CN118139611A - 具有改善的不透射线性的碘标记水凝胶及其前体 - Google Patents
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Abstract
在一些实施方案中，本公开涉及用于形成水凝胶的系统，其包含(a)包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物和(b)包含反应性多臂聚合物的第二组合物，所述反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，所述亲水性聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。在一些实施方案中，本公开涉及医用水凝胶，其通过使多碘化聚氨基化合物和反应性多臂聚合物反应而形成，所述反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，所述亲水性聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。在一些实施方案中，本公开涉及制造多碘化聚氨基化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年10月25日提交的美国临时专利申请序列号63/271,297的权益，其公开内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及碘标记水凝胶、用于制备这种水凝胶的前体以及使用这种水凝胶和前体的方法，以及其他方面。本公开的碘标记水凝胶可用于例如各种生物医学应用。
背景技术
生物可蚀性的可注射水凝胶是一类新兴材料，具有多种医疗用途。作为一个具体的实例，在的情况下，这是一种基于用反应性酯端基团封端的星形PEG聚合物的长期生物可蚀性的可注射水凝胶，与赖氨酸低聚物反应形成交联水凝胶，这种产物用于在组织之间产生或保持间隔，以减少脱靶放疗的副作用。参见“Augmenix AnnouncesPositive Three-year SpaceOAR Clinical Trial Results”,Imaging Technology News,2016年10月27日。
最近，一些星形PEG支链被2,3,5-三碘代苯甲酰胺(TIB)基团官能化的水凝胶具有增强的不透射线性。作为一个具体的实例，Augmenix已经开发了水凝胶，这是一种生物可蚀性的可注射水凝胶合成水凝胶，主要由水和碘化交联星形聚乙二醇(PEG)组成，其在CT、锥形束、超声和MR成像下可见，并可用作组织标志物(例如用于靶向放疗)。参见“Augmenix Receives FDA Clearance to Market its/>Tissue Marker”,BusinessWire,2013年1月28日。/>水凝胶在组织中保持稳定和可见，持续三个月，这对于放疗来说足够长，之后它被吸收并从体内清除。Id.
尽管水凝胶被碘化，但是由于它含有2,3,5三碘代苯甲酸酯基团，因此在平面x射线成像上不可见，因为水凝胶中2,3,5三碘代苯甲酸酯基团的浓度受到这些基团疏水性的限制。更一般地，在一些星形PEG支链被2,3,5-三碘代苯甲酰胺基团官能化的水凝胶中，在影响形成光滑、一致的水凝胶的能力之前，存在可以添加多少这些基团的上限。这一溶解度极限实际上是对这一策略可实现的放射造影量的限制。2,3,5-三碘代苯甲酰胺基团需要在反应性官能化之前加入到PEG中，这增加了星形PEG制造过程的复杂性。此外，加入的每个2,3,5-三碘代苯甲酰胺基团占据了星形聚合物的一个臂，降低了其交联能力。为了克服这一点，可以使用较低分子量的星形PEG，但这是以较低的熔点为代价的，这可能使存储和运输成为挑战。最后，用2,3,5-三碘代苯甲酰胺端基标记的星形PEG通常因热降解而变色。虽然这不会影响它们的功能性，但这是一个应优选避免的外观缺陷。
在生物医学领域中，存在对额外的水凝胶(包括较高浓度的具有不透射线部分的不透射线性可注射水凝胶)、这种水凝胶的前体、制备这种水凝胶和前体的方法、使用这种水凝胶和前体的方法以及形成这种水凝胶的系统的持续需求，以及其他需求。
发明内容
