）＋２ＣＨ２−、−ＣＩ（２Ｃ１（ ＯＨＣＨ２−。

本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物は、本来存在しているア ミン基のいずれかがヨード含有誘導体Ｇを有する場合飽和状態にあり、誘導体Ｇ が結合した状態で遊離のアミン基が存在している場合には不飽和の状態にあると 呼ばれる。

本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の優れた実施例によれば 、ポリアミン系巨大分子担体Ｐは、ポリアルキルアミン、特にポリエチレンイミ ン、ポリペプチド、特にポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニン、ポリア スパラギン、ポリグルタミン、タンパク特にアルブミン、一般式［−ＣＨ２Ｃｌ （ＣＨ２ＮＨ２，ＨＣ１）−］　、で表されるポリアリルアミン、ポリ［Ｎ（２ −アミノエチル）］メタアクリルアミン、ポリ（アミノ−デキストラン）および キトサン等のポリアミノ炭水化物のいずれかである。

本発明において、また前記の特許または文献で使月されている表示によれば、以 下のように非限定的に表示することができる。

すなわち、一般式（１）および（２）で表される第１、第２、第３、第４世代の ポリエチレンイミン樹枝状体（ＰＥＩ）または一般式（３ン、　（４）および（ ５）で表される第１１　第２、第３、第４または第５世代のポリアミドアミン（ ＰＡＭＡＮ）。

構造ユニット反復数の選択およびその結果各こより樹枝状体に結合できる高ヨー ド化陽性造影誘導体の数を決定する樹枝状体の周囲に存在する一ＮＨ，基の数の 選択は、製品の機能、特に診断１こＩＩ用する場合の機！ｉこ基づいて行われる 。

同様に、また前記の特許および文献養こ記載されて塾＼るように、一般に当Ｖｋ 構造ユニットは、以下の基から選択することができる。

また、樹枝状体の調製に適したその他の構造ユニットを選択することもできる。

本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の別の優れた実施例によ れば、結合基Ａは以下の群からなるラジカルから選択する。

Ｒ１９は低級ｉ［１ｉ１１または側鎖アルキル基、低ａａ＊または側鎖ヒドロキ シアルキル基、低級直鎖または側鎖ポリヒドロキシアルキル基、低級ｉｉｇｔま たは＠鎖アル＝キシアルキル基、低級ｉ［鎖または側鎖アル−キシヒドロキシア ルキル基、または低級ｔｉｉ＊または側鎖アルコキシポリヒドロキシアルキル基 であり、Ｒ２０はＲ６と同じｔａを有し、また Ｒ２１は一重結合またはＲ１９と同じ意義を有する。

置換基Ｉｔ２０は、望ましくはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ１８に 関して上記と同じ意義を有する。

置換基Ｒ１９およびＲ２１は、以下のラジカルを有するのが望ましい。

−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ）＋２−、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−０−ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｃ１（２−。

低級アルコキシアルキル基とはＣＩからＣ６の基を表し、ポリヒドロキシアルキ ル基またはポリヒドロキシアルコキシアルキル基とは１〜５個のヒドロキシル基 を有する基を表す。

本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の別の優れた実施例によ ると、ヨード含有陽性造影誘導体Ｇは、以下の式で表されるベンゼン誘導体であ る。

ここで、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ意義を有する。

零ｇ４明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の別の実施例によれば 、ヨード含有陽性造影誘導体は以下の一般式に相当する群から選んだベンゼン誘 導体である。

ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記と同じ！義を有する。

本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の調製に関する本発明に 係わるプロセスは、以下の点に特徴がある。

ポリアミン系巨大分子担体Ｐを選択し、そのアミン基の少なくとも３つは、溶媒 としてＤＭＡＣ，ＤＭＰまたはＦＭＳＯのいずれかを用い、可能であればＮａＯ Ｈ、トリエチルアミンまたは炭酸ソーダの中から選んだ無機または有機塩基の存 在下で、以下の式で表される化合物 Ｚ、−Ａ−Ｇ　（Ｖ　ｒ　） （ここで、Ｇは先に規定した通りであり、Ｚ、−Ａは以下の群から選ぶものとす る。

