DE69018681T2 - Polyamide mit funktionalisierten Seitenketten zur Verwendung als wasserlösliche hypolipidemische Agentien. - Google Patents
Polyamide mit funktionalisierten Seitenketten zur Verwendung als wasserlösliche hypolipidemische Agentien.Info
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Description
- Bekannte nicht-systemische Plasma-Cholesterin erniedrigende Stoffe wie das Choleststyramin und das Colestipol werden als Sequestrierungsmittel, um Gallensäure im Verdauungstrakt zu binden, verabreicht. Diese bilden Komplexe, die in den Fäkalien ausgeschieden werden, wobei die Gallensäuren, die ansonsten wieder reabsorbiert und zur Leber zurückgeführt werden würden, aus den Körper entfernt werden. Infolgedessen ist der enterohepatische Zyklus unterbrochen, was zu einem verstärkten Metabolismus von Cholesterin zur Gallensäure führt, mit einen resultierenden Rückgang des Plasma-Cholesterin- Spiegels. Sowohl das Cholestyramin als auch das Colestipol sind wasserunlösliche Harze, die zwecks besserer Wirksamkeit in großer Menge genommen werden müssen. Aufgrund dieser Dosierungsvorschrift und gewisser unerfreulicher Nebenwirkungen ist die Akzeptanz durch den Patienten ein Problem.
- Es ist das Ziel dieser Erfindung gewisse Polyamide zu liefern, welche nicht-systemische, wasserlösliche Polymere sind, die hypolipidemische Mittel sind, daß heißt, daß sie in der Behandlung von Hyperlipidemie nützlich sind, wo die Plasma-Cholesterin- und/oder Triglycerid-Spiegel zu hoch sind. Hinsichtlich ihrer Natur, wird von diesen Verbindungen erwartet, daß sie die Annahme durch den Patienten für die Behandlung von Hyperlipidemie erhöht.
- Diese Erfindung betrifft diese Wasserlöslichen Polymere, welche Derivate der Polyanhydroasparaginsäure sind, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre pharnazeutische annehmbaren Formulierungen.
- Diese Erfindung betrifft neue und bekannte Polyamide, welche funktionalisierte Seitenketten tragen, die als nicht-systemische wasserlösliche hypolipidemische Mittel geeignet sind.
- Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen hypolipidemischen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel II:
- worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
- y die ganze Zahl 1-6 ist;
- z die ganze Zahl 0-3 ist;
- t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
- Q
- bedeutet
- R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1; zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
- R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei Hydroxylgruppen und einer
- Gruppe substituiert sein können, oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6 Ringglieder bilden, der eine
- Gruppe oder ein -O-Bindeglied enthalten kann;
- R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Methoxy und einer geraden oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein können;
- R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann;
- R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;- C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden, bilden sie einen di-heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringglieder;
- R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind oder sie bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem -O-Bindeglied zusammengenommen werden;
- B ist eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
- n ist eine ganze Zahl im Bereich von 50 bis 500;
- X&supmin; ist ein Ahion, das ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
- Bevorzugte Verbindungen der vorstehend genannten sind jene worin w die ganze Zahl 0 ist.
- Stärker bevorzugte Verbindungen sind jene, worin w die ganze Zahl 0 ist und n im Bereich zwischen 100 bis 500 ist.
- Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind jene worin
- a) w die ganze Zahl 0 ist,
- b) n im Bereich zwischen 100 bis 500 ist,
- c) R ist H, y ist die ganze Zahl 1, t ist die ganze Zahl 1 und z ist 0 oder 1.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene worin
- a) w die ganze Zahl 0 ist,
- b) n im Bereich zwischen 100 bis 500 ist,
- c) R ist H, y ist die ganze Zahl 1, t ist die ganze Zahl 1 und z ist 0 oder 1, und
- d) R&sub3; Methyl oder Benzyl ist.
- Die vorstehenden Verbindungen der Formel II sind als hypolipidemische Mittel geeignet und umfassen neue und bekannte Verbindungen. Die besagten Verbindungen der Erfindung sind jene die durch die folgende Formel I definiert werden:
- worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
- y die ganze Zahl 1-6 ist;
- z die ganze Zahl 0-3 ist;
- t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
- Q
- bedeutet.
- R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1; zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
- R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei Hydroxylgruppen und einer
- Gruppe substituiert sein können, oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6 Ringglieder bilden, der eine
- R&sub3; R&sub3; Gruppe oder ein -O-Bindeglied enthalten kann;
- R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Methoxy und einer geraden oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein können;
- R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann;
- R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;- C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden, bilden sie einen di-heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringglieder;
- R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind oder sie bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem -O-Bindeglied zusammengenommen werden;
- B ist eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
- n ist eine ganze Zahl im Bereich von etwa 50 bis 500;
- X&supmin; ist ein Ahion, das ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
- Die vorstehend neuen Verbindungen der Formel I schließen die Vorraussetzung ein, daß
- wenn R Wasserstoff und Q
- ist,
- dann kann R&sub3; nicht Methyl oder Ethyl sein, wenn,
- a) einer oder beide von R&sub1;, R&sub2; eine gerade oder verzweigte unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylkette ist,
- b) R&sub1;, R&sub2; zusammen einen 6-gliedrigen monooder di-hetero-, Sauerstoff enthaltenden cyclischen Ring bilden.
- Mit der Definition der Verbindungen der Formel I und II sind alle möglichen Stereoisomere und Mischungen daraus zu verstehen, die die unten diskutierte Aktivität aufweisen. Im besonderen, umfasst sie razemische Modifikationen und sämtliche optische Isomere welche die individuelle Aktivität besitzen.
- Wie hier veranschaulicht wird das pharmazeutisch annehmbare Anion X beinhaltet, zum Beispiel, Halogenide (vorzugsweise Chloride), Acetate, Citrate, Propionate, Phosphate und Sulfate.
- In der vorstehenden Formel I & II bedeutet der Begriff "gerade oder verzweigte Alkylgruppe" zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl und tert.-Butyl.
- Wie in den folgenden Schemata, im Verfahrensaspekt und in den Formeln I und II veranschaulicht, kann die C&sub2;H&sub3;-Gruppe entweder die CH-CH&sub2;-Gruppe oder die
- Gruppe bedeuten. Infolgedessen können in Formel II die Gruppen entweder als
- oder sogar als Mischungen daraus veranschaulicht werden.