在各种实施方案中，本公开涉及用于形成水凝胶的系统，其包含(a)包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物和(b)包含反应性多臂聚合物的第二组合物，该反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，该亲水性聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含聚氨基部分和多个碘化芳香族部分，该聚氨基部分包含多个氨基。例如，在一些实施方案中，聚氨基部分可以是赖氨酸低聚物的残基或羧基封端的聚胺的残基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，碘化芳香族部分是1,3-取代-2,4,6-三碘苯部分，其中在1位和3位各有一个取代基包含羟烷基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含核心，聚氨基部分通过酰胺基团连接到核心上，碘化芳香族部分各自通过酰胺基团连接到核心上。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，核心包含聚羧酸酯氨基化合物的残基，该聚羧酸酯氨基化合物包含氨基和多个羧基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，亲水性聚合物臂包含一种或多种选自环氧乙烷、N-乙烯基吡咯烷酮、噁唑啉、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、PEG甲基醚丙烯酸酯、PEG甲基醚甲基丙烯酸酯或PNIPAAM的亲水单体。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，反应性端基通过可水解的酯连接到亲水性聚合物臂上。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，反应性端基是亲电基团。在这些实施方案的一些中，亲电基团选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯或酰亚胺酯。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，亲水性聚合物臂从多元醇残基延伸。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，系统进一步包括递送装置。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，递送装置包括含有第一组合物的第一贮存器和含有第二组合物的第二贮存器。在操作过程中，第一和第二组合物从第一和第二贮存器中分配，然后第一和第二组合物相互作用并相互交联以形成水凝胶。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，第一和第二贮存器包括注射器筒。
在一些实施方案中，本公开涉及医用水凝胶，其通过使多碘化聚氨基化合物和反应性多臂聚合物反应而形成，该反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，该亲水性聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含聚氨基部分和多个碘化芳香族部分，该聚氨基部分包含多个氨基。在这些实施方案的一些中，聚氨基部分是赖氨酸低聚物的残基或羧基封端的聚胺的残基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，碘化芳香族部分是1,3-取代-2,4,6-三碘苯部分，其中在1位和3位各有一个取代基包含羟烷基。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，反应性端基通过可水解的酯连接到亲水性聚合物臂上。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，反应性端基是选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯或酰亚胺酯的亲电基团。
在一些实施方案中，本公开涉及制备多碘化聚氨基化合物的方法，该方法包括(a)通过在t-Boc保护的聚羧酸酯氨基化合物的羧基和碘化氨基芳香族化合物的氨基之间产生酰胺键来形成多碘化氨基化合物，随后对t-Boc保护的氨基去保护；和(b)通过在t-Boc保护的羧基化聚氨基化合物的羧基和步骤(a)中产生的多碘化氨基化合物的氨基之间产生酰胺键来形成多碘化聚氨基化合物，随后对t-Boc保护的氨基去保护。
在可以与前述实施方案结合使用的一些实施方案中，聚羧酸酯氨基化合物选自4-氨基-4-(2-羧乙基)庚二酸、N-(5-氨基-1-羧戊基)亚氨基二乙酸、L-谷酰基-L-谷氨酸、三谷氨酸和N2,N2-双(羧甲基)赖氨酸，碘化氨基芳香族化合物是5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺，羧基化聚氨基化合物是三赖氨酸。
附图说明
图1、2和3示意性地说明了根据本公开制备多碘化聚氨基化合物的方法。
具体实施方式
在本公开的一些方面，提供了不透射线性的交联水凝胶，其包含(a)多碘化聚氨基化合物和(b)反应性多臂聚合物的交联反应产物，该反应性多臂聚合物包含多个与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