た通りであり、２．は塩素または臭素原子、またはあらかじめ保護された形態で 存在するヒドロキシル基である））を月いてアシル化反応を行うか、またはＤＭ ＡＣ，ＤＭＦまたはＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏのいずれかを溶媒とし、可能であればＮ　ａ 　ＯＨ、トリエチルアミンまたは炭酸ソーダの中から選んだ無機または有機塩基 の存在下で、以下の式で表される化合物Ｚ、−Ａ−Ｇ　（Ｖ　Ｉ　Ｉ） （ここで、Ｇは先に規定した通りであり、Ｚ、−Ａは以下の群から選ぶものとす る。

（ここで、Ｒ１９、Ｒｈｏは先に規定した通りであり、Ｚ２は塩素、臭素または ヨード原子、０Ｍ５（０−メシル）または０Ｔｓ（０−）シル）基、またはあら かじめ保護された形態で存在するヒドロキシル基である））を用いてアルキル化 反応を行う。

巨大分子担体の残りのアミン基の少なくとも一部は、あらかじめ保護された形態 で存在するヒドロキシル基の保護をはずした後、ＤＭＡＣ，ＤＭＦまたはＤＭＳ Ｏのいずれかを溶媒とし、可能であればＮａＯＨ，）リエチルアミンまたは炭酸 ソーダの中から選んだｆｉ機または有機塩基の存在下で、以下の式で表される化 合物 Ｌ−Ｙ（％ＭＩＩ） （ここで、ＹはＺ、と同じ意義を有すか、酸ハロゲン化物、無水物またはエステ ルの形態で存在する活性化−ＣＯ基であり、しは低級直鎖または側鎖アルキル基 、低級直鎖または側鎖ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖ま たは側鎖アルコキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アル；キシヒドロキシまた はアルコキシポリヒドロキシアルキル基であり、そのヒドロキシル基は保護され ているが、後に保護をはずすことが可能であるものとする。）でアルキル化する 。

前記のプロセスの優れた案施例によると、陽性造形誘導体Ｇは、一般式（Ｉ　Ｉ ）で表されるベンゼン誘導体のなかから選択し、一般式Ｐの巨大分子アミン担体 のアミン基の宿なくとも３つは、 以下の一般式 で表される化合物を用いてアシル化するか、以下の一般式 で表される化合物を用いてアルキル化し゛て、以下の一般式（ｒＸ）で表される 化合物を得る。

残ったアミン基の少なくとも一部は、化合物Ｌ−Ｙを用いてアルキル化する。た だし、この場合、２％　Ｘ。

ｎ、に％Ｒ１からＲ５、Ｚ　、　−Ａ−１Ｚ　、−Ａ−１しおよびＹは前記と同 じ意義を有する。

本発明に係わるプロセスは、陽性造形ヨード含有誘導体と反応させる前に、巨大 分子担体を活性化させる必要がないので特に有利である。

本発明に係わるポリアミン系ポリヨード化誘導体は、ＥＰ　４３６　３１６に記 載されているプロセスに従って調製したヨード含有アクリルアミドにミシエール 付加反応によって 樹枝状体の−ＮＨ２基を付加させることによって得ることもできる。

ポリアミン系巨大分子担体Ｐに関しては、アミン含有ポリ酸類およびポリアルキ ルアミン類がシグマケミカル（フランス、ストラスブルグ）により市販され、ポ リアリルアミン類およびポリアルキルアミン類がアルドリッジケミカル（ウィス コンシン州ミルウォーキー）およびポリサイエンス（ペンシルバニア州ワーリン トン）により市販され、ポリ［Ｎ−アミノエチル）］メタアクリルアミン類の合 成法が出願特許Ｗ０９０１２０５０に記載され、ポリアミノデキストランおよび その調製法がＵＳＰ　４，６９９，７８４に記載され、キトサンがシグマケミカ ルによって市販されている。

本発明の範囲に含まれる巨大分子担体の分子量は約５．０００〜約２００，００ ０、好ましくは約５．０００〜約１００％　０００である。

一般式（１１）で表される陽性造影ヨード含有誘導体Ｇに関しては、以下に示す ものが酸クロライドまたは酸の形態で使用するのが好ましく、これらの誘導体は 以下のように分子中のヨード原子の数のよっていくつかのグループに分けること ができる。