- Die Verbindungen der Erfindung verfügen über Gerüste, die von der Polyanhydroasparaginsäure oder dem Polyglutamat abgeleitet sind. Als Aquivalente dieser Erfindung werden Copolymere des Typs, der in Formel 7 dargestellt wird, betrachtet. Ebenfalls als Aequivalente werden jene potentiell verzweigte oder vernetzte Polymere des Typs angesehen die in den Beispielen XII, XIII und XVIII veranschaulicht werden. Im allgemeinen beinhaltet diese Erfindung Homo- und Copolymere mit Monomereinheiten der Formel [NH-C&sub2;H&sub3;A-CO] wobei A gleich (CH&sub2;)w-CO-NH- (CH&sub2;)y-(CH&sub2;)-R-(CH&sub2;)z-Q ist, wobei die Variablen wie oben definiert sind, und wobei die individuellen Monomereinheiten gleich oder voneinander verschieden sein können und die Gesamtzahl der Monomereinheiten wie oben definiert ist.
- Die folgenden Verbindungen sind einige derer, die als Beispiel der vielfachen Aspekte der hier beschriebenen Erfindung dienen.
- A. Poly[imino[1-[2-[[[5-[(3-chlorphenyl)methyl-2-hydroxyethyl(propyl)ammonio)-3-phenyl]pentyl]amino]carbonyl]ethyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]].
- B. Poly[imino[1-[[[[5-[[2-[4-methylmorpholinium-4-yl]ethyl]-2-hydroxyethyl(methyl)ammonio]pentyl]aminojcarbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Dicitrat].
- C. Poly[imino[1-[[[1-methyl-1-naphthalinpiperidinium-4-yl]methyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo- 1,2-ethandiyl Chlorid]].
- D. Poly[imino[1-[[[[[1-(phenylmethyl)-1-[2- [4-methylmorpholinium-4-yl]ethyl]piperidinium-4-yl]methyl)-amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Dichlorid]].
- E. Poly[imino[1-[[[[3-[[3-[ethyl(methyl)propylammonio]propyl]-2-(trimethylammonio)ethyl(methyl)ammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Trichlorid]].
- F. Poly[imino[1-[2-[[[4-[1-ethyl-4,4-di(phenylmethyl)piperazinium-1-yl]butylamino]carbonyl]ethyl]-2- oxo-1,2-ethandiyl Diphosphat]].
- G. Poly[imino[1-[[[[3-[[[[(1-methylethylamino)-1-methylethylimino]methyl]amino]methyl]pentyl]amino]carbonyl]-methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl]] Hydrochlorid]].
- Die Verbindungen dieser Erfindung können im allgemeinen durch Standardverfahren hergestellt werden, analog denen, die dem Fachmann bekannt sind. Das allgemeine Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Polyanhydroasparaginsäure der Formel 1, in welcher n eine ganze Zahl von 15 bis 500 ist, mit mindestens einem Amin der Formel 2 zur Reaktion gebracht wird, wobei A ein nichtquaternisiertes Q ist, bei dem R&sub3; fehlt. Schema I
- Die Amidationsreaktion kann ein Amin auf alle reaktiven Imidstellen der Polyanhydroasparaginsäure setzen, oder auf einen Teil der besagten reaktiven Stellen, in welchem Fall auf die Reaktion eine Amidationsreaktion mit einem oder mehreren Aminen der Formel 2 folgen kann. Für eine vollständige Amidationsreaktion, werden m&sub1; Mole des Amins pro Mol Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht, wobei m&sub1; eine ganze oder nicht-ganze Zahl zwischen 1 bis 15 ist. Im Fall, daß mehr als ein Amin mit Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht wird, können die Amine Äbschnittsweise in einer Menge von m&sub1; zugegeben werden, wobei m&sub1; ein Bruchteil zwischen 0 und 1 für das erste Amin ist, und m&sub2; ist gleich oder größer als 1-m&sub1; für das zweite Amin.
- Die Amidationsreaktionen werden im allgemeinen in einen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) ausgeführt, obwohl Dimethylsulfoxid (DMSO) ebenfalls verwendet werden kann. Die Reaktionen können bei Raum-. temperatur bis etwa 75ºC ausgeführt werden. Die Reaktionszeiten sind im allgemeinen im Bereich von 6-72 Stunden. Die Produkte der Amidationsreaktion können isoliert werden, zum Beispiel durch Ausfällen aus der Reaktionsmischung mit einem nicht-Lösungsmittel oder durch Verdünnen mit einer wäßrigen Säure, durch Dialyse um Produkte mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen, und durch Lyophilisierung. Das zweite Verfahren liefert Salze der intermediären polymerischen Amine. Alternativ dazu kann die Reaktionsmischung direkt in der anschließenden Quaternisierungsreaktion [oder Guanidinbildung] verwendet werden.
- Die Polyanhydroasparaginsäure kann in Uebereinstimmung mit den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind erhalten werden. So zum Beispiel, das französische Patent 70.24831, wo die Polyanhydroasparaginsäure durch Erhitzen der Asparaginsäure in Anwesenheit von Phosphorsäure bei 170-200ºC im Vakuum hergestellt wird, so daß eine konstante Erneuerung der Oberfläche der Reak-tionsmasse gewährleistet wird. Diese Herstellung kann ausgeführt werden, indem ein Rotationsverdampfer verwen-det wird, um die Oberfläche zu erneuern.
- Die Produkte vom Schema I der Formel 3 können durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in quaternäre Ammoniumderivate 4 umgewandelt werden. Die Produkte von Formel 4 werden ganz allgemein durch Quaternisierung von 3 mit einem Ueberschuß von Dimethylsulfat, Methylchlorid, Methyliodid oder einem anderen Alkylierungsmittel (z.B. Benzylbromid) in zum Beispiel DMF oder Methanol bei Raumtemperatur erhalten. Eine unlösliche Base wie Kalium- oder Calciumcarbonat kann als Protonenfänger zugefügt werden. Dies ist notwendig, wenn die Gruppe A NH&sub2; oder NHR ist, und ebenso wenn ein Salz der Formel 3 (wie etwa Hydrochlorid) in der Reaktion ver-. wendet wird. Solche Basen können im Ueberschuß verwendet werden, von 1 bis 5 Aequivalenten. In den Fällen wo die Quaternisierung schwierig ist, kann die Erhitzung der Reaktion auf bis zu 75ºC in DMF, oder die Verwendung eines reaktiveren Alkylierungsreagenz wie Methyltrifluornethansulfonat angemessen sein.
- Insofern als das Anion X im vorstehenden Schema betroffen ist, das zusammen mit dem beschriebenen Polymer 4 verwendet wird, sind in diesem Zusammenhang eine große Auswahl von Anionen geeignet, wobei ein Kriterium in der pharmazeutisch annehmbaren Natur derselben besteht. Geeignete Anionen schließen zum Beispiel Halogenide, Acetate, Citrate, Propionate, Sulfate und Phosphate ein, wobei Chloride bevorzugt sind.