在本公开的一些方面，提供了一种系统，其包括(a)包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物和(b)包含反应性多臂聚合物的第二组合物，该反应性多臂聚合物包含多个与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
这种系统的优势在于，例如，碘官能性和因此的不透射线性是由充当多臂聚合物交联剂的多碘化聚氨基化合物提供的。这允许在每个聚合物臂上提供反应性端基，从而最大化多臂聚合物的交联能力，而不牺牲不透射线性。
在一些方面，本公开涉及可用作例如交联剂的多碘化聚氨基化合物。
在各种实施方案中，本公开的多碘化聚氨基化合物包含具有两个、三个、四个、五个、六个或更多个氨基的聚氨基部分。在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含羧基化聚氨基化合物的残基，其中羧基化聚氨基化合物的羧基已经与氨基反应，形成连接多碘化聚氨基化合物的剩余部分的酰胺键。羧基化聚氨基化合物的实例可选自赖氨酸低聚物，如三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸等，羧基封端的聚胺，如羧基封端的聚(烯丙基胺)、羧基封端的聚乙烯胺、羧基封端的聚乙烯亚胺，或羧基封端的壳聚糖。
在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含两个、三个、四个、五个、六个或更多个碘化芳香族部分。
碘化芳香族部分的实例包括包含被(a)多个碘基团(例如两个、三个、四个、五个、六个或更多个碘基团)和(b)一个或多个亲水官能团(例如一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亲水官能团)取代的单环或多环芳香族结构的碘化芳香族部分。
单环或多环芳香族结构可以选自，例如，单环芳香族结构如基于苯的单环芳香族结构和多环芳香族结构如基于萘的多环芳香族结构等。
亲水官能团可以选自例如羟烷基，如C1-C4-羟烷基(例如C1-C4-单羟烷基、C1-C4-二羟烷基、C1-C4-三羟烷基、C1-C4-四羟烷基等)等。羟烷基可以直接或通过任何合适的连接部分连接到单环或多环芳香族结构上，该连接部分可以选自例如酰胺基团、胺基团、醚基团、酯基团或碳酸酯基团等。
在某些实施方案中，碘化芳香族部分可以包含1,3-取代-2,4,6-三碘苯基团，其中在1位和3位各有一个取代基包含亲水官能团，例如羟烷基，其可以选自上述官能团，并且可以直接或通过任何合适的连接部分连接到苯结构上。在特定实例中，1,3-取代-2,4,6-三碘苯基团可以是N,N′-双(羟烷基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酰胺基团，例如N,N′-双(C1-C4-羟烷基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酰胺基团。1,3-取代-2,4,6-三碘苯基团可以进而通过任何合适的连接部分，包括酰胺键、胺键、酯键、碳酸酯键或醚键，通过5位连接到多碘化聚氨基化合物的剩余部分上。在某些实施方案中，碘化芳香族部分可以包含1,3-(C1-C4-羟烷基取代)-2,4,6-三碘苯基团，其中羟烷基通过酰胺键连接到苯结构上，碘化芳香族部分可以通过酰胺基团通过5位连接到多碘化聚氨基化合物的剩余部分上。
在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含多碘化氨基化合物的残基，例如多碘化芳香族氨基化合物，其包含被多个碘基团、一个或多个亲水官能团(例如上文所述的那些)和氨基取代的单环或多环芳香族结构。例如，多碘化聚氨基化合物可以包含这种多碘化氨基化合物的残基，其中多碘化氨基化合物的氨基已经与羧基反应，形成连接多碘化聚氨基化合物的剩余部分的酰胺键。在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含5-氨基-1,3-取代-2,4,6-三碘苯化合物的残基，其中在1位和3位各有一个取代基包含亲水官能团，例如羟烷基，其可以选自上述官能团，并且可以直接或通过任何合适的连接部分连接到苯结构上，并且其中5-氨基已经用于形成连接多碘化聚氨基化合物的剩余部分的酰胺键。在特定实例中，多碘化聚氨基化合物可以包含5-氨基-1,3-羟烷基取代-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺化合物的残基，例如5-氨基-N,N′-双(羟烷基)-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺化合物的残基，如5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺的残基，又称为5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺(CAS#76801-93-9)，其中5-氨基已经用于形成连接多碘化聚氨基化合物的剩余部分的酰胺键。
