DE69531285T2

DE69531285T2 - Verwendung von polyethylenoxid enthaltenden polymerisierten quaternären ammoniumverbindungen in pharmazeutischen präparaten

Info

Publication number: DE69531285T2
Application number: DE69531285T
Authority: DE
Inventors: Joonsup Park
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: ES2198443T3; CA2176827C; US5536494A; AU689647B2; ATE245036T1; DK0731714T3; JPH09510749A; WO1996010425A1; PT731714E; CA2176827A1; EP0731714B1; AU3550195A; EP0731714A1; DE69531285D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Ionenpolymerverbindungen, die als antimikrobielle Mittel für pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bestimmte Polyethylenoxid (PEO) enthaltende polymere quaternäre Ammoniumverbindungen. Diese Verbindungen sind nützlich als Desinfektionsmittel und Konservierungsmittel für pharmazeutische Produkte, einschließlich von ophthalmischen Zusammensetzungen und Kontaktlinsenpflegeprodukten.
Es ist wohl bekannt, dass kleine organische Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid (BAC), Chlorhexidin, Thimerosal ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität besitzen. Diese Verbindungen wurden kommerziell als Konservierungsmittel und Desinfektionsmittel über viele Jahre verwendet; es gibt jedoch einige signifikante Nachteile bei Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere in ophthalmischen und Kontaktlinsenzusammensetzungen. Insbesondere ist es jetzt bekannt, dass diese kleinen organischen antimikrobiellen Mittel häufig für die empfindlichen Gewebe am Auge toxisch sind und sich in Kontaktlinsen, insbesonderen weichen hydrophilen Kontaktlinsen ansammeln können. Die Ansammlung dieser antimikrobiellen Verbindungen in Kontaktlinsen kann eine Augenreizung verursachen und das Auslaugen dieser Verbindungen kann auftreten, während die Linse im Auge ist, was eine weitere Reizung verursacht und möglicherweise die Hornhaut schädigt.
Verschiedene Klassen von polymeren antimikrobiellen Mitteln wurden anschließend entwickelt, um die Nachteile der oben beschriebenen monomeren Verbindungen zu überwinden. Diese polymeren antimikrobiellen Mittel hatten eine geringere Cytotoxizität und minimale Wechselwirkung mit biologischen Materialien. Solche antimikrobiellen Mittel schließen solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 3 931 319; 4 001 432; 4 012 446 und 4 836 986 beschrieben werden.
U.S.-Patent Nr. 5 277 901 offenbart bestimmte antimikrobielle PEO-haltige quaternäre Ammoniumpolymere als geeignet für ophthalmische Zusammensetzungen, wie Kontaktlinsenpflegezusammensetzungen, wenn sie mit mindestens einem weiteren antimikrobiellen Mittel kombiniert werden. Das zusätzliche antimikrobielle Mittel ist bevorzugt eine Harnstoffkomponente.
GB 1 513 672 betrifft die Verwendung von Polymeren, die quaternisierte Ammoniumgruppen aufweisen, in Kosmetika, die kosmetischen Zusammensetzungen, die diese Polymere enthalten, und Verfahren zur Behandlung von Haar oder Haut unter Verwendung dieser Polymere. Die Polymere enthalten sich wiederholende Einheiten, die Abstandsgruppen aufweisen ausgewählt unter anderem aus -CH₂-Phenyl-CH₂- und –(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-.
WO 94/19943 offenbart Ionenpolymere als Microbizide. Die Polymere enthalten sich wiederholende Einheiten mit Abstandsgruppen, die unter anderem aus Diethylenether ausgewählt sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen Desinfektionsmittel und/oder Konservierungsmittel kollektiv als "antimikrobielle Mittel" bezeichnet werden und Verbindungen mit desinfizierender und/oder konservierender Wirksamkeit sollen als Verbindungen mit "antimikrobieller Aktivität" bezeichnet werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass PEO-haltige quaternäre Ammoniumpolymere mit einer sich wiederholenden Einheit der Formel
worin
R Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl ist;
PEO Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000 ist;
X Halogen, Acetat oder Sulfat ist und
n 5 bis 100 ist;
eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten die PEO-haltigen quaternären Ammoniumpolymere der vorliegenden Erfindung. Diese Zusammensetzungen schließen ein: Kontaktlinsenpflegeprodukte, wie chemisch desinfizierende und Aufbewahrungslösungen und konservierte Kochsalzlösungen und andere Arten von ophthalmischen Zusammensetzungen, wie künstliche Tränen und topische pharmazeutische Präparate.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Polymere der vorliegenden Erfindung enthalten eine sich wiederholende Einheit, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird,
worin
R Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl ist;
PEO Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000 ist;
X Halogen, Acetat oder Sulfat ist und
n 5 bis 100 ist.
In dem Fall, wo R so ausgewählt wird, dass es ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000 ist, kann R mit der in Formel I gezeigten PEO-Gruppe übereinstimmen oder davon verschieden sein.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, worin: PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 1.000;