- Die Ersetzung des Gegenanions X&supmin; in solchen Polymeren durch andere pharmazeutisch annehmbare Anionen kann durch, dem Fachmann gut bekannte, Verfahren erreicht werden. Zum Beispiel können verdünnte Polymer-Lösungen mit unlöslichen Anionenaustausch-Harzen in der Hydroxidform behandelt werden. Das Hydroxidsalz des Polymers kann dann mit der geeigneten Säure neutralisiert werden. Vorzugsweise können verdünnte Polymerlösungen direkt in die Chloridanionenform umgewandelt werden, indem sie zwei weitere Mal mit einem Ueberschuß an wäßriger Salzsäure behandelt werden, gefolgt von einer Dialyse.
- Die wäßrigen Polymerlösungen können dialysiert werden, um sicher zu stellen, daß keine Komponenten mit niedrigem Molekulargewicht zurückbleiben. Die Dialyse kann zum Beispiel mit einem Millipore Minitan Ultrafiltrationssystem ausgeführt werden, wobei eine Polysulfonmembran mit einer zurückhaltenden Molekulargewichts-Obergrenze von ungefähr 10000 NMWL verwendet wird. Die wäßrige Lösung kann dann gefriergetrocknet werden, um die Polymere als amorphe Feststoffe zu liefern.
- Dieses Verfahren kann durch Analyse von ionischem Halogen und den relativen Verhältnissen der anderen Elementarbestandteilen, durch Anwendung von Titration des übrigbleibenden tertiären Amins und durch NMR-Bestimmung, überwacht werden. Relative Molekulare Gewichte können durch Gelpermeations-Chromatographie bestimmt werden. Schema II
- Im vorstehenden Schema II, wo Q eine Guanidinfunktionalität (Formel 6) ist, können diese Art von Verbindungen durch eine Reaktion eines Ueberschuß von primären Diamin mit Polyanhydroasparaginsäure hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel 5 kann als Hydrochloridsalz isoliert werden und in die entsprechenden Guanidiniumderivate durch Reaktion mit einem in der Fachwelt bekannten Guanidinierungsmittels, wie dem S- Methylisothiouroniumiodid in Anwesenheit einer Base umgewandelt werden. Formel 7
- Copolymere können entwickelt werden, wenn Polyanhydroasparaginsäure mit zwei oder mehreren verschiedenen Aninen der Formel 2 zur Reaktion gebracht werden. Copolymere der vorstehenden Formel 7 können auch in ähnlicher Weise entwickelt werden, indem man zuerst mit einer Menge m&sub1; von 3-Aminopropanol zur Reaktion bringt, wobei m&sub1; ein Bruchteil zwischen 0 und 1 ist. Das Zwischenprodukt kann dann mit einer Menge m&sub2; des 3-Dimethylaminopropylamin umgesetzt werden, wobei m&sub2; gleich oder größer als 1-m&sub1; ist. Das Copolymer kann dann durch das vorher beschriebene Verfahren quaternisiert werden.
- Copolymere, die potentiell verzweigt oder vernetzt sind, können zuerst durch eine Reaktion von Polyanhydroasparaginsäure mit einer Menge m&sub1; eines primären Diamins hergestellt werden, wobei m&sub1; ein Bruchteil zwischen 0 und 1 Aequivalenten ist. Das Zwischenprodukt kann dann mit einer Menge m&sub2; eines zweiten Amins der Formel 2 zur Reaktion gebracht werden, wobei m&sub2; gleich oder größer als 1-m&sub1; Aequivalente für das zweite Amin ist. Diese potentiell verzweigten oder vernetzten Copolymere können durch das vorher beschriebene Verfahren quaternisiert werden. Alternativ dazu können Polymere der Formel 3 mit einer Vielzahl von Mengen von Vernetzern reagieren, zum Beispiel, 1,4-Dichlor-2-buten, und einem Quaternisierungsmittel, um potentiell verzweigte oder vernetzte Copolymere zu liefern. Schema III
- In solchen Fällen, wo Q ein N-substituiertes Pyridiniumderivat ist (Formel 8), kann das polymerisch quaternisierte Pyridiniumderivat in einem Schritt wie im vorstehenden Schema III hergestellt werden, indem 3- Aminopropylpyridiniumchlorid Hydrochlorid und Triethylamin mit Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht wird.
- In solchen Fällen, wo Q ein Diquaternäres Derivat ist (Formel 9), kann das polymerische diquaternäre Derivat durch das verallgemeinerte Verfahren der Amidation mit überschüßigem Amin (Triamin) gefolgt von einer Quaternisierung, mit überschüßigem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wie im folgenden Schema IV veranschaulicht wird. Schema IV
- Im obigen Schema V können die Polyglutamid- Derivate (Formel 10) durch Standardverfahren, analog denen, die in der Fachwelt bekannt sind, hergestellt werden. Poly (gamma-methyl-L-glutamat) kann mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin zur Reaktion gebracht werden, quaternisiert mit Dimethylsulfat und einem Ionenaustausch mit Salzsäure unterworfen werden, um ein Polymer der Formel 10 zu liefern.
- Klinische Ergebnisse die zeigen, daß beim Menschen eine Erniedrigung von 1% des Cholesterinserum- Spiegels zu einer 2%igen Erniedrigung des Auftretens von koronaren Herzkrankheiten führt und haben die Nationale Cholesterin-Erziehungs-Experten-Programm-Konferenz (National Cholesterol Education Program Expert Panel) dazu gebracht, Sequestrierungsmittel der Gallensäure als bevorzugte erste Therapie bei bekannten Hyperlipidemie- Patienten, mit hohem Risiko von koronarem Herzleiden, zu benennen, sogar vor den systemischen Lipid-erniedrigenden Medikamenten wie HGM-CoA-Reduktase Inhibitoren (Lovastin). Jedoch suggeriert die beobachtete klinische Synergie zwischen Sequestrierungsmittel der Gallensäure und HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren bei der Erniedrigung von Cholesterin Serum eine weitere Bedeutung für die Zukunft der Therapie mit Sequestrierungsmittel der Gallensäure.