在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含(a)核心，(b)通过酰胺键连接到核心上的聚氨基部分，和(c)通过酰胺键连接到核心上的多个不透射线性的碘化部分。
在一些实施方案中，核心包含聚羧酸酯氨基化合物的残基，该聚羧酸酯氨基化合物包含氨基和两个、三个、四个、五个、六个或更多个羧基。例如，核心可以包含聚羧酸酯氨基化合物的残基，该聚羧酸酯氨基化合物包含六至二十个碳原子，并且包含氨基和两个、三个、四个、五个、六个或更多个羧基。在特定实施方案中，核心包含聚羧酸酯氨基化合物的残基，该聚羧酸酯氨基化合物选自4-氨基-4-(2-羧乙基)庚二酸(CAS#176738-98-0)、N-(5-氨基-1-羧戊基)亚氨基二乙酸(CAS#113231-05-3)、L-谷酰基-L-谷氨酸(CAS#3929-61-1)、三谷氨酸(CAS#23684-48-2)或N2,N2-双(羧甲基)赖氨酸(CAS#129179-17-5)。
在一些实施方案中，多碘化聚氨基化合物包含(a)包含聚羧酸酯氨基化合物的残基的核心，(b)包含被多个碘基团、一个或多个亲水官能团和氨基取代的单环或多环芳香族结构的碘化芳香族氨基化合物的多个残基，其可选自上述化合物(例如5-氨基-N,N′-双(羟烷基)-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺化合物等)，其中碘化芳香族氨基化合物的氨基已经与聚羧酸酯氨基化合物的羧基反应形成多个酰胺键，这取决于羧基的数量，和(c)羧基化聚氨基化合物的残基，如上述化合物(例如，选自聚赖氨酸、羧基封端的聚胺等)，其中羧基化聚氨基化合物的羧基已经与聚羧酸酯氨基化合物的氨基反应，形成连接多碘化聚氨基化合物的剩余部分的酰胺键。
在一些方面，本公开涉及制造多碘化聚氨基化合物(例如上文所述的那些)的过程。
在第一过程中，通过将(a)聚羧酸酯氨基化合物与(b)碘化氨基化合物偶联形成多碘化氨基化合物，其中聚羧酸酯氨基化合物的氨基被保护(例如，可形成t-Boc保护的聚羧酸酯氨基化合物)，以形成氨基被保护的多碘化氨基化合物，随后(c)对氨基去保护形成多碘化氨基化合物。聚羧酸酯氨基化合物的实例如上所述，具体的实例是4-氨基-4-(2-羧乙基)庚二酸。多碘化氨基化合物的实例如上所述，具体的实例是5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺。参考图1，在第一反应步骤100a中，使用二碳酸二叔丁酯(112)保护4-氨基-4-(2-羧乙基)庚二酸(110)的氨基。然后在第二反应步骤100b中将所得t-Boc保护的三羧基化氨基化合物(114)与5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺(116)偶联，产生t-Boc保护的多碘代氨基化合物(118)。该化合物(118)可以在第三反应步骤100c中去保护，例如使用弱酸，产生多碘化氨基化合物(120)。结果是支链或树枝状结构或“活性碘树”可以选择性地结合到合适的聚氨基化合物上。
在第二过程中，形成了受保护的羧基化聚氨基化合物，其中羧基化聚氨基化合物的氨基受到保护。羧基化聚氨基化合物的实例如上所述，包括聚赖氨酸和羧基封端的聚胺，具体的实例是三赖氨酸。参考图2，在反应步骤200a中，使用二碳酸二叔丁酯(112)保护三赖氨酸(210)的氨基，从而形成t-Boc保护的三赖氨酸(220)。这使得被保护的羧基化聚氨基化合物(t-Boc保护的三赖氨酸)的羧基可用于酰胺偶联。
在第三过程中，如第一过程中所述制备的多碘化氨基化合物与如第二过程中所述的受保护的羧基化聚氨基化合物在酰胺偶联反应中偶联，形成受保护的多碘化聚氨基化合物。随后去保护，形成最终的多碘化聚氨基化合物。参考图3，在第一反应步骤300a中，将图1的支链或树枝状多碘化氨基化合物(120)或“活性碘树”偶联到图2的t-Boc保护的三赖氨酸(220)上，形成受保护的多碘化聚氨基化合物(310)。然后在第二反应步骤300b中对受保护的多碘化聚氨基化合物(310)去保护以形成最终的多碘化聚氨基化合物。结果，图1的支链或树枝状多碘化氨基化合物连接到三赖氨酸上，从而形成“三赖氨酸-碘树”，如下所述，该“三赖氨酸-碘树”可用于交联多种反应性多臂聚合物。
如本领域技术人员将理解的，基于所选择的聚羧酸酯氨基化合物(见图1)和所选择的羧基化聚氨基化合物(见图2)，碘基团的数量可以独立于最终多碘化聚氨基化合物中的氨基数量而变化。所选择的聚羧酸酯氨基化合物中更多的羧基(见图1)将导致相对于氨基而言更多的碘基团。相对于氨基增加碘基团数量的另一种方法是使用具有两个或多个羧基的羧基化聚氨基化合物(见图2)。羧基化聚氨基化合物提供了至少一个用于偶联“活性碘树”的羧基，并且还提供了两个或多个氨基以在最终的多碘化聚氨基化合物中产生交联官能性。