X = Cl und
n = 10 bis 70.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R = 2-Butenyl;
PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 500;
X = Cl und
n = 20 bis 40.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen hat das PEO in den Verbindungen der Formel I ein Molekulargewicht von etwa 400 und die Verbindungen haben ein zahlenmittleres Molekulargewicht (auf Basis des NMR-Spektrums) von mindestens 5.000.
Die Endgruppen an jedem Ende der Polymere der Formel I können gleich sein, müssen aber nicht. Zwei bevorzugte Endgruppen für die Verbindungen der Formel I sind N(CH₃)₂ und OCH₂CH₂Cl.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine geringe quaternäre Ammoniumsalz-("Quat")-Ladungsdichte besitzen, als derzeit verfügbare antimikrobielle polymere Quatverbindungen. Eine Hypothese besteht darin, dass die intramolekularen Wechselwirkungen zwischen dem Sauerstoff in dem PEO und dem Quat zu einer Reduktion der Ladungsdichte am Quat führen können. Wiederum wird angenommen, dass eine geringere Quatladungsdichte Interaktionen z. B. mit geladenen Kontaktlinsenmaterialien, wie solchen der Kategorie "Gruppe IV" gemäß FDA vermindert. Verminderte Wechselwirkungen zwischen quathaltigem Polymer und Linsenmaterial würden zu einer geringeren Ansammlung des Polymers an der Kontaktlinse und demzufolge geringerer Reizung und/oder anderen toxischen Nebenwirkungen führen.
Das PEO, das zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet ist, ist im Handel erhältlich aus einer Vielzahl von Quellen, einschließlich Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Das PEO aus diesen Quellen ist typischerweise erhältlich als eine Mischung von PEO-Verbindungen verschiedenen Molekulargewichts und ist durch ein durchschnittliches Molekulargewicht gekennzeichnet. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch auch die Verwendung von PEO mit einem definierten Molekulargewicht enthalten, so dass jede PEO-Verbindung das gleiche Molekulargewicht hat.
PEO mit einem definierten Molekulargewicht entsprechend 2 PEO-Einheiten ist im Handel erhältlich von Aldrich Chemical Company. Das PEO mit 2 Einheiten ist erhältlich als Cl-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Cl. PEOs mit 4 und 6 Einheiten sind auch von Aldrich Chemical Company erhältlich, aber mit -OH- anstelle von -Cl-Endgruppen. PEO mit höherem definierten Molekulargewicht, bis zu Molekulargewichten, die etwa 20 PEO-Einheiten entsprechen, können mit bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. denen von Keegstra et al. in J. Org. Chem., 57: 6678 (1992) beschriebenen.
Das PEO-Ausgangsmaterial sollte in Dihalogenidform sein und, falls es nicht bereits in dieser Form ist, zuerst in eine Dihalogenidform umgewandelt werden mit bekannten Methoden. Z. B. können die -OH-Endgruppen von PEO in das entsprechende Dihalogenid-PEO umgewandelt werden durch Reaktion entweder mit Thionylchlorid oder Thionylbromid in Gegenwart von Pyridin.
Die Verbindungen der Formel I (R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl) können mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Das Dihalogenid-PEO wird mit einem Diaminmonomer, wie N,N,N',N'-Tetramethyl-l,4-diamino-2-buten entweder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, oder ohne ein Lösungsmittel umgesetzt. Das Lösungsmittel ist notwendig für solche Dihalogenid-PEO-Verbindungen mit niedrigem (ungefähr 500 oder weniger) Molekulargewicht, die schwierig zu rühren sind, wenn die Reaktion fortschreitet. Wenn das Halogenid in dem Dihalogenid-PEO Cl ist, wird die Reaktion bei ungefähr 130°C 4 bis 5 Stunden lang durchgeführt. Wenn das Halogenid Br ist, kann die Reaktion unter milderen Bedingungen durchgeführt werden und Temperaturen um etwa 85°C sind in den meisten Fällen geeignet. Nach der Reaktion des Dihalogenid-PEOs mit dem Diaminmonomer wird das entstehende Polymer mit einer Ausfällungsmethode gereinigt.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin R = CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl ist, mit dem folgenden bevorzugten Verfahren synthetisiert werden. Das Dihalogenid-PEO wird mit einer überschüssigen Menge von N,N-Dimethylamin in einer Druckflasche umgesetzt. Das entstehende Produkt wird dann entweder mit 1,4-Dichlor-2-buten bei etwa 70°C umgesetzt, um die Verbindung der Formel I (R = 2-Butenyl) herzustellen, oder etwa 5 Stunden lang mit p-Xylol, α,α-Dihalogenid bei etwa 80 bis 85°C, um die Verbindung der Formel I (R = CH₂-Phenyl-CH₂) zu erzeugen.
Die folgenden Beispiele werden nur zur Erläuterung angegeben und sollen in keiner Weise die vorliegende Erfindung einschränken oder beschränken.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt:
Synthese von Beispiel 1