すなわち、ヨード原子１個を含む化合物は、以下の一般式のいずれかで表すこと ができる。

Ｚｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、　１９　（１１）、２３６　Ｂ−７３（１９８３ ）に記載されているＤＣＩ および、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、　６１．　８　１３（１９８３）に記載されてい る ＯＣＩ ヨード原子２個を含む化合物は、Ｃｈ　ｅ　ｍ　ｉ　ｃ　ａ　ＩＡｂｓｔｒａｃ ｔｓ　６８　（１０）：４０５２４ｊに記載されている以下の一般式で表される 。

ヨード原子３ｆＭを含む誘導体は、すでに造影剤として使用されているものを使 用することができる。すなわち、 ジアトリアゼートとして知られ、ノールウェー特許第５９−１３４０７５に記載 されている化合物。

イソキサラメートとして知られ、ＤＥ−Ｏ３１６４３４４０に記載されている化 合物。

メトリシェードとして知られ、Ｆａｒｍａｋｏｔｅｒａｐｉ　１８：　ｌ−２９ （＋９６２）に記載されている化合物。

イオタラメートとして知られ、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　６：２４−２６　 ０９６３）に記載されている化合物。

以下の一般式に相当する化合物、すなわち、Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｂｓｔｒａｃ ｔｓ　７２：　４３６９９ｐ　（１９７０）に記載されている化合物。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　７２：　１００２９２ｂ　（１９７０ ）に記載されている化合物。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　７２：　６６５８７Ｑ　（１９７０） に記載されている化合物。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　８０　（２３）：　１３３７８６ｊに 記載されている化合物。

ヨード原子４個を含む誘導体は、以下の一般式で表すことができる。すなわち、 Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　７６　（５）：　２４８７３ｇに記載 されている化合物。

ヨード原子５個を含む誘導体は、以下の一般式で表すことができる。すなわち、 Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　８７　（２５）：　２００９５５ｙに 記載されている化合物。

■ ヨード原子６個を含む誘導体は、フランス特許ＦＲ２２７２６４０に記載されて おり、以下の一般式％式％ 本発明によれば、ヨード含有誘導体はラセミ体混合物のみならず、非対称炭素原 子の存在および／またはヨード原子および／または置換基Ｒ１〜Ｒ２０こよって もたらされる立体障害による回転障害のａｆｆ：とじて選択された鏡像異性体、 ジアステレオマー、アトロポアイソマー、５ＹＮ−ＡＮＴＩアイソマー、ＥＮＤ Ｏ−ＥＸＯアイソマー、Ｅ−Ｚアイソマー等の立体異性体であってもよい。

カルボン酸の形態で得られるヨード含有誘導体の場合、ヨード含有誘導体のヒド ロキシル基が公知の方法で、例えば酢酸エステルまたは環状アセタールの形態で あらかじめ保護されている場合には、５ＯＣＩ、またはＣＩ　−Ｃｏ−Ｃｏ−Ｃ Ｉの存在下で、常法によりヒドロキシル基を塩化物に変換させることにより、以 下のように酸塩化物への変換が起こる。

ヨード含有誘導体を酸塩化物に変換することにより、本発明に係わるプロセスに よる本発明に係わるポリマーの調製が可能となる。

ヨード含有誘導体と未反応の巨大分子担体上のアミン基と反応させるために用い る一般式％式％で表される化合物は、本発明に係わるヨード含有ポリマーに親木 基を付与することのデキルクロロブロバンジオール、グリシドールおよびクロロ エタノール等である。巨大分子担体をアルキル化する主たる目的は、Ｉ＆終化合 物の溶解性を改善するためである。

前記の飽和および不飽和概念に関して、本発明は以下のタイプのポリアミン系ヨ ード含有ポリマー、すなわち のみならず、以下の一般式で表される化合物も包含する。

さらに、ヨード含有誘導体の固定後も残存するポリマーのアミン基を化合物Ｌ− Ｙでアルキル化する修飾に関して、以下の２種類の生成物が考えられる。

Ｊ また、本発明は、モノマーを構成する直鎖中にアミン基が存在しているポリマー 、すなわち（ｃｏｎｏａｅｒ　Ｍｕ　、）、− およびアミン基がモノマー内に枝別れ状に存在しているポリマー、すなわち を包含する。