如上所述，在本公开的一些方面，提供了不透射线性的交联水凝胶，其包含(a)多碘化聚氨基化合物(例如上文所述的那些)和(b)反应性多臂聚合物的交联反应产物，该反应性多臂聚合物包含多个聚合物臂，该聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。在各种实施方案中，这种交联产物在荧光透视下可见。在各种实施方案中，这种交联产物的不透射线性大于300Hounsfield单位(HU)，优选大于1000HU。这种交联产物可以在体内形成(例如，使用如下所述的递送装置)，或者这种交联产物可以离体形成并随后向受试者施用。这种交联产物可用于多种生物医学应用，包括医疗器械、植入物和药物组合物。
在各种实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性端基和多碘化聚氨基化合物的氨基通过酰胺偶联反应相互反应。反应性多臂聚合物可以是水溶性的。
本文使用的反应性多臂聚合物包括包含多个聚合物臂的那些聚合物(例如，具有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或更多个臂)，其中多臂聚合物的两个或更多个聚合物臂包含一个或多个反应性端基。在一些实施方案中，可以提供包含反应性多臂聚合物的组合物，其中包含一个或多个反应性端基的聚合物臂的百分比可以对应于组合物中聚合物臂总数的50％至100％(例如，在聚合物臂总数的50％至70％至80％至90％至95％至99％至100％的任何范围内)。本文使用的反应性多臂聚合物的典型平均分子量在5-50kDa的范围内。在各种实施方案中，本文使用的反应性多臂聚合物的熔点为40℃或更高，优选45℃或更高。
在各种实施方案中，聚合物臂是亲水性聚合物臂。这种亲水性聚合物臂可以由多种合成聚合物、天然聚合物或合成-天然混合聚合物中的任何一种组成，该聚合物包括例如，聚(环氧烷)(如聚(环氧乙烷)(也称为聚乙二醇或PEG)、聚(环氧丙烷)或聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚噁唑啉(包括聚(2-烷基-2-噁唑啉)，如聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)和聚(2-丙基-2-噁唑啉))、聚(乙烯醇)、聚(烯丙醇)、聚(乙撑亚胺)、聚(烯丙胺)、聚(乙烯胺)、聚(氨基酸)、多糖及其组合。
在一些实施方案中，聚合物臂从核心区域延伸。在这些实施方案的一些中，核心区域包含用于形成聚合物臂的多元醇的残基。示例性多元醇可以选自例如直链、支链和环状脂肪族多元醇，包括直链、支链和环状多羟基烷烃，直链、支链和环状多羟基醚，包括多羟基聚醚，直链、支链和环状多羟基烷基醚，包括多羟基烷基聚醚，直链、支链和环状糖和糖醇，如甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、白坚木醇、苏糖醇、阿糖醇、赤藓糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷、蔗糖、乳糖和麦芽糖，直链、支链和环状糖和糖醇的低聚物(本文定义为二至十个单元，包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体和十聚体)和直链、支链和环状糖和糖醇的聚合物(本文定义为十一个或更多个单元)，包括前述的糖和糖醇、淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精以及多羟基冠醚和多羟基烷基冠醚。示例性多元醇还包括芳香族多元醇，包括1,1,1-三(4′-羟基苯基)烷烃(如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷)和2,6-双(羟烷基)甲酚等。
在某些有益的实施方案中，核心区域包含含有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个羟基的多元醇的残基。在某些有益的实施方案中，核心区域包含多元醇的残基，该多元醇是糖醇的低聚物，如甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇或赤藓糖醇等。
在某些实施方案中，反应性端基可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯或酰亚胺酯的亲电基团，包括N-羟基琥珀酰亚胺酯。特别有益的反应性端基是N-羟基琥珀酰亚胺酯基团。在某些实施方案中，反应性端基通过可水解的酯基团连接到聚合物臂上。例如，在一些实施方案中，聚合物臂可以用以下反应性、可水解基团等来封端：琥珀酰亚胺基戊二酸酯基团、琥珀酰亚胺基琥珀酸酯基团、琥珀酰亚胺基碳酸酯基团或琥珀酰亚胺基己二酸酯基团。