- Die Leber ist die vorrangige Quelle von Plasma-Cholesterin das vom Menschen hergestellt wird. Gallensäuren sind die hauptsächlichen Endprodukte des Cholesterin-Katabolismus welche bei der Fettverdauung helfen. Ein Pool von Gallensäuren wird im Körper aufrechterhalten (durch enterohepatische Wiedergewinnung), ein Anteil davon wird täglich normalerweise über die Fäkalien ausgeschieden. Sequestrierungsmittel der Gallensäure wirken gemäß Definition, um die Entfernung von Gallensäuren aus ihrem normalen enterohepatischen Zyklus in den gastrointestinalen Trakt zu erleichtern. Diese Aenderung der Gallensäureausscheidung hat bei einigen Säugern, einschließlich dem Menschen, die Wirkung, die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäure zu erhöhen; ihre Entfernung erhöht die Geschwindigkeit der hepatischen Synthese und Metabolismus von Cholesterin. Darüberhinaus jedoch tritt eine Erhöhung der beta-Lipoprotein- Rezeptoren genauso auf, wie ein ausgleichender Anstieg der Geschwindigkeit der hepatischen Biosynthese von Cholesterin, wobei beide dazu dienen das hepatische Cholesterin-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Noch wichtiger ist, daß eine sich ergebende Absenkung der Serum-Lipoproteine niedriger Dichte und Cholesterin beobachtet wird. Mit anderen Worten, der niedrige Spiegel verfügbarer Gallensäuren (wegen Sequestrierung) seinerseits erfordert die Biosynthese von Ersatz-Gallensäuren aus Cholesterin.
- Es wird geschätzt, daß etwa ein Drittel des Cholesterin Umsatzes in Körper auf die Gallensäuresynthese zurückzuführen ist. Indem man den Körper zwingt mehr Gallensäuren herzustellen, verfügt man daher über ein Mittel das Plasma und den Gewebespeicher des Cholesterins aufzubrauchen.
- Die beiden anerkannten, auf dem Markt befindlichen, Sequestrierungsmittel der Gallensäure sind das Cholestyramin und das Colestipol. Das Hauptproblem mit diesen beiden Mitteln, welche Harze mit quaternären Ammoniumgruppen sind, sind ihre sandige, kieselige Konsistenz (sie sind unlöslich in Wasser), ihre großen täglichen Dosierungen (4-32 g) und der fischähnliche Geruch im Fall vom Cholestyramin. Die Hauptnebenwirkungen sind Blähungen, Aufblähungen und Verstopfung, womit eine 100%ige Patientenakzeptanz im Hinblick auf eine notwendige chronische Therapie fast unmöglich erreicht werden kann.
- Das Ziel der Verbindungen dieser Erfindung ist hypolipidemische Mittel zur Verfügung zu stellen, die leicht zu verabreichen sind und dabei eine größere Patientenakzeptanz ermöglichen, um das vollständige Wirkungspotential dieser Mittel auszuschöpfen. Als hypolipidemische Mittel werden sie die Lipide in einem hyperlipidenischen Säuger, insbesondere dem Menschen, die eine solche Lipidabsenkung benötigen, erniedrigen. Diese Verbindungen sind nicht-systemische, wasserlösliche Polymere, die als Lipidabsenkende Mittel wirken, indem sie nicht nur als Sequestrierungsmittel der Gallensäure wirken und dabei das Cholesterin-Serum erniedrigen, sondern sie stellten sich auch als Triglyceridabsenkend heraus.
- Die Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren Modellen auf Wirksamkeit geprüft. Die folgenden drei in vivo Modelle veranschaulichen einige der Lipideffekte einiger Anschauungsverbindungen.
- I. Ratten Cholesterinsynthese Modell: Ratten werden 7 Tage ad libitum gefüttert, mit Futter, das mit 10% Speck, 0.75% Methionin (Vergleichsversuch) und Testverbindung von X% der Nahrung ergänzt ist. Eine Portion ¹&sup4;C-Acetat wird ip verabreicht und die Tiere werden 50 Minuten später geopfert, ausgeblutet und das Plasma wird auf ¹&sup4;C-Cholesterin nach der Lipidverseifung analysiert. Eine Erhöhung der ¹&sup4;C-Cholesterinsynthese wird als Antwort auf Gallensäure-(BA) Ausscheidung gemessen, gefördert durch Sequestrierungsmittel von Gallensäure (BAS). Die Wirksamkeit relativ zu einer bekannten BAS-Verbindung, wie Cholestyramin, (Ch), wird aus der Abhängigkeit des ¹&sup4;C-Plasma-Cholesterin Anstiegs in Prozent von Medikament in Futter gemessen.
- Die getesteten Verbindungen für welche in der folgenden Tabelle I Ergebnisse angegeben sind, sind die folgenden:
- Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio)propyl]amino]carbonyl]methyl]2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]] (Verbindung A);
- Poly[imino[1-[[[[2-[[2-(trimethylammonio)ethyl]dimethylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo- 1,2-ethandiyl Chlorid]] (Verbindung B);
- Poly[imino[1-[[[[2-[[3-(trimethylammonio)propyl]dimethylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2- oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]] (Verbindung C); und
- Poly[imino[1-[[[[2-[bis(2-hydroxyethyl)methylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2- ethandiyl Chlorid]] (Verbindung D). Tabelle I Cholesterinsynthese-Modell Verbindung Dosis (% der Nahr.) In Vitro Gallensäure Bind.-Kapaz. meq/g % Aenderung aus Vergleich Verhältnis der Aktivität rel. zum Cholestyramin Cholestyramin Verbindung
- II. Hyperlipidemisches Namster Modell: Ein ähnliches Ernährungsprotokoll wie jenes für Ratten, verwendet Futter, das mit 10% Speck und 0.0625% Cholesterin, mit und ohne Testmedikament ergänzt ist. Nach 7 Tagen Fütterung, wer- den die Tiere geopfert und das gesamte Plasma-Cholesterin, HDL-Cholesterin und die Triglyceride wurde gemessen. Galle wurde aus der Gallenblase für die HPLC Analyse der BA-Zusammensetzung gesammelt. Die ED&sub3;&sub0; für die Absenkung des Plasma-Cholesterins wird aus der Erniedrigung des Cholesterins von 250-300 bis 100-125 mg/dg (der homeostatische Wert) bestimmt. Cholestyramin und Colestipol werden als Vergleichswerte verwendet.
