CN116688163A - 一种ct显影水凝胶、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种CT显影水凝胶、其制备方法及应用。所述CT显影水凝胶由水凝胶基料和交联剂原位交联后得到，水凝胶基料包括琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物，碘代多醛基化合物为含碘造影剂经氧化后得到的醛基化合物，交联剂为多氨基化合物。其中，琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇中的活化酯和多氨基化合物中的氨基反应形成稳定的酰胺键，然后碘代多醛基化合物中含有的醛基和多氨基化合物中的氨基发生席夫碱反应，还与酰胺键发生亲核加成反应以产生交联，形成水凝胶。经研究，所述水凝胶的成胶时间短，CT值可维持1.5～3个月，可以保持较长时间的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种CT显影水凝胶、其制备方法及应用。
背景技术
放疗是癌症的常见治疗手段，但放疗可能会对邻近的健康组织造成意外的辐射伤害，这种损伤会影响患者的健康和生活质量。近年来，放射肿瘤学家已经考虑使用“间隔”(“Spacing”)技术，如设置放疗垫片，隔开肿瘤组织和正常组织，以此来降低放疗期间周围组织受到辐射损伤的风险。
水凝胶是一种由具有亲电基团和亲核基团的生物兼容性交联聚合物发生前体反应后所得的含有大量水分的软材料，具有优良的理化性能和生物学特性，在药物转运、组织工程等生物医学研究领域有着重要的应用价值，可作为肿瘤放疗垫片的理想材料之一。其中，可注射水凝胶作为具有一定流动性，且能够通过注射的方法应用的一类水凝胶，在注入人体之前呈液态或呈现为具有剪切变稀性质的半固态，在注入人体内之后能原位成胶，因而不需要侵入性手术，可以有效避免感染的风险，并减少患者的痛苦。目前，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)水凝胶因具有良好的生物相容性，应用十分广泛，已发展的各种可注射的聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)水凝胶包括PEG为亲水段的两亲性聚酯/聚肽水凝胶、超分子作用制备的PEG水凝胶或者通过温和化学反应制备的PEG水凝胶。
目前，水凝胶作为肿瘤放疗垫片理想材料在临床上已被应用，并取得了优异的临床效果。但大多数水凝胶只具备MRI显影功能，因此部分体内具有金属植入物的患者无法通过MRI进行诊断和术前定位，同时MRI的费用昂贵，诊断时间较长。因此，亟需开发一种具有其他显影功能的水凝胶。
另外，放疗的治疗周期较长，一般超过一个月，因此作为放疗防护用的水凝胶应该在体内保持较长时间的稳定性。同时，水凝胶的原料溶液在注入体内后应该快速成胶，防止溶液渗入体内其他部位。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种CT显影水凝胶、其制备方法及应用。所述CT显影水凝胶的溶液在注入体内后可以快速成胶，且形成的水凝胶在体内的时间持续3个月后仍具有优异的显影功能。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种CT显影水凝胶，由水凝胶基料和交联剂原位交联后得到；
所述水凝胶基料包括琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物；
所述碘代多醛基化合物为含碘造影剂经氧化后得到的醛基化合物；
所述交联剂为多氨基化合物。
优选地，所述含碘造影剂为碘普罗胺、碘帕醇、泛影葡胺、碘海醇或碘克沙醇中的任意一种或多种。
优选地，所述碘代多醛基化合物为碘海醛。
优选地，所述多氨基化合物中的氨基、琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物中的醛基的摩尔比为(0.3～30):(0.1～10):1。
优选地，所述多氨基化合物为三赖氨酸、五赖氨酸、ε-聚赖氨酸、α-聚赖氨酸、多聚-L-赖氨酸或聚乙烯亚胺中的任意一种或多种。
优选地，所述琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇的臂数选自4～10的整数，分子量为5000～20000。
第二方面，本发明提供一种上述CT显影水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物与第一缓冲溶液混合，得到溶液A；将多氨基化合物与第二缓冲溶液混合，得到溶液B；
S2：将溶液A、溶液B混合后，得到CT显影水凝胶。
优选地，所述第一缓冲溶液为PBS缓冲液，所述第二缓冲溶液为硼酸盐缓冲液。
优选地，所述溶液A的pH为6～7.5，所述溶液B的pH为7～10。
第三方面，本发明提供一种医用放疗防护垫片，包括上述技术方案中涉及的CT显影水凝胶。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明还提供了一种CT显影水凝胶，所述CT显影水凝胶首先通过琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇中的活化酯和多氨基化合物中的氨基反应形成稳定的酰胺键，然后碘代多醛基化合物中含有的醛基和多氨基化合物中的氨基发生席夫碱反应，还与酰胺键发生亲核加成反应以产生交联，得到具有稳定网状结构且具有弹性的固体水凝胶。经研究，所述水凝胶的成胶时间短，可实现在2s内成胶，且经CT测试，发现所述水凝胶的胶块在体外可维持1.5～3个月，在体内同样可维持1.5～3个月，由此可见，本发明提供的水凝胶在体内可以保持较长时间的稳定性。
附图说明
图1为实施例1得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图2为实施例2得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图3为实施例3得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图4为实施例4得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图5为实施例5得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图6为实施例6得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图7为实施例7得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图8为实施例8得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图9为实施例9得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图10为实施例10得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图11为实施例11得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图；