反应性多臂聚合物的其他实例描述于例如美国专利申请号2011/0142936、2021/0061950、2021/0061954和2021/0061957中。
在本公开的一些方面，提供了一种系统，该系统包括(a)包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物，如上文所述，和(b)包含反应性多臂聚合物的第二组合物，如上文所述。这种系统可用于在体内或离体形成交联水凝胶。
第一组合物可以是包含多碘化聚氨基化合物的第一流体组合物或包含多碘化聚氨基化合物的第一干燥组合物，可以向该第一干燥组合物中加入合适的流体如注射用水、生理盐水等，以形成第一流体组合物。除了多碘化聚氨基化合物之外，第一组合物还可以包含其他试剂，例如下文所述的那些。
第二组合物可以是包含反应性多臂聚合物的第二流体组合物或包含反应性多臂聚合物的第二干燥组合物，可以向该第二干燥组合物中加入合适的流体如注射用水、生理盐水等，以形成第二流体组合物。除了反应性多臂聚合物之外，第二组合物还可以包含其他试剂，例如下文所述的那些。
在各种实施方案中，该系统将包括一个或多个用于向受试者递送第一和第二组合物的递送装置。例如，该系统可以包括递送装置，该递送装置包括含有第一组合物(例如，第一流体组合物或第一干燥组合物，可以向该第一干燥组合物中加入合适的流体以形成第一流体组合物)的第一贮存器以及含有第二组合物(例如，第二流体组合物或第二干燥组合物，可以向该第二干燥组合物中加入合适的流体如注射用水、生理盐水等，以形成第二流体组合物)的第二贮存器。在操作过程中，第一和第二组合物从第一和第二贮存器中分配，然后第一和第二组合物相互作用并相互交联以形成水凝胶。
在特定实施方案中，该系统可包括递送装置，该递送装置包括双筒注射器，该注射器包括具有第一筒出口的第一筒、可在第一筒中移动的第一柱塞、具有第二筒出口的第二筒以及可在第二筒中移动的第二柱塞，该第一筒含有第一组合物，该第二筒含有第二组合物。
在一些实施方案中，该装置可以进一步包括混合部分，该混合部分具有与第一筒出口流体连接的第一混合部分入口、与第二筒出口流体连接的第二混合部分入口以及混合部分出口。在一些实施方案中，该装置可以进一步包括套管或导管，其被配置为从第一和第二筒接收第一和第二流体组合物。例如，通过将套管或导管连接到混合部分的出口，例如通过合适的流体连接器如鲁尔连接器，套管或导管可以被配置为与混合部分的出口形成流体连接。
作为另一个实例，导管可以是多腔导管，其包括第一腔和第二腔，第一腔的近端被配置为与第一筒出口形成流体连接，第二腔的近端被配置为与第二筒出口形成流体连接。在一些实施方案中，多腔导管可以包括混合部分，该混合部分具有与第一腔的远端流体连接的第一混合部分入口、与第二腔的远端流体连接的第二混合部分入口以及混合部分出口。
在操作过程中，当第一和第二柱塞被压下时，第一和第二流体组合物从第一和第二筒中分配，然后第一和第二流体组合物相互作用并交联形成水凝胶，该水凝胶被施用到受试者的组织上或组织内。例如，第一和第二流体组合物可以通过第一和第二混合部分入口从第一和第二筒进入混合部分，然后第一和第二流体组合物混合形成混合物，该混合物通过混合部分出口离开混合部分。在一些实施方案中，套管或导管连接到混合部分出口，允许混合物在通过套管或导管后向受试者施用。
作为另一个实例，第一流体组合物可以从第一筒出口进入多腔导管的第一腔，第二流体组合物可以从第二筒出口进入多腔导管的第二腔。在一些实施方案中，第一和第二流体组合物可以分别通过第一和第二混合部分入口从第一和第二腔进入多腔导管远端的混合部分，然后第一和第二流体组合物在混合部分中混合以形成混合物，该混合物通过混合部分出口离开混合部分。
在一些实施方案中，包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物、包含反应性多臂聚合物的第二组合物或多碘化聚氨基化合物和反应性多臂聚合物的交联水凝胶产物可以包含一种或多种其他试剂。这种其他试剂的实例包括治疗剂和其他成像剂(除了多碘化聚氨基化合物中存在的碘基团之外)。
其他成像剂的实例包括(a)荧光染料，如荧光素、吲哚菁绿或荧光蛋白(例如绿色、蓝色、青色荧光蛋白)，(b)与磁共振成像(MRI)结合使用的造影剂，包括含有形成顺磁性离子的元素的造影剂，如Gd(III)、Mn(II)、Fe(III)和含有它们的化合物(包括螯合物)，如与二亚乙基三胺五乙酸螯合的钆离子，(c)与超声成像结合使用的造影剂，包括有机和无机回声粒子(即导致反射超声能量增加的粒子)或有机和无机无回音粒子(即导致反射超声能量减少的粒子)，(d)放射性造影剂，如基于临床上重要的同位素99mTc的放射性造影剂，以及其他γ射线发射源，如123I、125I、131I、111In、57Co、153Sm、133Xe、51Cr、81mKr、201Tl、67Ga和75Se等，(e)正电子发射源，如18F、11C、13N、15O和68Ga等，可用于产生功能化的放射性示踪剂涂层，以及(f)与近红外(NIR)成像结合使用的造影剂，可以选择该造影剂以赋予本公开的涂层近红外荧光，允许深层组织成像和装置标记，例如，NIR敏感的纳米颗粒，如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生的纳米管，例如，部分氧化的碳纳米管)，含染料的纳米颗粒，如掺杂染料的纳米纤维和封装染料的纳米颗粒，以及半导体量子点等。NIR敏感染料包括花青染料、方酸菁、酞菁、卟啉衍生物和硼二吡咯甲烷(BODIPY)类似物等。
