JPH02281032A - 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド - Google Patents
水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミドInfo
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-
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
主光■皇公団
コレスチラミンおよびコレステロールのような既知の非
全身血漿コレステロール低下剤は、腸管内において胆汁
酸を結合するマスキング剤として投与される。これらは
糞中に排泄される複合体を形成し、それによってさもな
ければ再吸収され、そして肝臓へ返還される胆汁酸を体
内から除去する。そのため腸/肝臓循環が中断され、コ
レステロールの胆汁酸への代謝が増加し、その結果コレ
ステロールレベルが低下する。コレスチラミンおよびコ
レステロールの両方は水不溶性樹脂であり、有効である
ためには大量バルクを服用しなければならない。この投
与量療法といくつかの望まない副作用の、ため、患者の
追従が問題である。
全身血漿コレステロール低下剤は、腸管内において胆汁
酸を結合するマスキング剤として投与される。これらは
糞中に排泄される複合体を形成し、それによってさもな
ければ再吸収され、そして肝臓へ返還される胆汁酸を体
内から除去する。そのため腸/肝臓循環が中断され、コ
レステロールの胆汁酸への代謝が増加し、その結果コレ
ステロールレベルが低下する。コレスチラミンおよびコ
レステロールの両方は水不溶性樹脂であり、有効である
ためには大量バルクを服用しなければならない。この投
与量療法といくつかの望まない副作用の、ため、患者の
追従が問題である。
本発明の目的は、抗高脂質血症剤である非全身水溶性ポ
リマーである、すなわち血漿コレステロールおよび/ト
リグリセライドレベルが過剰である高脂質血症の治療に
有用なある種のポリアミドを提供することである。それ
らの性格に鑑み、これらの化合物は高脂質血症の治療の
ため患者追従性を増すことが期待される。
リマーである、すなわち血漿コレステロールおよび/ト
リグリセライドレベルが過剰である高脂質血症の治療に
有用なある種のポリアミドを提供することである。それ
らの性格に鑑み、これらの化合物は高脂質血症の治療の
ため患者追従性を増すことが期待される。
本発明は、ポリアンヒドロアスパラギン酸の誘導体であ
るこれら水溶性ポリマーと、それらの薬剤学的に許容し
得る塩と、それらの薬剤学的に許容し得る調合物に関す
る。
るこれら水溶性ポリマーと、それらの薬剤学的に許容し
得る塩と、それらの薬剤学的に許容し得る調合物に関す
る。
本発明は、非全身水溶性抗高脂質血症剤として有用な、
官能化した側鎖を有する新規および既知ポリアミドに関
する。
官能化した側鎖を有する新規および既知ポリアミドに関
する。
本発明の水溶性抗高脂質血症化合物は、以下の式■のも
のである。
のである。
HN−(CHl )アー(CH)L (CHt )
−QO 式中、Wは整数0または1であり、 yは整数1ないし6であり、 2は整数Oないし3であり、 tは整数0または1であり、 であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
,と共に5ないし6員環の飽和モノへテロ環を形成し、 R+、Rzは1個または2個のヒドロキシル基Rゴ および1個の−”N−R,基から選ばれた3個まR@ での置換基によって置換されてもよい同じまたは独立の
CIC+。直鎖または分岐鎖アルキルであ合を含んでい
てもよい5または6員環の飽和複素環を形成し、 R5はヒドロキシ、ハロゲン、メトキシおよびC,−C
,直鎖または分岐鎖アルキルから選ばれた3個までの置
換基によって置換されてもよいメチル、エチル、ベンジ
ルか、または1−ナフチルもしくは2−ナフチルであり
、 R4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよいC,−C
,直鎖または分岐鎖アルキルであり、Rs、R=は同じ
または独立のC,−C,直鎖または分岐鎖アルキルであ
るか、または両者で5または6員環のジヘテロ環を形成
し、 Rt、Reは同じまたは独立の1個のヒドロキシ基で置
換されてもよいC,−C,直鎖または分岐鎖アルキルで
あるか、または両者で一〇−結合によりモルホリン基を
形成し、 Bは直接結合か、またはC+ C4直鎖または分岐
鎖アルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X−は薬
剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
−QO 式中、Wは整数0または1であり、 yは整数1ないし6であり、 2は整数Oないし3であり、 tは整数0または1であり、 であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