つぎに本発明の実験例を示すが、本発明はこれに限るものではない。

実験例１ 以下の一般式で表されるヨード含有ポリマーのｐ４４％成Ｎｏ−１ 平均分子量５０．０００のポリエチレンイミン（シグマケミカル製）２０ｇを５ ０％水溶液（０，２３２Ｍ）として５０　ｍ　ｌのＤＭＡＣに添加する。

フランス特許２，２７２，６４０に記載されているプロセスに従って得た２、４ ．６−ドリイオドー３−Ｎ−メチルカルバモイル−５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ ルアミノ安息香酸クロライド（０，０７７Ｍ）を少量ずつ添加する。

反応混合液を室温で２４時間撹拌した後、２Ｌのメタノール中に注ぐ、？４もれ た沈澱を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空乾燥する。

これをＩＮのＮａＯＨで洗浄し、４３ｇの製品を得た（収率８６％）。

ヨードの比率＝５１％（ｗ　／　ｗ　）合成Ｎｏ、２ 平均分子量５０，０００のポリエチレンイミン（シグマケミカル製）２０ｇを５ ０％水溶液（０，２３２Ｍ）として５０　ｍ　ｌのＤＭＡＣに添加する。

合成Ｎｏ、１で用いた酸塩化物（０，０３１Ｍ）を室温で少量ずつ添加する。

反応混合液を室温で２４時間撹拌した後、２Ｌのメタノール中に注ぐ、得られた 沈澱を濾過し、真空乾燥する。

２９ｇの製品を得た（収率９０％）。

ヨードの比率：４１％（Ｗ／Ｗ） 実験例２ 以下の一般式で表されるヨード含有ポリマーの調製平均分子量５０．０００のポ リエチレンイミン（シグマケミカルｆＥｌ）２０ｇを５０％水溶［（０，２３２ Ｍ）として５０ｍ１のＤＭＡＣに添加する。

特許申請ＥＰ　０　４２６　６１０に記載されているプロセスに従って得た２、 ４．６−）リイオド−３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−５−アセトキシアセ チルアミドーイソフクール酸クロライド（０，０３４８Ｍ）を少量ずつ添加する 。

反応混合液を室温で２４時間撹拌した後、２Ｌのメタノール中に注ぐ、ＮａＯＨ でサポニン化した後、得られたヨード含有ポリマーをＩＲＮ　７７およびＩＲＡ 　６８樹脂で精製する。

ヨードの比率：４０．５％（Ｗ／Ｗ） 実験例３ 以下の一般式で表されるヨード含有ポリマーのｌｌｌ１製実験例１　（合成Ｎｏ 、２）で得られたヨード含有ポリマー５ｇを５０　ｍ　ｌのメタノールに溶解す る。

４５℃で、グリシドール（メルク）２．５ｍ＋を滴下する４反応混合液を６０’ Ｃで６時間加熱する。

このようにして得られたメタノール液を５００　ｍ　ｌのエチルエーテルに注ぐ 、得られた沈澱を２００ｍ１のエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して目的とす る製品を得る。

収率：９２％ ヨードの比率：２９．５％（ｗ　／　ｗ　）実験例４ ポリヨード樹枝状体の調製 Ａ、一般式（ｄ）で表されるポリアミドアミンの調製まず、工程１〜４に従って ポリアミドアミンを調製する。

工程１：以下の一般式で表される化合物の調製メチルアクリレート（アルドリヒ 、ストラスブルグ製）３００ｇ　（３，４８ｍｏｌ）を米国特許ＵＳ　４５０７ 　４６６に記載されている方法に従い、室温で８％アンモニアのメタノール溶液 １００　ｍ　Ｉ中で３゜５日間反応させる。黄色油状の製品（ａ）２４０ｇを得 た。