图12为对比例1得到的水凝胶在体内随放置时间的CT值的变化图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
针对现有技术中水凝胶仅具备MRI显影功能的问题，本发明提供了一种CT显影水凝胶，其由水凝胶基料和交联剂原位交联后得到。在本发明中，所述水凝胶基料包括多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物。其中，所述多臂聚乙二醇的端基可以是琥珀酰亚胺戊二酸酯、醛基、巯基、亚胺、席夫碱等官能团，所述多臂聚乙二醇优选为琥珀酰亚胺戊二酸酯、醛基、巯基封端的聚乙二醇，更优选为由琥珀酰亚胺戊二酸酯封端的多臂聚乙二醇(下述也称“琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇”)。所述琥珀酰亚胺戊二酸酯封端的多臂聚乙二醇的结构式如下所示：
其中，a为2～10的正整数，可以是2、3、4、5、6、7、8、9或10。
所述碘代多醛基化合物为含碘造影剂经氧化后得到的醛基化合物。本发明对氧化的处理方式没有特别的限制，按照本领域技术人员熟知的技术手段进行即可，如可以采用金属氧化物(铬酸钾，铬酸等)，二氧化锰，三氯异氰尿酸，双氧水，高碘酸钠氧化或其他氧化剂氧化。在本发明中，所述含碘造影剂可以选自碘普罗胺、碘帕醇、泛影葡胺、碘海醇或碘克沙醇中的任意一种或多种，优选为碘海醇。所述碘海醇经氧化后得到的醛基化合物为碘海醛，因此在本发明中，优选碘代多醛基化合物为碘海醛。本发明对上述琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和含碘造影剂的来源没有特别的限制，为一般市售品即可。在本发明的一些实施方案中，所述琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇的臂数选自4～10的整数，可以是4、5、6、7、8、9或10；分子量为5000～20000，可以是5000、8000、10000、12000、15000、18000或20000等。
在本发明中，所述交联剂为多氨基化合物，可以选自三赖氨酸、五赖氨酸、ε-聚赖氨酸、α-聚赖氨酸、多聚-L-赖氨酸或聚乙烯亚胺中的任意一种或多种，优选为三赖氨酸、ε-聚赖氨酸或多聚-L-赖氨酸中的任意一种或多种，最优选为三赖氨酸和/或ε-聚赖氨酸。
本发明中，所述CT显影水凝胶首先通过琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇中的活化酯和多氨基化合物中的氨基反应形成稳定的酰胺键，然后碘代多醛基化合物中含有的醛基和多氨基化合物中的氨基发生席夫碱反应，还与酰胺键发生亲核加成反应以产生交联，得到具有稳定网状结构且具有弹性的固体水凝胶。因此，需要将多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物和多氨基化合物当成一个整体来看待，三者的范围需要在合适的比例范围内，否则会对水凝胶的交联强度造成不利影响。在本发明的一些实施方案中，所述多氨基化合物中的氨基、琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物中的醛基的摩尔比为(0.3～30):(0.1～10):1，其中，所述(0.3～30)可以是0.3、0.5、1、3、5、8、10、13、15、18、20、23、25、28或30等，所述(0.1～10)可以是0.1、0.5、0.8、1、3、5、8或10等。
现有的临床上可使用的商品化的一次性使用可吸收隔离水凝胶主要是波科和塞克塞斯的产品，由4臂聚乙二醇和交联剂反应形成的4臂聚乙二醇水凝胶。其中，4臂聚乙二醇水凝胶是具有均一网络结构的水凝胶，它的结构使它有很好的受力协同性和优异的力学性能，包括拉伸断裂强度、拉伸断裂伸长度等，同时，4臂聚乙二醇水凝胶也具备生物相容性，但其不具有CT显影功能，无法用于放疗。另外，本发明通过研究发现，直接采用碘封端的聚乙二醇制备得到水凝胶，将其放入体内后，CT值的降低速度极快，第7天时已不明显，不能完全覆盖一些患者整个的放疗周期。而本发明提供的CT显影水凝胶的CT值在体外可维持1.5～3个月，在体内同样可维持1.5～3个月，由此可见，本发明提供的水凝胶在体外、体内可以保持较长时间的稳定性。在本发明中，所述CT显影水凝胶的CT值为150～500HU，优选为200～500HU，更优选为300～500HU。另外，本发明研究发现，多氨基化合物(即，交联剂)中氨基的含量和碘代多醛基化合物(即，显影剂)的种类对水凝胶的降解速率有很大的影响，当多氨基化合物中的氨基与聚乙二醇和碘代多醛基化合物中的醛基摩尔比为(0.5～1):1时，可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1或1:1等，水凝胶降解速率较慢，CT值在体内、体外维持三个月后仍然较为明显。
本发明还提供一种上述CT显影水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物与第一缓冲溶液混合，得到溶液A；将多氨基化合物与第二缓冲溶液混合，得到溶液B；
S2：将溶液A、溶液B混合后，得到CT显影水凝胶。
按照本发明，首先将琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物与第一缓冲溶液混合，得到溶液A。其中，琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物如上述技术方案所述，在此不再赘述。所述第一缓冲溶液优选为PBS缓冲液，配制得到的溶液A的pH为6～7.5，可以是6、6.2、6.5、6.7、7.0、7.2、7.4或7.5等。
然后，将多氨基化合物与第二缓冲溶液混合，得到溶液B。其中，所述多氨基化合物如上述技术方案中的相关内容所述，在此不再赘述。所述第二缓冲溶液优选为硼酸盐缓冲液，配置得到的溶液B的pH为7～10，可以是7、7.5、8、8.5、9、9.5或10等。
在本发明中，上述所列举的点值仅仅是列举作用，并不局限于此，其数值范围内的其他点值均可适用，在此便不再赘述。
需要说明的是，在本发明中，所述第一缓冲溶液作用是作为粉剂稀释液使用，所述第二缓冲溶液作用是调节最佳反应溶液的pH值；所述溶液A和溶液B的pH在上述范围内，可以保证二者混合后，成胶的时间短，且稳定性好。若pH过低会导致反应时间过长，导致溶液在其他地方形成凝胶，过高会导致反应时间过快，进而形成凝胶过快，堵住穿刺针。