,と共に5ないし6員環の飽和モノへテロ環を形成し、 R+、Rzは1個または2個のヒドロキシル基Rゴ および1個の−”N−R,基から選ばれた3個まR@ での置換基によって置換されてもよい同じまたは独立の
CIC+。直鎖または分岐鎖アルキルであ合を含んでい
てもよい5または6員環の飽和複素環を形成し、 R5はヒドロキシ、ハロゲン、メトキシおよびC,−C
,直鎖または分岐鎖アルキルから選ばれた3個までの置
換基によって置換されてもよいメチル、エチル、ベンジ
ルか、または1−ナフチルもしくは2−ナフチルであり
、 R4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよいC,−C
,直鎖または分岐鎖アルキルであり、Rs、R=は同じ
または独立のC,−C,直鎖または分岐鎖アルキルであ
るか、または両者で5または6員環のジヘテロ環を形成
し、 Rt、Reは同じまたは独立の1個のヒドロキシ基で置
換されてもよいC,−C,直鎖または分岐鎖アルキルで
あるか、または両者で一〇−結合によりモルホリン基を
形成し、 Bは直接結合か、またはC+ C4直鎖または分岐
鎖アルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X−は薬
剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
前記のうち好ましい化合物はWが0の化合物である。
もっと好ましい化合物は、WがOであり、nが100な
いし500の範囲のものである。
いし500の範囲のものである。
最も好ましい化合物は、
a)w、が0であり、
b)nが100ないし500の範囲であり、c)RがH
であり、yが1であり、Lが1であり、 そして2が0または1 である化合物である。
であり、yが1であり、Lが1であり、 そして2が0または1 である化合物である。
特に好ましい化合物は、
a)wが0であり、
b)nが100ないし500の範囲であり、c)RがH
であり、yが1であり、tが1であリ、2が0またはl
であり、 a)R,がメチルまたはヘンシル である化合物である。
であり、yが1であり、tが1であリ、2が0またはl
であり、 a)R,がメチルまたはヘンシル である化合物である。
抗高脂質血症剤として有用な式nの上記化合物は、新規
および既知化合物を含んでいる。前記本発明の新規化合
物は、以下の式Iで規定される化合物である。
および既知化合物を含んでいる。前記本発明の新規化合
物は、以下の式Iで規定される化合物である。
HN−(CHt )y (CH)L −(CHz
)−Q式中、Wは整数Oまたはlであり、 yは整数1ないし6であり、 2は整数0ないし3であり、 Lは整数0またはlであり、 であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
,と共に5または6員環飽和モノへテロ環を形成し、 R+、Rzは同じまたは独立の、1または2個R3 のヒドロキシ基および−”N−R,基より選ばれR。
)−Q式中、Wは整数Oまたはlであり、 yは整数1ないし6であり、 2は整数0ないし3であり、 Lは整数0またはlであり、 であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
,と共に5または6員環飽和モノへテロ環を形成し、 R+、Rzは同じまたは独立の、1または2個R3 のヒドロキシ基および−”N−R,基より選ばれR。
た3個までの置換基で置換されてもよいC1−C10直
鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者バ3
バ3 い5または6員環飽和複素環を形成し、R3はヒドロキ
シ、メトキシ、ハロゲンおよびC1−C,直鎖または分
岐鎖アルキルより選ばれた3個までの置換基で置換され
てもよいメチル、エチル、ベンジルであるか、またはl
−ナフチルまたは2−ナフチルであり、 R4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよい直鎖また
は分岐鎖アルキルであり、 Rs、Rhは同じまたは独立の、C,−C,直鎖または
分岐鎖アルキルであるか、または両者で5または6員環
ジヘテロ環を形成し、 R1,Rsは同じまたは独立の、1個のヒドロキシ基で
置換されてもよいC,−C,直鎖または分岐鎖アルキル
であるか、または両者で一〇−結合によりモルホリン基
を形成し、 Bは直接結合またはC+ C4直鎖または分岐鎖ア
ルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X−は薬
剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者バ3
バ3 い5または6員環飽和複素環を形成し、R3はヒドロキ
シ、メトキシ、ハロゲンおよびC1−C,直鎖または分
岐鎖アルキルより選ばれた3個までの置換基で置換され
てもよいメチル、エチル、ベンジルであるか、またはl
−ナフチルまたは2−ナフチルであり、 R4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよい直鎖また