ＣＣＭ　シリカ、石油エーテル／エチルエーテルＲｆ：０．６ ＲＭＮ　’Ｈ（ｐｐｍ、　２００　ｍＨｚ）：３．５８−重線９Ｈメチル基；２ ．６８三重線６Ｈメチレン；２．４０三重線６Ｈメチレン 工程２：下記の一般式で表される化合物の調製工程ｌで得られた製品（ａ）　２ ８．　１ｇ　（０，１０２ｍｏｌ）を、米国特許ＵＳ　４　５０７　４６６に記 載されている方法に従い、メタノール２７０　ｍ　ｌ中でエチレンジアミン５０ ０ｇ　（６，３ｍｏ　１）と室温で２日間反応させる。黄色油状の製品（ｂ）３ ６ｇを得た。

収率：９９％ ＲＭＮ　’ＨＣｏｏｍ、　２００　ｍＨｚ）１、　５−重線６Ｈ−ＮＨ，；２． ２三重腺６Ｈメチレン：２．６多重線１２Ｈエチレンジアミン；３．Ｏ多重線６ Ｈメチレン：８．ｏ三重線ＮＨアミド 工程３：下記の一般式で表される化合物の調製工程２で得られた製品（ｂ）３０ ｇ　（８３，５ｍｍｏ１）をメタノール１２５　ｍ　ｌに溶解し、米国特許ＵＳ 　４　５０７　４６６に記載されている方法に従い、メチルアクリレート１４３ ｇ　（１，６７ｍｏｌ）　と反応させる。

反応混合液を３２℃に加熱した後、室温で２１時間撹拌する。製品（ｃ）６５ｇ を得た。

収率ニア５％ ＲＭＮ　”Ｃ（ｐｐｍ、　５０　ｍＨｚ）５１　メチル冒７１．ＩＣＯアミド ；１７２．４　ＣＯエフ、ゲル 工程４：下記の一般式で表されるポリアミドアミンの調製 工程３で得られた製品（ｃ）６５ｇ　（７４，３ｍｍｏ１）をメタノール１００ 　ｍ　ｌに溶解し、米国特許Ｕ３　４　５Ｑ７　４６６に記載されている方法に 従い、５００　ｍ　ｌのメタノールに溶解したエチレンジアミン６２２ｇ　（１ ０，３ｍｏｌ）　と反応させる。

室温で３日間反応させた後、減圧濃縮して黄色油状の製品（ｄ）７６ｇを得た。

収率：９８％ ＲＭＮ　”Ｃ（ｐｐｍ、　５０　ｍＨｚ）１７１．１ＣＯアミド Ｂ、ポリヨード樹枝状体の調製 工程４で得られた製品（ｄ）２ｇ　（０，００１９２ｍ　ｏ　！　）をメタノー ル５０　ｍ　ｌに溶解する０反応混合液にトリエチルアミン１．９ｍｌ　（０， ０１３５ｍ。

ｌ）を添加する。フランス特許ＦＲ２２７２６４０に記載されている方法に従っ て調製した５−Ｎ−メチルアセトアミド−２，４，６−）ソイオド−３Ｎ−メチ ルアミノカルボニルブタアミド塩化物８．７ｇ（０，０１３５ｍｏ　ｌ）を粉末 として反応混合液に添加する。室温で２４時間撹拌する。メタノール溶液をエチ ルエーテル５００ｍ１中に注ぐ。

このようにして得られた沈澱を濾過し、乾燥する。

シカゲルプレートを用いて、精製し、無色の製品９゜５ｇを得た。

ヨードの比率：３５％（ｗ　／　ｗ　）ＣＣＭ　（Ｓ　ｒ　０２）　ジクロロメ タン／メタノールＲｆ：０．４６ 実験例５ 以下の一般式で表されるヨード含有ポリマーの調製実験例４の工程２で得られた 製品’、８ｇ（５ｍｍｏ１）を５０　ｍ　ｌ　（７）Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア ミドに溶解する。トリエチルアミン２．８ｍｌ　（２０ｍｍ。

１）を反応混合液に滴下する。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ　４２６　６１０に記載されているプロセスに従って得 た２、４．６−）リイオド−３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−５−ｙセトキ シアセトアミドーイソフクール酸塩化物１２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を粉末とし て反応混合液に添加する。