Eine Mischung von 20 g (0,1 Mol) Polyethylenoxid (durchschnittliches Molekulargewicht 200, Aldrich) und 15,8 g (0,2 Mol) Pyridin in 300 ml Toluol wurde mit 25 g (0,21 Mol) Thionylchlorid durch tropfenweise Zugabe umgesetzt. Diese Mischung wurde 6 Stunden lang bei 110°C umgesetzt. Das Toluol-lösungsmittel wurde dekantiert und das sedimentierte feste Material wurde mit Toluol (20 ml × 1) gewaschen. Die vereinigte Toluollösung wurde im Vakuum eingeengt und in Chloroform (200 ml) gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml × 2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 20 g (84,7% Ausbeute) Dichlor-PEO-Monomer in Form eines öligen Materials zurückließ. Eine Mischung des obigen Di chlor-PEO-Monomers (4,0 g, 0,017 Mol) und N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diamino-2-buten (Aldrich) wurde 24 Stunden lang bei 125°C mit einem mechanischen Rührer umgesetzt, was ein viskoses Material ergab. Dieses viskose Material wurde in Ethanol gelöst und mit Ethylacetat ausgefällt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und dann wurde die Verbindung im Hochvakuum getrocknet.
Elementaranalyse:
Synthese von Beispiel 2
Das obige Verfahren zur Bildung von Dichlor-PEO-Monomer wurde wiederholt, außer dass dieses Mal PEO mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 (Aldrich) verwendet wurde. Die Dichlorverbindung (4,36 g, 0,01 Mol) wurde mit 1,42 g (0,01 Mol) N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diamino-2-buten in trockenem DMSO als Lösungsmittel umgesetzt und die Mischung 3 Stunden lang bei 120°C umgesetzt und mit Ethylacetat ausgefällt. Der Niederschlag wurde in Methanol gelöst und wieder mit Ethylacetat ausgefällt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und im Hochvakuum getrocknet. Das zahlenmittlere Molekulargewicht der entstehenden Verbindung wurde berechnet als etwa 6.110 (auf Basis des NMR-Spektrums).
Synthese von Beispiel 3
Das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde verwendet, außer dass ein Beschickungsverhältnis von PEO : Amin von 0,75 : 1 verwendet wurde. Die entstehende Verbindung hatte ein zahlenmittleres Molekulargewicht (auf Basis des NMR-Spektrums) von 3.050.
Synthese von Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederum ausgeführt, außer dass ein Beschickungsverhältnis von PEO : Amin von 0,51 : 1 verwendet wurde. Die entstehende Verbindung hatte ein zahlenmittleres Molekulargewicht (auf Basis des NMR-Spektrums) von 1.710.
Synthese von Beispiel 5
Eine Mischung von 2-Chlorethylether (7,15 g, 0,05 Mol) und 7,1 g (0,05 Mol) N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diamino-2-buten wurde in 10 ml DMSO bei 120°C 24 Stunden lang unter einem Argongasstrom umgesetzt. Ein gelb gefärbter Niederschlag wurde gebildet. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat versetzt, um auszufällen. Der Niederschlag wurde in Methanol gelöst und wieder mit Ethylacetat ausgefällt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und dann wurde im Hochvakuum getrocknet.
Elementaranalyse:
Die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 wurde wie folgt ausgewertet.
Eine Vorratslösung von Serratia marcescens ATCC 14041 wurde auf Sojabohnencaseinverdau-Schrägagar subkultiviert und über Nacht bei 30 bis 35°C inkubiert. Nach 18 bis 24 Stunden wurde der Schrägagar mit 0,9% Natriumchloridlösung gespült und die Suspension so eingestellt, dass sie 1 × 10⁸ CFU/ml lebensfähige Zellen enthielt.
Fünf Testlösungen wurden hergestellt, die jeweils aus 0,001 Gew.-% der jeweiligen beispielhaften Verbindung in gereinig tem Wasser bestanden. 10 ml jeder Testlösung wurden in sterile Schraubkappenröhrchen abgegeben, mit 0,1 ml entweder Bakterien- oder Pilzsuspension geimpft und verwirbelt. In ausgewählten Zeitintervallen wurden die Röhrchen verwirbelt, 1 ml Probe entnommen, seriell verdünnt und Gießplatten hergestellt. Die Platten wurden 48 bis 72 Stunden inkubiert und auf Gegenwart von überlebenden Mikroorganismen beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als antimikrobielle Mittel in ophthalmischen Zusammensetzungen verwendet werden, insbesondere als Desinfektionsmittel in Kontaktlinsenpflegeprodukten und als Konservierungsmittel in anderen Arten von ophthalmischen Zusammensetzungen, wie künstlichen Tränen oder topischen pharmazeutischen Präparaten. Im Allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Polymere in den Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,1 bis 0,0001 Gewichtsprozent (Gew.-%) vorhanden. Wenn die Polymere entweder als Desinfektionsmittel oder als Konservierungsmittel verwendet werden, sind sie bevorzugt in einer Konzentration von 0,05 bis 0,0005 Gew.-% vorhanden. Am meisten bevorzugt sowohl für die Anwendung als Desinfektionsmittel als auch als Konservierungsmittel ist eine Polymerkonzentration von etwa 0,001 Gew.-%.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich andere Komponenten enthalten, z. B. ophthalmisch annehmbare Puffer, Tonizitätsmittel, Tenside und therapeutische Mittel.
Beispiel 6
Konserviertes Kochsalzpräparat oder Kontaktlinsendesinfektionspräparat