は分岐鎖アルキルであり、 Rs、Rhは同じまたは独立の、C,−C,直鎖または
分岐鎖アルキルであるか、または両者で5または6員環
ジヘテロ環を形成し、 R1,Rsは同じまたは独立の、1個のヒドロキシ基で
置換されてもよいC,−C,直鎖または分岐鎖アルキル
であるか、または両者で一〇−結合によりモルホリン基
を形成し、 Bは直接結合またはC+ C4直鎖または分岐鎖ア
ルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X−は薬
剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
上記式Iの新規化合物は、
a)R,およびR2の一方または双方がC1C1゜直鎖
または分岐鎖未置換アルキルであり、b)R,およびR
2が両者で酸素含有6員環モノへテロ環またはジヘテロ
環を形成するとき、そしてRが水素であり、Qが−N−
R2であるR:I ときは、R1はメチルまたはエチルであってはならない
留保条件を含む。
または分岐鎖未置換アルキルであり、b)R,およびR
2が両者で酸素含有6員環モノへテロ環またはジヘテロ
環を形成するとき、そしてRが水素であり、Qが−N−
R2であるR:I ときは、R1はメチルまたはエチルであってはならない
留保条件を含む。
式■お、よび■の化合物の定義は、後で論する活性を有
するすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を
含んでいることを理解すべきである。
するすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を
含んでいることを理解すべきである。
特に、それはラセミ体および個々の活性を有する光学異
性体を含んでいる。
性体を含んでいる。
ここで意図するように、薬剤学的に許容し得る陰イオン
X−は、例えばハライド(好ましくはクロライド)、ア
セテート、サイトレート、プロピオネート、フォスフェ
ートおよびサルフェートを含んでいる。
X−は、例えばハライド(好ましくはクロライド)、ア
セテート、サイトレート、プロピオネート、フォスフェ
ートおよびサルフェートを含んでいる。
上記式IおよびHにおいて、低級アルキルは、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、セカ
ンダリブチルおよびt−ブチルのような直鎖または分岐
鎖c、−c4アルキルを指す。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、セカ
ンダリブチルおよびt−ブチルのような直鎖または分岐
鎖c、−c4アルキルを指す。
以下の式および方法面において記載するように、式Iお
よびHにおいて−CZH3−基はCH。
よびHにおいて−CZH3−基はCH。
−CH−CHl−基か、または−CH−基を表わすこと
ができる。このため弐■においてこの基は、または またはそれらの混合物を示すことができる。
ができる。このため弐■においてこの基は、または またはそれらの混合物を示すことができる。
本発明の化合物は、ポリアンヒドロアスパラギン酸また
はポリグルタミン酸から誘導された骨格を有する。式7
に例示されるようなタイプの共重合体は本発明の均等物
と考えられる。また、実施例x■、xmおよびX■によ
って例示されるようなタイプの多分分岐または架橋した
ものも均等物と考えられる。一般に、本発明は式 (NH−C2Hff−A−Co)のモノマー単位を有す
るホモたまコポリマーであって、Aが(CH,)、−C
O−HN−(CH,)。
はポリグルタミン酸から誘導された骨格を有する。式7
に例示されるようなタイプの共重合体は本発明の均等物
と考えられる。また、実施例x■、xmおよびX■によ
って例示されるようなタイプの多分分岐または架橋した
ものも均等物と考えられる。一般に、本発明は式 (NH−C2Hff−A−Co)のモノマー単位を有す
るホモたまコポリマーであって、Aが(CH,)、−C
O−HN−(CH,)。
(CH)、R−(CH)、−Qであり、そのうち変数は
前記のとおりであり、そして個々の七ツマー単位は同じ
でも異なってもよく、そして全体のモノマー単位数は前
記のとおりであるものを含んでいる。
前記のとおりであり、そして個々の七ツマー単位は同じ
でも異なってもよく、そして全体のモノマー単位数は前
記のとおりであるものを含んでいる。
以下の化合物は、ここに記載する本発明の種々の面を例
示する化合物の一部である。
示する化合物の一部である。
A、ポリ 〔イミノ (1−(2−〔(5−〔(3クロ
ロフエニル)メチル−2−ヒドロキシエチル(プロピル
)アンモニオ)−3−フェニルペンチル〕アミノ〕カル
ボニル〕エチル)−2−オキソ−1,2−エタンジイル
クロライド〕]B、ポリ 〔イミノ (1−([(5−
〔(2−(4−メチルモルホリニウム−4−イル)エチ
ル)−2〜ヒドロキシエチル(メチル)アンモニオ〕ペ
ンチル〕アミノ]カルボニル〕メチル〕−2=オキソ−