反応混合液を室温で１２時間撹拌する。濾過してトリエチルアミン塩を除去し、 溶Ｗ　４００　ｍ　ｌのエチルエーテルに注ぐ。

このようにして得られた沈澱を３００　ｍ　ｌのメタノールに添加し、Ｋ、、Ｃ Ｏ３を５ｇ　（３６，２ｍｍｏ＋）添加して２４時間鹸化する。

精製し、無色の粉末７ｇを得る。

収率二６１％ ヨードの比率；実測値：４８．８％ 理論１Ｍ＋　５０％ 純度：９７．８％ 実験例６ 以下の一般式で表されるヨード含有ポリマーの調製実験例４の工程４で得られた 製品５ｇ（４，８ｍｍｏ　ｌ　）　ヲ１５０　ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメ・チｌレア セトアミドに溶解する。トリエチルアミン４．　７ｍｌ　（３３，６ｍ　ｍ　ｏ 　＋　）を反応混合液に滴下する。

２．４．６−）リイオド−３〜Ｎ−（２−アセトキシエチル）−５−アセトキシ アセトアミドーイソフクール酸塩化物２５．　６　ｇ　（３３，６ｍｍｏ　＋） を粉末として反応混合液に添加する０反応混合液を室温で２４時間撹拌する。濾 過してトリエチルアミン塩を除去し、溶液４００　ｍ　ｌのエチルエーテルに注 ぐ。

このようにして得られた沈澱を３００ｍ　ｌのメタノールに添加し、Ｋ２ＣＯ２ をｌｏｇ　（０，０７２ｍｏｌ）添加して２４時間鹸化する。

精製し、無色の粉末１３ｇを得る。

収率：５８％ ヨードの比率：実測値＋４５．４％ 理論値：４６．７％ 純度：９７．２％ 本発明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物は、Ｘ−線造影剤として 著しい特徴を有し、特に優れた安定性と高濃度の陽性造影ヨード原子な含んでい るのが特徴である。

前記の造影剤に基づく本発明に係わる組成物は、本発明に係わる化合物の少なく とも１つを、望ましくは再蒸留水に溶解または懸濁させたものである。

本発明によれば、人間または動物に使用される特にＸ−線診断用組成物は、本− Ｊｉ！明に係わるポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の少なくとも１つを有 効量含むことを特徴とし、その有効量とは望ましくは約５〜約５０ｇ／１００ｍ １のヨードを含むポリマー水溶液を注射できる量である。

これらの組成物は、一般に造影剤を含む医Ｎ組成物に使用されているアジュバン ト、特に塩化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン塩酸塩、 トリス〔ヒドロキシメチル）アミノ−メタンのアミン塩、ヘパリン、クエン酸ナ トリウム、およびカルシニブテートナトリウムを含んでもよい。

人間のＸ−線造Ｅに使用する場合は、約３０〜約５００ｇのヨードを含む水溶液 を体重ｋｇあたり約１０〜約２５０　ｍ　ｌの用量で前記の組成物を投与する。

水溶液からなる場合には、腸管内または騙管外、特に経口的にまたは、直腸内、 静脈内、関節内、動脈内、クモ膜下ならびに気管支内、リンパ節内、および子宮 内に投与することができる。

本発明に係わる組成物が水懸濁液である場合、経口的にまたは腸管内、Ｌｉ！腸 内、気管支内に投与することができる。

前記溶液のｐＨは生理学的に許容範囲の値、一般に約６．５〜約７．５にＩＪＲ 整する。ある種の特定ｍ途においては、特に特定臓器のレベルにおける特定の病 理学的診断に関連して、造影剤のいわゆる「ベクトル化Ｊが必要な場合は、前記 の化合物をリポソームでカプセル化するか、生体分子特にポリまたはモノクロナ ール抗体に固定または結合させることによって達成することができる。