在得到溶液A和溶液B后，本发明优选将溶液A和溶液B混合，打出后即可得到水凝胶。所述溶液A和溶液B的体积比优选为1:(0.5～2)，更优选为1:(0.8～1.5)，最优选为1:1。
在本发明的一些实施方案中，将琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物放入粉剂瓶中，然后将粉剂稀释液(即，第一缓冲溶液)注入到粉剂瓶内，粉剂溶解后吸出和溶液B通过输送系统按比例混合打出后形成水凝胶。
在本发明的一些实施方案中，优选琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇为8臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(8-Arm PEG-SG)，结构式如下式1或式2所示：
所述8-Arm PEG-SG有8个活化酯，优选碘代多醛基化合物为碘海醛(DHQ)，其有3个醛基，多氨基化合物为聚赖氨酸。使用时，将溶液A和溶液B通过输送系统混合之后注入人体，在人体里面迅速发生反应，反应原理是8臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(8-Arm PEG-SG)的8个活化酯和聚赖氨酸的氨基反应形成稳定的酰胺键，碘海醛(DHQ)上面的3个醛基和聚赖氨酸上面的氨基发生席夫碱反应，还与酰胺键发生亲核加成反应以产生交联，反应完成后，溶液A和溶液B从液体迅速变成具有弹性的固体水凝胶。
在本发明的一些实施方案中，将溶液A和溶液B混合后，采用管式工具(如针管)将混合溶液打出，最快2s左右即可形成水凝胶，然后将水凝胶放置于37℃的培养箱内，模拟体内环境，并每隔7天进行CT检测，观察CT值的变化。研究发现，在体外条件下水凝胶在放置1.5～3个月内仍具有明显的CT值。
进一步，本发明将水凝胶放置于动物体内，观察在真实体内环境下，水凝胶的CT值变化情况，结果发现在放置1.5～3个月内同样具有明显的CT值。上述结果表明，本发明提供的水凝胶在体内、体外的稳定性良好，降解速度慢，可以在较长时间内进行CT检测，满足实际应用的需求。
本发明提供的上述CT显影水凝胶的制备方法简单方便，无需昂贵的仪器、设备，有利于实现产业化或工业化生产，与琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物和多氨基化合物一步混合相比，本发明将配制的溶液A和溶液B混合后再打出形成水凝胶，具有成胶时间短的优点。
需要注意的是，在本发明的另一些实施方案中，可以不加碘代多醛基化合物和多氨基化合物，而是直接将氨基化的含碘化合物作为交联剂，然后与多臂聚乙二醇交联形成水凝胶。如三聚赖氨酸、五聚赖氨酸或多聚赖氨酸接枝三碘间苯二甲酸等带碘化合物作为交联剂。其中，本发明对接枝三碘间苯二甲酸等带碘化合物的数目没有特别的限制，可以接枝1～(n-1)个，n为赖氨酸数量。
本发明提供的CT显影水凝胶由于其具有CT显影功能，且在体内的维持时间长，因此本发明还提供一种医用放疗防护垫片，用于隔离体内的正常组织和病害组织，所述医用放疗防护垫片包括上述技术方案中涉及的CT显影水凝胶。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的实验原料均为一般市售品。
制备例1
2,4,6-三碘-N1,N3-双(2-氧代乙基)-5-[N-(2-氧代乙基)乙酰氨基]苯-1,3-二甲酰胺(碘海醛，DHQ)的合成：
将碘海醇(5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)粉末1g溶解在1mL纯化水中，将高碘酸钠0.8g溶解在8mL纯化水中，将高碘酸钠溶液快速滴加到碘海醇溶液中，在冰浴下混合，升温至25℃反应30min，反应完成后用乙醇处理，离心干燥得白色粉末碘海醛。
实施例1
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取55mgε-聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基的摩尔比约为1.5:1:2)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在三个月后明显变低，但依然可以达到100HU左右，表明胶块CT值在体外可维持三个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图1所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续三个月。
实施例2
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取66mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基的摩尔比约为2:1:2)打出，2 s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在三个月后明显变低，但CT值明显，表明胶块CT值在体外可维持三个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图2所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续三个月。
实施例3
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和256mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取77.4mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基的摩尔比约为2:1:4)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在三个月后变低，但CT值明显，胶块CT值在体外可维持三个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图3所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上至少可持续三个月，三个月时的CT值为275.24HU。
实施例4
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取81.52mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基的摩尔比约为2.5:1:2)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在2.5个月后变低，但CT值明显，胶块CT值在体外可维持2.5个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图4所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续2.5个月。