1,2−エタンジイルジサイトレート〕 〕 C,ポリ 〔イミノ [1−〔(〔((1−メチル−1
−ナフタレニルピペリジニウム−4−イル]メチル〕ア
ミノ〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エ
タンジイルクロライド〕〕D、ポリ〔イミノ(1−([
〔((1−(フェニルメチル−1−(2−(4−メチル
モルホリニウム−4−イル〕エチル〕ピペリジニウム−
4−イル)メチル]アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2
−オキソ−1,2−エタンジイルジクロライド)] E、ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(3−〔(3−(エ
チル(メチル)プロピルアンモニオ)プロピル−2−(
トリメチルアンモニオ)エチル(メチル)アンモニオ〕
プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ
−1,2−エタンジイルトリクロライド〕〕 F、ポリ 〔イミノ (1−(2−〔((4−(1エチ
ル−4,4−ジ(フェニルメチル)ピペラジニウム−1
−イル]ブチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕−2−
オキソ−1,2−エタンジイルシフオスフェート〕] G、ポリ 〔イミノ (1−([〔(3−[〔(〔(1
−メ、チルエチルアミノ)−1−メチルエチルイミノコ
メチル)アミノ〕メチル]ペンチル)アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ〜1.2−エタンジイル〕]
ハイドロクロライド方汲皿 本発明の化合物は、一般に既知技術に類似の標準的技術
によって製造することができる。−船釣方法は、nが1
5ないし500の整数である式1のポリアンヒドロアス
パラギン酸を、AがR3を持たない非四級化Qである式
2の少な(とも1種のアミンと反応させることを特徴と
する。
ロフエニル)メチル−2−ヒドロキシエチル(プロピル
)アンモニオ)−3−フェニルペンチル〕アミノ〕カル
ボニル〕エチル)−2−オキソ−1,2−エタンジイル
クロライド〕]B、ポリ 〔イミノ (1−([(5−
〔(2−(4−メチルモルホリニウム−4−イル)エチ
ル)−2〜ヒドロキシエチル(メチル)アンモニオ〕ペ
ンチル〕アミノ]カルボニル〕メチル〕−2=オキソ−
1,2−エタンジイルジサイトレート〕 〕 C,ポリ 〔イミノ [1−〔(〔((1−メチル−1
−ナフタレニルピペリジニウム−4−イル]メチル〕ア
ミノ〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エ
タンジイルクロライド〕〕D、ポリ〔イミノ(1−([
〔((1−(フェニルメチル−1−(2−(4−メチル
モルホリニウム−4−イル〕エチル〕ピペリジニウム−
4−イル)メチル]アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2
−オキソ−1,2−エタンジイルジクロライド)] E、ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(3−〔(3−(エ
チル(メチル)プロピルアンモニオ)プロピル−2−(
トリメチルアンモニオ)エチル(メチル)アンモニオ〕
プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ
−1,2−エタンジイルトリクロライド〕〕 F、ポリ 〔イミノ (1−(2−〔((4−(1エチ
ル−4,4−ジ(フェニルメチル)ピペラジニウム−1
−イル]ブチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕−2−
オキソ−1,2−エタンジイルシフオスフェート〕] G、ポリ 〔イミノ (1−([〔(3−[〔(〔(1
−メ、チルエチルアミノ)−1−メチルエチルイミノコ
メチル)アミノ〕メチル]ペンチル)アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ〜1.2−エタンジイル〕]
ハイドロクロライド方汲皿 本発明の化合物は、一般に既知技術に類似の標準的技術
によって製造することができる。−船釣方法は、nが1
5ないし500の整数である式1のポリアンヒドロアス
パラギン酸を、AがR3を持たない非四級化Qである式
2の少な(とも1種のアミンと反応させることを特徴と
する。
(以下余白)
+
上記アミド化反応は、アミンをポリアンヒドロアスパラ
ギン酸のすべての反応性イミド部位へ、または前記反応
部位の一部へ導入することができ、後者の場合は式2を
有する1種または数種のアミンでアミド反応を続けるこ
とができる。完全アミド化反応のため、ポリアンヒドロ
アスパラギン酸モルあたり(モノマーベース)アミンm
1モル(mlは工ないし15の整数または非整数)を反
応させる。2種以上のアミンをポリアンヒドロアスパラ
ギン酸と反応させる場合は、第1のアミンをmlが0.