- Die getesteten Verbindungen für welche Ergebnisse angegeben werden, sind die folgenden:
- Verbindung A,
- Verbindung B; und
- Poly[imino[1-[[[[3-[dimethyl(phenylmethyl)ammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], Verbindung E. Tabelle II Die Wirkung von Verbindungen aüf das Plasma-Cholesterin bei männlichen Hamstern die mit gesättigten Triglyceriden und Cholesterin gefüttert werden Medikament Wirksamkeitsverhältnis bei Absenkung von gesamten Plasma-Cholesterin, Cholestyramine = 1 Colestipol (Verbindung )
- III. Normales Lipemisches Hamster Modell: Männliche Hamster werden während einer Periode von drei Wochen ad libitum mit Nagetierfutter gefüttert, das nicht mit zusätzlichen Lipiden ergänzt wurde und das 1 Gew.% der Testverbindungen bezogen auf das.Futter enthielt. Am Ende der Fütterungsperiode wurden die Tiere geopfert und das gesamte Plasma-Cholesterin, HDL-Cholesterin und die Triglyceride wurde. gemessen. Galle wurde aus der Gallenblase für die HPLC Analyse der BA-Zusammensetzung gesammelt. Die Lebern wurden mit einem fluoridhaltigen Puffer durchtränkt und Mikrosomen wurden aus ihnen, für die Analyse der Aktivitäten der Enzyme 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reduktase und Cholesterin 7-alpha Hydroxylase, hergestellt. Die Beobachtungen für die Tiere, die mit der Testverbindung behandelt wurden, werden mit den Ergebnissen aus einer Vergleichsgruppe, die nicht mit dem Medi-kament behandelt wurde, verglichen. Das Cholestyramin wurde in der Untersuchung als das bekannte BAS-Mittel verwendet. Tabelle III Erniedrigung von Plasma-Lipiden bei männlichen Hamstern, die mit Nagetiernahrung ohne zusätzliche Lipide gefüttert wurden Plasma Test/Gruppen Nr. Cholesterin mg/dl HDL Cholesterin Triglycerid mg/ml Gegenwärtiger Vergleich Cholestyramin Verbindung
- Es ist in der Absicht, daß die Verbindungen dieser Erfindung, zum Beispiel die Verbindungen A, B, C, D und E wie oben veranschaulicht, oral an Säuger, insbesondere an Menschen verabreicht werden, um nicht allein als Sequestrierungsmittel für Gallensäure, sondern auch als Mittel zur Erniedrigung der Triglyceride aufzutreten. Diese orale Verabreichungen werden in ausreichender Menge sein, um die Lipidmenge in Säugern mit entsprechendem Reduzierungsbedürfnis abzusenken. Ueber das Vorstehende hinaus, stellten sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksam bei der Erschöpfung des gallen- und fäkalen Deoxycholat mit einem damit einhergehenden Anstieg von Chenodeoxycholat heraus. Dies ist im Unterschied zur Wirkung des Cholestyramin, welche Chenodeoxylat erniedrigt. Diese duale Wirkung von Erschöpfung von Deoxycholat und einhergehendem Anstieg von Chenodeoxylat resultiert in einer Erniedrigung der Gallensteinbildung. Infolgedessen sind die Polymere dieser Erfindüng für die Auflösung, das Verzögern des Voranschreitens und/oder die Blockierung der Bildung von Gallensteinen bei Menschen geeignet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ein Potential zur Blockierung der Synthese von arterogenen Lipoproteine, z.B., VLDL und für eine breitere Anwendung bei der Behandlung von Hyperlipidemie und Arteriosklerose bei Menschen. Die Verbindungen können bei oraler Verabreichung, wenn notwendig mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern begleitet werden. Es ist beabsichtigt, daß solche Träger, die zum Beispiel Geschmackstoffe umfassen, besonders wenn das Präparat in Form eines Sirups vorliegt. Sie können auch als Kapsel oder nach Gefriertrocknung in Tabletten gepresst werden, oder in individuelle Säckchen verpackt werden, die mit etwas Flüssigkeit vermischt (z.B. Fruchtsaft), oder in Rohform verpackt werden. Es ist in der Absicht, daß die Dosis in einem Bereich von 5-35 g pro Tag sein würde.
- Die hier oben beschriebene Erfindung ist in den Beispielen unten veranschaulicht, jedoch sollten sie nicht als beschränkend auf den Umfang dieser Erfindung ausgelegt werden.
- 3.5 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 30 ml wasserfreiem DMF gelöst und tropfenweise zu 9.2 g N,N- Dimethyl-1,3-propandiamin zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 30ºC gehalten wird. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Ether/Petrolether-Mischung ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 100 ml Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 25.0 g Kaliumcarbonat und 22.7 g Dimethylsulfat während 0.5 Stunden zugegeben. Die Mischung wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml H&sub2;O aufgelöst und mit 30 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dialysiert, während das Volumen durch Zugabe von entionisiertem Wasser konstant ge-halten wird bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Weiter 30 ml konzentrierter Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 14.20 Gef. 13.19
- Cl/N Ber. 0.84 Gef. 0.84
- C/N Ber. 2.86 Gef. 2.89
- In einer dem Beispiel I ähnlichen Weise werden die folgenden Verbindungen
- a) N,N-Dimethylethandiamin,
- b) N,N-Dimethyl-1,4-benzoldimethanamin,
- c) 1-Pyrrolidinethanamin,
- d) 4-Morpholinpropanamin,
- e) 1-Piperidinethanamin,
- f) N,N-Dibutylpropandiamin,
- g) N,N-Diethylpropandiamin,
- h) N,N-Dimethylhexandiamin,
- i) N,N-Dimethylbutandiamin,
- j) [4-(Dimethylamino)phenyl]methanamin,
- k) N,N-bis(2-hydroxyethyl)ethandiamin und
- l) 1-1H-Imidazolpropanamin
- mit Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht, um entsprechend herzustellen:
- m) Poly[imino[1-[[[[2-(trimethylammonio)ethyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- n) Poly[imino[1-[[[[4-[(trimethylammonio)methyl]phenyl]methyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2- ethandiyl Chlorid)],
- o) Poly[imino[1-[[[[2-[1-methylpyrrolidinium- 1-yl]ethyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- p) Poly[imino[1-[[[[3-[4-methylmorpholinium- 4-yl]-propyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]]
- q) Poly[imino[1-[[[[2-[1-methylpiperidinium- 1-yl]ethyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- r) Poly[imino[1-[[[[3-[dibutyl(methyl)ammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- s) Poly[imino[1-[[[[3-diethyl(methyl)ammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- t) Poly[imino[1-[[[[6-(trimethylammonio)hexyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chloridj]
- u) Poly[imino[1-[[[[4-(trimethylammonio)butyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- v) Poly[imino[1-[[[[4-(trinethylammonio)phenyl]methyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]],
- w) Poly[imino[1-[[[[2-[bis(2-hydroxyethyl)methylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl-2-oxo-1,2- ethandiyl Chlorid]], und
- x) Poly[imino[1-[[[[3-(3-methylimidazolium-1- yl)-propyl]amino]carbonyl]methyl]2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]].
- 3.5 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 30 ml wasserfreiem DMF gelöst und tropfenweise zu 9.2 g N,N- Dimethyl-1,3-propandiamin zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 30ºC gehalten wird. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Ether/Petrolether-Mischung ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 200 ml Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 25.0 g Kaliumcarbonat und 22.8 g Benzylchlorid zugegeben. Die Mischung wird während 48 h bei 50ºC gerührt, dann filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml H&sub2;O aufgelöst und mit 30 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dialysiert, während das Volumen durch Zugabe von entmineralisiertem Wasser konstant gehalten wird bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 10.88 Gef. 8.99
- Cl/N Ber. 0.84 Gef. 0.78
- C/N Ber. 4.57 Gef. 4.61
- In einer dem Beispiel III ähnlichen Weise wird 2-(Dimethylamino)ethylamin mit Polyanhydroasparaginsäure und dann Benzylchlorid zur Reaktion gebracht um die wasserlösliche Titelverbindung herzustellen.