このようなベクトル化によって診断が容易になる病理は、特にＩ！瘍病理、肝病 理、および血液量分布の異常である。

手続補正書　（方側 平成７年２月１６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも３種類のヨード含有陽性造影誘導体を含むことを特徴とする生合 成または化学的に合成され、樹枝状体を形成していてもよいポリアミン系巨大分 子化合物。 ２．下記の一般式で表されることを特徴とする請求項１に記載のポリアミン系ヨ ード含有巨大分子化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 Ｐはポリアミン系巨大分子化合物のラジカル、または生物または化学合成的起源 の担体を表す。 Ｎは窒素原子を表す。 Ｋは水素原子、低級直鎖または側鎖アルキル基、低級直鎖または側鎖ヒドロキシ またはポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシアルキル基、 低級直鎖または側鎖アルコキシヒドロキシまたはアルコキシポリヒドロキシアル キル基、またはＡ−Ｇ基を表す。 ｘは０または１の整数である。 Ｇはヨード含有陽性造影誘導体であり、特に下記の式で表されるベンゼン誘導体 を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５はヨード、水素、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｍｙ＋（Ｍは生理学的に許 容されるカチオンを表し、ｙは１〜３の整数である）、−Ｃ（Ｒ６）ＯＮ−Ｒ７ または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素 、低級直鎖または側鎖アルキル基、低級直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル基、 低級直鎖または側鎖ポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖またはかね側鎖アルコ キシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシヒドロキシアルキル基、または 低級直鎖または側鎖アルコキシポリヒドロキシアルキル基であり、相互に同じで あってもよいし、異なってもよい）であって、相互に同じであってもよいし、異 なってもよい。 また、置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の基であってもよい。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４およびＲ５と同じ意義を有し、相互に同じであってもよく、異なっても上 く、 Ｂは−重結合またはＲ１５−Ｄ−Ｒ１６で表される基（ここで、Ｒ１５およびＲ １６は以下の基で表され、相互に同じであってもよいし、異なってもよい。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１７およびＲ１８はＲ６と同じ意義を有し、Ｄは−重結合またはＲ６ と同じ意義を有する（ただし、水素を除く）。 Ａはヨード合有陽性造影誘導体、特に一段式（ＩＩ）で表される誘導体の前記巨 大分子化合物のアミン基への結合を可能にする結合基であり、 ｎは約３から約５００、好ましくは約１０から約３００、さらに好ましくは約３ ０から約２００までの整数である。 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およ びＲ１４のいずれか一つはヨード原子である）。 ３．置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ１８が水素原子または以下 のラジカルであることを特徴とする請求項２に記載のポリアミン系ヨード含有巨 大分子化合物。 −ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ２ＯＨ、▲ 数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨＯ ＨＣＨ２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＭ２−Ｃ Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３−４．Ｄが以下のラジカルのいずれかで あることを特徴とする請求項３および３に記載のポリアミン系ヨード含有巨大分 子化合物。 −ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＭ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ Ｈ２、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）２−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨＯＨＣＨＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼５．ポリアミン系巨大 分子担体Ｐがポリアルキルアミン、特にポリエチレンイミン、ポリペプチド、特 にポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン、ポリグル タミン、タンパク特にアルブミン、一般式［−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２．ＨＣ Ｉ）−］。 