ないしlの小数である量においてそして第2のアミンを
1−m、またはそれより大きいm2において順次加える
ことができる。
ギン酸のすべての反応性イミド部位へ、または前記反応
部位の一部へ導入することができ、後者の場合は式2を
有する1種または数種のアミンでアミド反応を続けるこ
とができる。完全アミド化反応のため、ポリアンヒドロ
アスパラギン酸モルあたり(モノマーベース)アミンm
1モル(mlは工ないし15の整数または非整数)を反
応させる。2種以上のアミンをポリアンヒドロアスパラ
ギン酸と反応させる場合は、第1のアミンをmlが0.
ないしlの小数である量においてそして第2のアミンを
1−m、またはそれより大きいm2において順次加える
ことができる。
アミド化反応は、一般にジメチルホルムアミド(DMF
)のような溶媒中で実施されるが、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)も使用できる。反応は室温ないし約75
℃において実施し得る。反応時間は一般に6〜72時間
の範囲である。アミド化反応の生成物は、例えば反応混
合物から非溶媒による沈澱により、または水性酸により
希釈し、低分子量生成物を除去するため透析し、そして
凍結乾燥することによって単離することができる。
)のような溶媒中で実施されるが、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)も使用できる。反応は室温ないし約75
℃において実施し得る。反応時間は一般に6〜72時間
の範囲である。アミド化反応の生成物は、例えば反応混
合物から非溶媒による沈澱により、または水性酸により
希釈し、低分子量生成物を除去するため透析し、そして
凍結乾燥することによって単離することができる。
第2の操作は中間体ポリマーアミンの塩を提供する。代
わりに、反応混合物は後の4級化(またはグアニジン形
成化)反応において直接使用することができる。
わりに、反応混合物は後の4級化(またはグアニジン形
成化)反応において直接使用することができる。
ポリアンヒドロアスパラギン酸は文献に記載されている
方法によって得ることができる。例えばフランス特許7
0.24831号においては、ポリアンヒドロアスパラ
ギン酸は反応塊表面を絶えず新しくしながらアスパラギ
ン酸をリン酸の存在下加熱することによって製造される
。この製造は表面を新しくするためロータリーエバポレ
ーターを使用して実施し得る。
方法によって得ることができる。例えばフランス特許7
0.24831号においては、ポリアンヒドロアスパラ
ギン酸は反応塊表面を絶えず新しくしながらアスパラギ
ン酸をリン酸の存在下加熱することによって製造される
。この製造は表面を新しくするためロータリーエバポレ
ーターを使用して実施し得る。
スキーム!からの式3の生成物は適当なアルキル化剤と
の反応によって第4級アンモニウム誘導体4へ変換する
ことができる。弐4の生成物は最も普通には例えばDM
Fまたはメタノール中室温において過剰のジメチル硫酸
、塩化メチル、ヨウ化メチルまたは他のアルキル化剤(
例えば塩化べンジル)で3を4級化することによって得
られる。
の反応によって第4級アンモニウム誘導体4へ変換する
ことができる。弐4の生成物は最も普通には例えばDM
Fまたはメタノール中室温において過剰のジメチル硫酸
、塩化メチル、ヨウ化メチルまたは他のアルキル化剤(
例えば塩化べンジル)で3を4級化することによって得
られる。
炭酸カリウムまたカルシウムのような不溶性塩基をプロ
トン捕捉剤として加えることができる。これは基Aが−
NH,またはNHRであるとき、そしてまた式3の塩の
形(塩酸塩のような)が反応に使用されたときに必要で
ある。そのような塩基は1から5当量過剰に使用し得る
。4級化が困難な場合には、DMF中75°Cまでの反
応混合物の加熱か、またはメチルトリフルオロメタンス
ルホネートのようなもっと反応性のアルキル化剤の使用
が適当、であり得る。
トン捕捉剤として加えることができる。これは基Aが−
NH,またはNHRであるとき、そしてまた式3の塩の
形(塩酸塩のような)が反応に使用されたときに必要で
ある。そのような塩基は1から5当量過剰に使用し得る
。4級化が困難な場合には、DMF中75°Cまでの反
応混合物の加熱か、またはメチルトリフルオロメタンス