- 1.5 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 25 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu 4.7 g 2-Pyridinethanamin zugegeben. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei 70ºC gerührt, dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 35 ml DMF aufgelöst und zu dieser Lösung werden 6.0 g Trifluormethansulfonat gegeben. Die Mischung wird während 18 h bei 50ºC gerührt, dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 300 ml H&sub2;O aufgelöst und mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dialysiert, wie bei Beispiel I, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 10 ml konzentrierter Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird dann dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 13.14 Gef. 9.13
- Cl/N Ber. 0.84 Gef. 0.60
- C/N Ber. 3.43 Gef. 3.36
- 1.5 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 35 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu 5.4 g 1-Methyl-2-1H- imidazolpropanamin gegeben. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 40 Stunden bei 75ºC gerührt, dann mit einer Mischung von Ether und Petrolether ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge.von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 200 ml Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 10.6 g Kaliumcarbonat und 9.7 g Dimethylsulfat gegeben. Die Mischung wird während 10 Tagen bei Raumtemperatur, dann 3 Tage bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 300 ml H&sub2;O aufgelöst und mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dialysiert, wie bei Beispiel I, bis der pH = 3 ist. Zusätzliche 10 ml konzentrierter Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml. konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 12.36 Gef. 8.53
- Cl/N Ber. 0.63 Gef. 0.47
- C/N Ber. 2.57 Gef. 2.63
- 3.1 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 35 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu 8.9 g 4-1H-Imidazolethanamin gegeben. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden bei 75ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Nieder schlag wird in 500 ml DMF aufgelöst und zu dieser Lösung werden 130 g Kaliumcarbonat und anschließend 120 g Dimethylsulfat tropfenweise während 2 Stunden gegeben. Die Mischung wird während 18 h bei 75ºC gerührt, dann filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 150 ml 1N Salzsäure aufgelöst und wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 150 ml 1N Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 13.10 Gef. 9.43
- Cl/N Ber. 0.63 Gef. 0.49
- C/N Ber. 2.36 Gef. 2.45
- 35 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 300 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu 266 g 1,3-Propandiamin in 500 ml DMF gegeben. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 6 l Wasser aufgelöst, auf pH = 1 angesäuert, dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist, dann gefriergetrocknet, um 62.3 g eines wasserlöslichen Feststoffes zu liefern. 98.4 g Methylisothiouroniumiodid werden in 480 ml 1.0 M Natriumhydroxid und 750 ml Methanol aufgelöst. Der obige wasserlösliche Feststoff wird dazugegeben und die Mischung wird während 5 Tagen ünter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsnischung wird dann mit 625 ml 6N Salzsäure angesäuert, mit Wasser auf 10 l verdünnt und dann wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 625 ml 6N Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 2 l konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 14.20 Gef. 11.11
- Cl/N Ber. 0.51 Gef. 0.43
- C/N Ber. 1.37 Gef. 1.47
- In einer dem Beispiel VIII ähnlichen Weise werden die folgenden Reaktanten:
- a) 1,2-Ethandiamin
- b) 1,4-Butandiamin
- mit Polyanhydroasparaginsäure und dann mit Methylisothioroniumchlorid (oder -iodid) und Basen zur Reaktion gebracht um entsprechend herzustellen:
- c) Poly[imino[1-[[[[2-[(aminoiminomethyl)amino]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Hydrochlorid]] und
- d) Poly[imino[1-[[[[4-[(aminoiminomethyl)amino]butyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Hydrochlorid]].
- 4.0 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 40 ml wasserfreiem DMF gelöst und tropfenweise zu 7.2 g N- (2-aminoethyl)-N,N',N'-trimethylethandiamin gegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 30ºC gehalten wird. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 h gerührt. Zu der Mischung werden 20.0 g Kaliumcarbonat, gefolgt von 18.2 g Dimethylsulfat innerhalb von 0.5 h gegeben. Die Mischung wird dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 nl Wasser aufgelöst und mit 66 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 66 ml konzentrierte Salzsäure werden zugege-ben und die Lösung wird erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 20.65 Gef. 15.37
- Cl/N Ber. 1.27 Gef. 1.04
- C/N Ber. 2.79 Gef. 3.05
- In einer dem Beispiel X ähnlichen Weise werden die folgenden Reaktanten:
- a) N-(2-Aminoethyl)-N-,N',N'-trimethyl-1,3- propandiamin und
- b) 4-Methyl-1-piperazinethanamin,
- mit Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht und mit Dimethylsulfat quaternisiert um entsprechend herzustellen:
- c) Poly[imino[1-[[[[2-[[3-(trimethylammonio]propyl]dimethylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2- oxo-1,2-ethandiyl Dichlorid]] und
- d) Poly[imino[1-[[[[2-(1,4,4-trimethylpiperazinium-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2- ethandiyl Dichlorid]]
- 5.0 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 50 ml DMSO gelöst. 0.57 g 1,3-Propandiamin (A) werden zugefügt und die Mischung wird bei 75ºC unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 28.6 g N,N- Dimethyl-1,3-propandiamin (B) werden zugefügt. Die Mischung wird während 1 h bei Raumtemperatur, 18 h bei 75ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 50 ml DMF aufgelöst und zu dieser Lösung werden 35.6 g Kaliumcarbonat und 32.5 g Dimethylsulfat gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde bei 75ºC, dann während 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser aufgelöst und mit 45 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 45 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben und die Lösung wird erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 13.59 Gef. 10.68
- Cl/N Ber. 0.77 Gef. 0.64
- C/N Ber. 2.72 Gef. 2.82
- Polymere mit potentiell varierbarem Ausmaß an Verzweigung oder Vernetzung können hergestellt werden, indem das Verhältnis der Diamine angepasst wird. Auf diese Weise können Polymere mit Verhältnissen der reagierenden Diamine (A):(B)
- a) 1 : 99,
- b) 2.5 : 97.5,
- c) 5 : 95,
- d) 7.5 : 92.5 und
- e) 10 : 90,
- in einer dem Beispiel XII vergleichbaren Weise hergestellt werden, indem die entsprechenden Mengen von 1,3-Propandiamin und N,N-Dimethylpropandiamin mit Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht werden, um entsprechend zu erhalten:
- f) Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], [RS], mit 1% 1,3-Propandiamin vernetzt,
- g) Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], [RS], mit 2.5% 1,3-Propandiamin vernetzt,
- h) Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], [RS], mit 5% 1,3-Propandiamin vernetzt,
- i) Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], [RS], mit 7.5% 1,3-Propandiamin vernetzt,
- j) Poly[imino[1-[[[[3-(trimethylammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl Chlorid]], [RS], mit 10% 1,3-Propandiamin vernetzt.