实施例5
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取101.9mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为3:1:2)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在2.5个月后变低，但CT值明显，胶块CT值在体外可维持2.5个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图5所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续2.5个月。
实施例6
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取152.85mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为4.5:1:2)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在1.8个月后基本为0，表明胶块CT值在体外可维持1.8个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图6所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续1.8个月。
实施例7
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和128mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取203.8mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为6:1:2)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在1.8个月后基本为0，表明胶块CT值在体外可维持1.8个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图7所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续1.8个月。
实施例8
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和256mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取135.77mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为4:1:4)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在2个月后降低，但数值明显，表明胶块CT值在体外可维持2个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图8所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续2.5个月。
实施例9
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和256mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取169.7mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为5:1:4)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在2个月后数值不明显，表明胶块CT值在体外可维持2个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图9所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续2个月。
实施例10
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和256mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取254.5mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为7.5:1:4)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在2个月后数值不明显，表明胶块CT值在体外可维持2个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图10所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续2个月。
实施例11
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和256mg DHQ溶解在2.3mLPBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取321.4mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、DHQ的醛基摩尔比约为10:1:4)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在1.5个月后基本为0，表明胶块CT值在体外可维持1.5个月。
将胶块植入到体内，并每隔7天进行CT扫描，结果如图11所示，发现水凝胶的CT值在大鼠身上可持续1.5个月。
实施例12
称取492mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和碘海醛7.5mg溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取56mg三赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝13.1)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、碘海醛的醛基的摩尔比约为2:1:0.1)打出，发现在注射针15cm处堵住。
实施例13