根据本公开的交联水凝胶组合物包括用于医疗应用的润滑组合物、用于治疗剂释放的组合物(例如，通过在交联水凝胶的基质中包含一种或多种治疗剂)和植入物(其可以离体或在体内形成)(例如用作组织标志物的组合物、充当间隔物以减少脱靶放疗的副作用的组合物、护肤品组合物等)。
Claims (15)
1.一种用于形成水凝胶的系统，其包含(a)包含多碘化聚氨基化合物的第一组合物和(b)包含反应性多臂聚合物的第二组合物，所述反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，所述亲水性聚合物臂具有与多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述多碘化聚氨基化合物包含(i)包含多个氨基的聚氨基部分和(ii)多个碘化芳香族部分。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述聚氨基部分是赖氨酸低聚物的残基或羧基封端的聚胺的残基。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的系统，其中所述碘化芳香族部分是1,3-取代-2,4,6-三碘苯部分，其中在1位和3位各有一个取代基包含羟烷基。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的系统，其中所述多碘化聚氨基化合物包含核心，其中所述聚氨基部分通过酰胺基团连接到所述核心上，并且其中所述碘化芳香族部分各自通过酰胺基团连接到所述核心上。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述核心包含聚羧酸酯氨基化合物的残基，所述聚羧酸酯氨基化合物包含氨基和多个羧基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的系统，其中所述亲水性聚合物臂包含一种或多种选自环氧乙烷、N-乙烯基吡咯烷酮、噁唑啉、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、PEG甲基醚丙烯酸酯或PEG甲基醚甲基丙烯酸酯或PNIPAAM的亲水单体。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的系统，其中所述反应性端基通过可水解酯连接至所述亲水性聚合物臂，和/或其中所述反应性端基是亲电基团。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述亲电基团选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯或酰亚胺酯。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的系统，其中所述亲水性聚合物臂从多元醇残基延伸。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的系统，进一步包含递送装置。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述递送装置包括含有第一组合物的第一贮存器和含有第二组合物的第二贮存器，并且其中在操作过程中，所述第一和第二组合物从所述第一和第二贮存器中分配，然后所述第一和第二组合物相互作用并相互交联以形成水凝胶。
13.根据权利要求11所述的系统，其中所述第一和第二贮存器包括注射器筒。
14.一种医用水凝胶，其通过多碘化聚氨基化合物和反应性多臂聚合物形成，所述反应性多臂聚合物包含多个亲水性聚合物臂，所述亲水性聚合物臂具有与所述多碘化聚氨基化合物的氨基反应的反应性端基。
15.一种制备多碘化聚氨基化合物的方法，其包括(a)通过在t-Boc保护的聚羧酸酯氨基化合物的羧基和碘化氨基芳香族化合物的氨基之间产生酰胺键来形成多碘化氨基化合物，随后对t-Boc保护的氨基去保护；和(b)通过在t-Boc保护的羧基化聚氨基化合物的羧基和步骤(a)中产生的多碘化氨基化合物的氨基之间产生酰胺键来形成所述多碘化聚氨基化合物，随后对t-Boc保护的氨基去保护。
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