- 4.0 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 50 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu 1.55 g 3-Aminopropanol (A) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, dann 4.21 g N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin (B) zugegeben und die Reaktionsmischung wird während 18 h gerührt. Zu dieser Lösung werden 45.6 g Kaliumcarbonat und 41.6 g Dimethylsulfat innerhalb von 0.5 h zugegeben. Die Mischung wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml H&sub2;O aufgelöst und mit 30 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 30 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben und die Lösung erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasser-lösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 8.42 Gef. 6.46
- Cl/N Ber. 0.51 Gef. 0.41
- C/N Ber. 2.82 Gef. 2.92
- In einer den Beispiel XIV vergleichbaren Weise kann ein Copolymer der Formel 7 mit R = OH, wobei (A):(B) = 1:2 ist hergestellt werden, indem zuerst 1.03 g 3-Aminopropanol, dann 6.5 g N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin mit 4.0 g Polyanhydroasparaginsäure zur Reaktion gebracht werden, gefolgt von einer Quaternisierung.
- Zu einer Lösung von 11.0 g 3-Aminopropylpyridinium Chlorid Hydrochlorid in 10 ml Wasser und 40 ml DMF werden nachfolgend 8.0 ml Triethylamin und 2.0 g Polyanhydroasparaginsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 72 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser gelöst, dialysiert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu liefern.
- % Cl Ber. 13.14 Gef. 8.81
- Cl/N Ber. 0.97 Gef. 0.60
- C/N Ber. 3.94 Gef. 3.44
- 2.0 g Poly(gamma-methyl-L-glutamat) werden in 30 ml N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin suspendiert und bei einer Stickstoffatmosphäre während 5 Tagen bei 80ºC gerührt, dann mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 100 ml DMF aufgelöst und zu dieser Lösung werden 8.8 g Dimethylsulfat gegeben, dann nach 20 Minuten 9.7 g Kaliumcarbonat. Die Mischung wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und die Mischung wird in Ether gegossen. Die Feststoffe werden in 800 ml Wasser gelöst und dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 8.5 ist. Die wäßrige Lösung wird mit 25 ml 6N Salzsäure angesäuert, dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist, erneut mit 25 ml einer 6N Salzsäure angesäuert und dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu liefern.
- % Cl Ber. 13.44 Gef. 10.71
- Cl/N Ber. 0.84 Gef. 0.66
- C/N Ber. 3.14 Gef. 3.01
- 20 3.5 g Polyanhydroasparaginsäure werden in 30 ml wasserfreiem DMF gelöst und tropfenweise zu 9.2 g N,N- Dimethyl-1,3-propandiamin gegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 30ºC gehalten wird. Die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtem peratur während 18 Stunden gerührt, dann mit einer Mischung von Ether und Petrolether ausgefällt. Der Niederschlag wird in einer minimalen Menge von Methanol aufgelöst und erneut mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser aufgelöst, dialysiert und gefriergetrocknet um 4.7 g eines bernsteinfarbigen Feststoffes zu ergeben. Dieser Feststoff wird in 50 ml DMF aufgelöst und zu dieser Lösung werden 0.44 g cis-1,4-Dichloro-2- buten gegeben. Die Mischung wird während 4 h bei 50ºC gerührt, dann werden 5.0 ml Dimethylsulfat und 7.0 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wird während 18 h bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser aufgelöst und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird wie in Beispiel I dialysiert, bis der Abfluß bei pH = 3 ist. Zusätzliche 25 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben und die Lösung erneut dialysiert bis der Abfluß bei pH = 6 ist. Die Lösung wird durch Dialyse auf 100 ml konzentriert und gefriergetrocknet, um die wasserlösliche Titelverbindung zu ergeben.
- % Cl Ber. 14.06 Gef. 11.27
- Cl/N Ber. 2.91 Gef. 2.98
- C/N Ber. 0.84 Gef. 0.77
Claims (24)
1. Eine Verbindung der folgenden Formel I:
worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
y die ganze Zahl 1-6 ist;
z die ganze Zahl 0-3 ist;
t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
bedeutet,
R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder
verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1;
zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer
Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander
unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die
mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei
Hydroxylgruppen und einer
Gruppe substituiert sein können,
oder wenn Sie zusammengenommen werden, einen gesättigten
heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6 Ringgliedern
bilden, der eine
Gruppe oder ein -O-Bindeglied
enthalten kann;
R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu
drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen,
Methoxy und einer geraden oder verzweigten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein
können;
R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-
Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein
kann;
R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-
C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden,
bilden sie einen di-heterocyclischen Ring mit 5 bis 6
Ringglieder;
R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette,
die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind, oder sie
bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem
-O-Bindeglied zusammengenommen werden;
B ist eine direkte Bindung oder eine gerade
oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
n ist eine ganze Zahl im Bereich von etwa 50
bis 500;
X&supmin; ist ein Anion, das ein pharmazeutisch
annehmbares Salz bildet;
unter der Vorraussetzung, daß
wenn R Wasserstoff und Q
ist,
dann kann R&sub3; nicht Methyl oder Ethyl sein,
wenn,
a) einer oder beide von R&sub1;, R&sub2; eine gerade
oder verzweigte unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylkette ist,
b) R&sub1;, R&sub2; zusammen einen 6-gliedrigen
monooder di-hetero-, Sauerstoff enthaltenden cyclischen Ring
bilden.
2) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei w
die ganze Zahl 0 ist.
3) Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei n
im Bereich von 100 bis 500 liegt.
4) Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R
Wasserstoff ist, y die ganze Zahl 1 ist, t die ganze Zahl
1 ist und z die ganze Zahl 0 oder 1 ist.
5) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R&sub3;
Methyl oder Benzyl ist.
6) Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, welche
das
Poly[imino[1-[[[[4-[(trimethylammonio)methyl]phenyl]methyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiylchlorid]] ist.
7) Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, welche
das
Poly[imino[1-[[[[4-[(aminoiminomethyl)amino]-butyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl hydrochlorid]
ist.
8) Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, welche
das
Poly[imino[1-[[[[3-(1,3-dimethylimidazolium-2-yl)propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
9) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[3-pyridinium-1-yl)propyl]-amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl chlorid]] ist.
10) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-(1-methylpyridinium-2-yl)ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl chlorid]] ist.
11) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-(1,3-dimethylimidazolium-4-yl)ethyl]-amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
12) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[[4-(trimethylammonio)pheny]methyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl chlorid]] ist.
13) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino)propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl hydrochlorid]]
ist.
14) Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[(aminoiminomethyl)amino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl hydrochlorid]]
ist.
15) Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[[3-(trimethylammonio)propyl]dimethylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-
ethandiyl dichlorid]] ist.
16). Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[[2-(trimethylammonio)ethyl]-dimethylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-
ethandiyl dichlorid]] ist.
17) Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[1-(methylpyrrolidinium-1-yl]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
18) Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[bis(2-hydroxyethyl)methylammonio]ethyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
19) Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[2-[dimethyl(phenylmethyl)ammonio]ethyl]-amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
20) Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche
das
Poly[imino[1-[[[[3-[dimethyl(phenylmethyl)ammonio]propyl]amino]carbonyl]methyl]-2-oxo-1,2-ethandiyl
chlorid]] ist.
21) Ein Co-Polymer, das die Monomereinheit
der folgenden Formel besitzt: [NH-(C&sub2;H&sub3;)A-CO], wobei A
gleich (CH&sub2;)w-CO-NH-(CH&sub2;)y-(CH&sub2;)tR-CH&sub2;)z-Q ist und wobei
w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
y die ganze Zahl 1-6 ist;
z die ganze Zahl 0-3 ist;
t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
bedeutet,
R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder
verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1;
zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer
Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander
unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten,
die mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis
zwei Hydroxylgruppen und einer
Gruppe substituiert sein können,
oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten
heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6 Ringglieder
bilden, der eine
Gruppe oder ein -O-Bindeglied
enthalten kann;
R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu
drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen,
Methoxy und einer geraden oder verzweigten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein
können;
R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-
Alkylkette, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert
sein kann;
R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-
C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden,
bilden sie einen di-heterocyclischen Ring mit 5 bis 6
Ringglieder;
R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette,
die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist oder sie
bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem
-O-Bindeglied zusammengenommen werden;
B ist eine direkte Bindung oder eine gerade
oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
X&supmin; ist ein Anion, das ein pharmazeutisch
annehmbares Salz bildet;
und wobei die besagten Monomereinheiten
verschieden sind und wobei die Gesamtzahl der besagten
Einheiten im Bereich von etwa 50 bis 500 liegt.
22) Verwendung einer Verbindung der folgenden
Struktur II:
worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
y die ganze Zahl 1-6 ist;
z die ganze Zahl 0-3 ist;
t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
Q
bedeutet,
R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder
verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1;
zusammengenommen,
wird ein gesättigter mono-heterocyclischer
Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander
unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die
mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei
Hydroxylgruppen und einer
Gruppe substituiert sein können,
oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten
heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6 Ringglieder
bilden, der eine
Gruppe oder ein -O-Bindeglied
enthalten kann;
R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu
drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen,
Methoxy und einer gerade oder verzweigten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein
können;
R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-
Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein
kann;
R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-
C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden,
bilden sie einen di-heterocyclischen Ring mit 5 bis 6
Ringglieder;
R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette,
die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind oder sie
bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem
-O-Bindeglied zusammengenommen werden;
B ist eine direkte Bindung oder eine gerade
oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
n ist eine ganze Zahl im Bereich von etwa 50
bis 500;
X&supmin; ist ein Anion, das ein pharmazeutisch
annehmbares Salz, für die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erniedrigung der
Lipid-Aktivität in einen Säuger, bildet.
23) Die Verwendung einer Verbindung der
folgenden Strukturformel II:
worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
y die ganze Zahl 1-6 ist;
z die ganze Zahl 0-3 ist;
t die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
Qs
bedeutet,
R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder
verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1;
zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer
Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander
unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die
mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei
Hydroxylgruppen und einer
Gruppe substituiert sein können,
oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten
heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6
Kettengliedern bilden, der eine
Gruppe oder ein -O-Bindeglied
enthalten kann;
R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu
drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen,
Methoxy und einer geraden oder verzweigten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein
können;
R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-
Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein
kann;
R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-
C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden,
bilden sie einen di-heterocyclischen Ring von 5 bis 6
Ringglieder;
R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette,
die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind oder sie
bilden einen Morpholinring, wenn sie mit einem
-O-Bindeglied zusammengenommen werden;
B ist eine direkte Bindung oder eine gerade
oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
n ist eine ganze Zahl im Bereich von etwa 50
bis 500;
X&supmin; ist ein Anion, das ein pharmazeutisch
annehmbares Salz, für die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Auflösung, Verzögerung des
Voranschreitens und/oder die Blockierung der Bildung von
Gallensteine bei Menschen, bildet.
24) Eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend eine ausreichende Menge einer
Lipid-erniedrigende Verbindung der folgenden Formel II:
worin w die ganze Zahl 0 oder 1 ist;
y die ganze Zahl 1-6 ist;
z die ganze Zahl 0-3 ist;
t die ganze Zahl 0 oder 1;
bedeutet,
R bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder
verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, Phenyl oder wenn mit R&sub1;
zusammengenommen, wird ein gesättigter mono-heterocyclischer
Ring mit 5 bis 6 Ringglieder gebildet;
R&sub1;, R&sub2; sind die Gleichen oder voneinander
unabhängige gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylketten, die
mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus 1 bis zwei
Hydroxylgruppen und einer
Gruppe substituiert sein können,
oder wenn Sie zusammengenommen werden einen gesättigten
heterocyclischen Ring von zwischen 5 bis 6
Kettengliedern bilden, der eine
Gruppe oder ein -O-Bindeglied
enthalten;
R&sub3; ist Methyl, Ethyl, Benzyl die mit bis zu
drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen,
Methoxy und einer geraden oder verzweigten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylkette, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert sein
können;
R&sub4; ist eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-
Alkylkette die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein
kann;
R&sub5;, R&sub6; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-
C&sub4;-Alkylkette, oder wenn sie zusammengenommen werden,
bilden sie einen di-heterocyclischen Ring von 5 bis 6
Ringglieder;
R&sub7;, R&sub8; sind die Gleichen oder sind unabhängig
voneinander eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette&sub1;
die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist oder wenn
sie mit einem -O-Bindeglied zusammengenommen werden
bilden sie einen Morpholinring,;
B ist eine direkte Bindung oder eine gerade
oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette;
n ist eine ganze Zahl im Bereich von etwa 50
bis 500;
X&supmin; ist ein Anion, das ein pharmazeutisch
annehmbares Salz bildet;
zusammen mit einem nicht-toxischen
pharmazeutisch annehmbaren Carrier (Träger).
Applications Claiming Priority (1)
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