ルホネートのようなもっと反応性のアルキル化剤の使用
が適当、であり得る。
前記スキームにおいて記載したポリマー4に関して使用
される陰イオンX−に関する限り、ここでは広範囲の陰
イオンが有用であり、要件はそれらの薬剤学的に許容し
得る性格である。適当な陰イオンは、例えばハライド、
アセテート、サイトレート、プロピオネート、サルフェ
ートおよびホスフェートを含み、クロライドが好ましい
。
される陰イオンX−に関する限り、ここでは広範囲の陰
イオンが有用であり、要件はそれらの薬剤学的に許容し
得る性格である。適当な陰イオンは、例えばハライド、
アセテート、サイトレート、プロピオネート、サルフェ
ートおよびホスフェートを含み、クロライドが好ましい
。
これらポリマー中の対イオンX−の他の薬剤学的に許容
し得る陰イオンによる置換は、良く知られた方法によっ
て実施することができる。例えば、希釈したポリマー溶
液は0f−1型の不溶性陰イオン交換樹脂で処理するこ
とができる。好ましくは、希釈したポリマー溶液は過剰
の水性塩化水素酸で2回またはそれ以上処理し、次に透
析することによってクロライド陰イオン形へ直接交換す
ることができる。
し得る陰イオンによる置換は、良く知られた方法によっ
て実施することができる。例えば、希釈したポリマー溶
液は0f−1型の不溶性陰イオン交換樹脂で処理するこ
とができる。好ましくは、希釈したポリマー溶液は過剰
の水性塩化水素酸で2回またはそれ以上処理し、次に透
析することによってクロライド陰イオン形へ直接交換す
ることができる。
水性ポリマー溶液は、低分子量成分が残っていないこと
を確実にするため透析することができる。
を確実にするため透析することができる。
透析は、例えば約10,0OON M W Lの保持分
子量カットオフを有するポリスルホン膜を使用するミリ
ボア、ミニタン限外口過システムによって実施すること
ができる。水溶液はポリマーを無定形固体として得るた
め凍結乾燥することができる。
子量カットオフを有するポリスルホン膜を使用するミリ
ボア、ミニタン限外口過システムによって実施すること
ができる。水溶液はポリマーを無定形固体として得るた
め凍結乾燥することができる。
このプロセスはイオン性ハロゲンおよび他の元素成分の
相対比率の分析、残存アミンの滴定およびNMR測定を
使用してモニターすることができる。相対的分子量はゲ
ル透過クロマトグラフィーによって決定することができ
る。
相対比率の分析、残存アミンの滴定およびNMR測定を
使用してモニターすることができる。相対的分子量はゲ
ル透過クロマトグラフィーによって決定することができ
る。
Qがグアニジニウム官能である(式6)上記スキーム■
において、このタイプの化合物は、過剰の1級アミンを
ポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させることによっ
て製造することができる。
において、このタイプの化合物は、過剰の1級アミンを
ポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させることによっ
て製造することができる。
式5の中間体は塩酸塩として単離し、塩基の存在下S−
メチルイソチオウロニウムヨーダイドのような既知のグ
アニジン化剤との反応によって対応するグアニジウム誘
導体へ変換することができる。
メチルイソチオウロニウムヨーダイドのような既知のグ
アニジン化剤との反応によって対応するグアニジウム誘
導体へ変換することができる。
■
+
ポリアンヒドロアスパラギン酸を2種以上の式2の異な
るアミンと反応させるとき、コポリマーを形成させるこ
とができる。上記式7のコポリマ= し−一一一一」 L−一一一一一」 −も、最初ml量の3−アミノプロパツール(m +は
Oないし1の小数)と反応させることによって同様に形
成させることができる。この中間体は次に、m2は1−
mlに等しいかそれより大であるm2量の3−ジメチル
アミノプロピルアミンと反応させることができる。この
コポリマーは以前に記載した方法によって4級化するこ
とができる。
るアミンと反応させるとき、コポリマーを形成させるこ
とができる。上記式7のコポリマ= し−一一一一」 L−一一一一一」 −も、最初ml量の3−アミノプロパツール(m +は
Oないし1の小数)と反応させることによって同様に形