Inhaltsstoff % G/V

Verbindung der Formel I 0,001

Natriumcitrat 0,56

Citronensäure 0,021

Natriumchlorid 0,52

EDTR 0,05

NaOH/HCl pH 7

Gereinigtes Wasser q. s.
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich jedoch, dass sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen davon ausgeführt werden kann, ohne von ihrem Gehalt oder wesentlichen Eigenschaften abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher nur in jeder Hinsicht als erläuternd angesehen und nicht als beschränkend, wobei der Schutzbereich der Erfindung in den beigefügten Ansprüchen angegeben ist und nicht in der vorhergehenden Beschreibung.

Claims

Copolymer enthaltend die sich wiederholende Einheit
worin R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl; PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; X = Halogen, Acetat oder Sulfat und n = 5 bis 100.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Polymer mit der sich wiederholenden Einheit
worin R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl; PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; X = Halogen, Acetat oder Sulfat und n = 5 bis 100 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Polymer in einer Konzentration von 0,1 bis 0,0001 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Polymer in einer Konzentration von 0,05 bis 0,0005 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Polymer in einer Konzentration von etwa 0,001 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei R = CH₂-Phenyl-CH₂.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei R = 2-Butenyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 1.000; X = Cl und n = 10 bis 70.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei R = 2-Butenyl; PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 500 und n = 20 bis 40.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Polymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht (auf Basis der NMR-Spektroskopie) von mindestens 5.000 hat, Endgruppen aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N(CH₃)₂ und OCH₂CH₂Cl und wobei PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 400; X = C 1 und n = 10 bis 70.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei R = 2-Butenyl und n = 20 bis 40.
Verfahren zum Desinfizieren einer Kontaktlinse, umfassend, dass für einen Zeitraum, der ausreicht, um die Linse zu desinfizieren, die Kontaktlinse mit einer Zusammensetzung in Kontakt gebracht wird, die eine desinfizierende Menge eines Polymers mit der sich wiederholenden Einheit
enthält, worin R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; CH₂-Phenyl-CH₂ oder 2-Butenyl; PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000; X = Halogen, Acetat oder Sulfat und n = 5 bis 100 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I in einer Konzentration von 0,1 bis 0,0001 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Verbindung der Formel I in einer Konzentration von 0,05 bis 0,0005 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel I in einer Konzentration von etwa 0,001 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 2.000.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R = CH₂-Phenyl-CH₂.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R = 2-Butenyl.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 1.000; X = Cl und n = 10 bis 70.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei R = 2-Butenyl; PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 80 bis 500 und n = 20 bis 40.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Polymer ein zahlenmittleres Molekulargewicht (auf Basis der NMR-Spektroskopie) von mindestens 5.000 hat, Endgruppen aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N(CH₃)₂ und OCH₂CH₂Cl und worin PEO = Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 400; X = Cl und n = 10 bis 70.
Verfahren nach Anspruch 22, worin R = 2-Butenyl und n = 20 bis 40.