称取492mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和碘海醛7.5mg溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取56mg三赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝12.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯中的活化酯、碘海醛的醛基的摩尔比约为2:1:0.1)打出，20s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在7天时已经没有信号。
实施例14
称取492mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K和碘海醛7.5mg溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取56mg三赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝12)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、由琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇活化酯、醛基摩尔比约为2:1:0.1)打出，35s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在7天时已经没有信号。
实施例15
称取492mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取5mg三赖氨酸和84mg碘海醛溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝10)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的活化酯、碘海醛的醛基的摩尔比约为0.2:1:1.3)打出，2s左右形成水凝胶，将水凝胶放置在37℃培养箱里。
每隔7天对得到的水凝胶进行CT扫描，观察变化，发现CT值在14天时已经没有信号。
由实施例1～11的CT检测结果可知，本发明提供的水凝胶在体外和体内的CT值的维持时间长，不低于1.5个月，具有良好的稳定性，便于实际应用。由实施例12～15的CT检测结果可知，碘代多醛基化合物的用量过低时，会导致水凝胶的CT值的维持时间较短。
对比例1
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K，其中有三个封端接枝碘代化合物，溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取16.7mg三赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基与由琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇活化酯摩尔比为1:1)打出，2s左右成胶，得到水凝胶胶块。
将胶块植入到体内，并每天进行CT检测，观察ct值变化，结果如图12所示，发现胶块在第1天～第7天的ct值承断崖式下跌，7天后的CT值几经下降到13HU，很难发现。
对比例2
称取500mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(HG)-15K，其中有三个封端含有碘，溶解在2.3mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)作为溶液A，称取21.36mg聚赖氨酸溶解在2.5mL硼酸盐缓冲液(pH＝9.5)，作为溶液B，将A、B两种溶液等体积混合(氨基与由琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇活化酯摩尔比为1:1)打出，2s左右成胶，得到水凝胶胶块。
将胶块植入到体内，并每天进行CT检测，观察ct值变化，结果如图12所示，发现胶块在第1天～第7天的ct值承断崖式下跌，7天后的CT值几经下降到13HU，很难发现。
与实施例中采用碘代多醛基化合物作为CT显影剂不同，对比例1直接采用碘封端的聚乙二醇制备得到水凝胶，由CT检测结果可知，将其放入体内后，CT值的降低速度极快，第7天时已不明显，不利于实际应用。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种CT显影水凝胶，其特征在于，由水凝胶基料和交联剂原位交联后得到；
所述水凝胶基料包括琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物；
所述碘代多醛基化合物为含碘造影剂经氧化后得到的醛基化合物；
所述交联剂为多氨基化合物。
2.根据权利要求1所述的CT显影水凝胶，其特征在于，所述含碘造影剂为碘普罗胺、碘帕醇、泛影葡胺、碘海醇或碘克沙醇中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的CT显影水凝胶，其特征在于，所述碘代多醛基化合物为碘海醛。
4.根据权利要求1所述的CT显影水凝胶，其特征在于，所述多氨基化合物中的氨基、琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇和碘代多醛基化合物中的醛基的摩尔比为(0.3～30):(0.1～10):1。
5.根据权利要求1所述的CT显影水凝胶，其特征在于，所述多氨基化合物为三赖氨酸、五赖氨酸、ε-聚赖氨酸、α-聚赖氨酸、多聚-L-赖氨酸或聚乙烯亚胺中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的CT显影水凝胶，其特征在于，所述琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇的臂数选自4～10的整数，分子量为5000～20000。
7.一种如权利要求1～6中任一项所述的CT显影水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将琥珀酰亚胺酯封端的多臂聚乙二醇、碘代多醛基化合物与第一缓冲溶液混合，得到溶液A；将多氨基化合物与第二缓冲溶液混合，得到溶液B；
S2：将溶液A、溶液B混合后，得到CT显影水凝胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一缓冲溶液为PBS缓冲液，所述第二缓冲溶液为硼酸盐缓冲液。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶液A的pH为6～7.5，所述溶液B的pH为7～10。
10.一种医用放疗防护垫片，其特征在于，包括权利要求1～6中任一项所述的CT显影水凝胶或根据权利要求7～9中任一项所述的制备方法制备得到的CT显影水凝胶。
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