成させることができる。この中間体は次に、m2は1−
mlに等しいかそれより大であるm2量の3−ジメチル
アミノプロピルアミンと反応させることができる。この
コポリマーは以前に記載した方法によって4級化するこ
とができる。
潜在的に分岐または架橋したコポリマーは、最初m、が
0から1の間の小数であるm1量の1級アミンとポリア
ンヒドロアスパラギン酸との反応によって製造すること
ができる。この中間体は次にm、が1−mlに等しいか
それより大であるm。
0から1の間の小数であるm1量の1級アミンとポリア
ンヒドロアスパラギン酸との反応によって製造すること
ができる。この中間体は次にm、が1−mlに等しいか
それより大であるm。
当量の式2の第2のアミンと反応させることができる。
これらの潜在的に分岐または架橋したコポリマーは、次
に以前記載した方法によって4級化することができる0
代わりに、式3のポリマーは潜在的に分岐または架橋し
たコポリマーを得るため架橋剤例えば1,4−ジクロロ
−2−ブタンの種々の量および4級化剤と反応させるこ
とができる。
に以前記載した方法によって4級化することができる0
代わりに、式3のポリマーは潜在的に分岐または架橋し
たコポリマーを得るため架橋剤例えば1,4−ジクロロ
−2−ブタンの種々の量および4級化剤と反応させるこ
とができる。
0 。 ○
QがN−置換ピリジン誘導体(弐8)である場合には、
4級化ピリジニウム誘導体ポリマーは、塩化3−アミノ
プロピルとりジニウム[酸塩およびトリエチルアミンと
、ポリアンヒドロアスパラギン酸の反応により、前記ス
キーム■のように1工程で製造することができる。
4級化ピリジニウム誘導体ポリマーは、塩化3−アミノ
プロピルとりジニウム[酸塩およびトリエチルアミンと
、ポリアンヒドロアスパラギン酸の反応により、前記ス
キーム■のように1工程で製造することができる。
Qがジ4級誘導体(式9)である場合には、以下のスキ
ーム■に例示されているように、過剰のアミン(トリア
ミン)によるアミド化の一般法と、次に過剰のアルキル
化剤による4級化によってジ4級化誘導体ポリマーを製
造することができる。
ーム■に例示されているように、過剰のアミン(トリア
ミン)によるアミド化の一般法と、次に過剰のアルキル
化剤による4級化によってジ4級化誘導体ポリマーを製
造することができる。
(以下余白)
Z
L−一一一一」
↑
上のスキーム■において、ポリグルタミド誘導体(式1
0)は既知方法に類似の標準的技術により製造すること
ができる。ポリ(γ−メチルーし−グルタメート)をN
、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンと反応させ
、ジメチル硫酸で4級化し、そして式10のポリマーを
得るため塩化水素酸でイオン交換することができる。
0)は既知方法に類似の標準的技術により製造すること
ができる。ポリ(γ−メチルーし−グルタメート)をN
、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンと反応させ
、ジメチル硫酸で4級化し、そして式10のポリマーを
得るため塩化水素酸でイオン交換することができる。
および ゛
ヒトにおいて血清コレステロールレベルの1%減少は、
冠動脈性心臓病出現率の2%減少をもたらすことを示す
臨床結果は、全米コレステロール教育プログラム専門家
委員会が冠動脈性心臓病の高い危険率の家族性高脂質血
症患者におけるHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(
ロバスタチン)のような全身脂質低下剤に先立ってさえ
も好ましい第1線療法として胆汁酸マスキング剤として
指定することへ導いた。しかしながら血清コレステロー
ル減少における胆汁酸マスキング剤とHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤の間の観察された臨床上の相乗作用は
、胆汁酸マスキング剤療法の将来についてのそれ以上の
重要性を示唆する。
冠動脈性心臓病出現率の2%減少をもたらすことを示す
臨床結果は、全米コレステロール教育プログラム専門家
委員会が冠動脈性心臓病の高い危険率の家族性高脂質血