で表されるポリアリルアミン、ポリ［Ｎ（２−アミノエチル）］メタアクリルア ミン、ポリ（アミノーデキストラン）およびキトサン等のポリアミノ炭水化物の いずれかであることを特徴とする請求項２から４に記載のポリアミン系ヨード含 有巨大分子化合物。 ６．ポリアミン系巨大分子担体Ｐがポリアルキルアミン、特にポリエチレンイミ ン、ポリアミドアミン、側鎖ポリリジン、アルボロールのいずれかであることを 特徴とする請求項２から４に記載のポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物。 ７． 結合基Ａが以下の群からなるラジカルからなることを特徴とずる請求項２から６ に記載のポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１９は低級直 鎖または側鎖アルキル基、低級直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル基、低級直鎖 または側鎖ポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシアルキル 基、低級直鎖または側鎖アルコキシヒドロキシアルキル基、または低級直鎖また は側鎖アルコキシポリヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２０はＲ６と同じ意義を 有し、また Ｒ２１は−重結合またはＲ１９と同じ意義を有する。 ８．ヨード含有陽性造影誘導体が以下の式で表されるベンゼン誘導体であること を特徴とする請求項２から７に記載のポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）９．以下の一般式で表され 、アミン残基の少なくとも一部は、化合物Ｌ−Ｙを用いてアレキル化することを 特徴とする請求項２から７に記載のポリアミン系巨大分子化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）ここで、Ｙは塩素、臭素またはヨー ド原子、ＯＭｓ（Ｏ−メシル）またはＯＴｓ（Ｏ−トシル）基、またはエポキシ ドであり、そのヒドロキシル基はあらかじめ保護された形態で存在するか、酸ハ ロゲン化物、無水物、またはエステル化物の形態で活性化−ＣＯ基として存在し 、 Ｌは低級直鎖または側鎖アルキル基、低級直鎖または側鎖ヒドロキシまたはポリ ヒドロキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシアルキル基、低級直鎖ま たは側鎖アルコキシヒドロキシまたはアルコキシポリヒドロキシアルキル基であ り、そのヒドロキシル基は保護されているが、後に保護をはずすことが可能であ る。 １０．ポリアミン系巨大分子担体Ｐを選択し、そのアミン基の少なくとも３つが 、 溶媒としてＤＭＡＣ、ＤＭＦまたはＦＭＳＯのいずれかを用い、可能であればＮ ａＯＨ、トリエチルアミンまたは炭酸ン−ダの中から選んだ無機または有機塩基 の存在下で、以下の式で表される化合物Ｚ１−Ａ−Ｇ（ＶＩ） （ここで、Ｇは先に規定した通りであり、Ｚ１−Ａは以下の群から選ぶものとす る。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は先に規 定した通りであり、Ｚ１は塩素または臭素原子、またはあらかじめ保護された形 態で存在するヒドロキシル基である））を用いてアシル化反応を行うか、または ＤＭＡＣ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのいずれかを溶媒とし、可能であればＮａＯＨ 、トリエチルアミンまたは炭酸ソーダの中から選んだ無機または有機塩基の存在 下で、以下の式で表される化合物Ｚ２−Ａ−Ｇ（ＶＩＩ） （ここで、Ｇは先に規定した通りであり、Ｚ２−Ａは以下の群から選ぶものとす る。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、 Ｒ１９、Ｒ２０は先に規定した通りであり、Ｚ２は塩素、臭素またはヨード原子 、ＯＭｓ（Ｏ−メシル）またはＯＴｓ（Ｏ−シル）基、またはあらかじめ保護さ れた形態で存在するヒドロキシル基である））を用いてアルキル化反応を行い、 巨大分子担体の残りのアミン基の少なくとも一部は、あらかじめ保護された形態 で存在するヒドロキシル基の保護をはずした後、ＤＭＡＣ、ＤＭＦまたはＤＭＳ Ｏのいずれかを溶媒とし、可能であればＮａＯＨ、トリエチルアミンまたは炭酸 ソーダの中から選んだ無機または有機塩基の存在下で、以下の式で表される化合 物 Ｌ−Ｙ（ＶＩＩＩ） （ここで、ＹはＺ２と同じ意義を有すか、酸ハロゲン化物、無水物またはエステ ルの形態で存在する活性化−ＣＯ基であり、しは低級直鎖または側鎖アルキル基 、低級直鎖または側鎖ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基、低級直鎖ま たは側鎖アルコキシアルキル基、低級直鎖または側鎖アルコキシヒドロキシまた はアルコキシポリヒドロキシアルキル基であり、そのヒドロキシル基は保護され ているが、後に保護をはずすことが可能であるものとする。）アルキル化するこ とを特徴とする請求項１から９に記載のポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物 の調製法。 １１．ポリアミン系ヨード含有巨大分子化合物の少なくとも１つを有効量含むこ とを特徴とする請求項１から９に記載の人間または動物のＸ−線診断用組成物。 １２．陽性造形誘導体を少なくとも３種類含むポリアミン系ポリヨード含有樹枝 体の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１から９に記載の人間または 動物のＸ−線診断用組成物。