症患者におけるHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(
ロバスタチン)のような全身脂質低下剤に先立ってさえ
も好ましい第1線療法として胆汁酸マスキング剤として
指定することへ導いた。しかしながら血清コレステロー
ル減少における胆汁酸マスキング剤とHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤の間の観察された臨床上の相乗作用は
、胆汁酸マスキング剤療法の将来についてのそれ以上の
重要性を示唆する。
肝臓はヒトにおいて生産される血漿コレステロールの主
要源である。胆汁酸は脂肪消化を助けるコレステロール
異化作用の主な最終生産物である。
要源である。胆汁酸は脂肪消化を助けるコレステロール
異化作用の主な最終生産物である。
胆汁酸プールが体内に維持され(腸/肝臓循環により)
、その一部分は毎日大便を経由して正常に排泄される。
、その一部分は毎日大便を経由して正常に排泄される。
胆汁酸マスキング剤は定義上その正常の腸/肝臓サイク
ルから胃腸管において胆汁酸の除去を容易にするように
作用する。この胆汁酸排泄の変更はヒトを含む哺乳類に
おいてコレステロールの胆汁酸への変換を増強する効果
を有し、それらの除去はコレステロールの肝合成率およ
び代謝を増加させる。加えて、しかしながら肝臓β−リ
ボタンパク受容体の増加と、同時にコレステロールの肝
生合成率の補償的増加が発現し、その両者で肝コレステ
ロールバランスを維持するように作用する。もっと重要
なことに、その結果血清低密度リポ、タンパクおよびコ
レステロールの低下が観察されることである。換言すれ
ば、利用できる胆汁酸(マスキング化から)のより低い
レベルは、コレステロールから代わりの胆汁酸の生合成
を必要とする。体内におけるコレステロール循環の約3
分の1は胆汁酸合成に寄与し得るものと推定される。従
って生体が多量の胆汁酸をつくることを強制することは
コレステロールの血漿および組織内貯蔵を使い果たす手
段である。
ルから胃腸管において胆汁酸の除去を容易にするように
作用する。この胆汁酸排泄の変更はヒトを含む哺乳類に
おいてコレステロールの胆汁酸への変換を増強する効果
を有し、それらの除去はコレステロールの肝合成率およ
び代謝を増加させる。加えて、しかしながら肝臓β−リ
ボタンパク受容体の増加と、同時にコレステロールの肝
生合成率の補償的増加が発現し、その両者で肝コレステ
ロールバランスを維持するように作用する。もっと重要
なことに、その結果血清低密度リポ、タンパクおよびコ
レステロールの低下が観察されることである。換言すれ
ば、利用できる胆汁酸(マスキング化から)のより低い
レベルは、コレステロールから代わりの胆汁酸の生合成
を必要とする。体内におけるコレステロール循環の約3
分の1は胆汁酸合成に寄与し得るものと推定される。従
って生体が多量の胆汁酸をつくることを強制することは
コレステロールの血漿および組織内貯蔵を使い果たす手
段である。
市販されている2種の承認された胆汁酸マスク剤はコレ
スチルラミンおよびコレスチラミンである。4級アンモ
ニウム基を持っている樹脂であるこれら2種の剤が持っ
ている主な問題は、それらの砂状の、ザラザラした密度
(それは水に溶けない)と、それらの毎日の高投与量(
4〜32g)と、そしてコレスチラミンの場合魚のよう
な臭いである。それらの主な副作用は鼓腸、放尿および
便秘であり、これは必要な長期療法に関し100%患者
追従を殆ど達成不可能にする。
スチルラミンおよびコレスチラミンである。4級アンモ
ニウム基を持っている樹脂であるこれら2種の剤が持っ
ている主な問題は、それらの砂状の、ザラザラした密度
(それは水に溶けない)と、それらの毎日の高投与量(
4〜32g)と、そしてコレスチラミンの場合魚のよう
な臭いである。それらの主な副作用は鼓腸、放尿および
便秘であり、これは必要な長期療法に関し100%患者
追従を殆ど達成不可能にする。
本発明の化合物の目的は、投与が容易であってそれによ
ってこれらの剤の完全な有効性能力を得るためにより大
きい患者追従性を許容する抗高脂質血症剤を提供するこ
とである。抗高脂質血症剤として、そのような脂質低下
を必要とする高脂質血症哺乳類特にヒトの脂質を減少す
るであろう。
ってこれらの剤の完全な有効性能力を得るためにより大
きい患者追従性を許容する抗高脂質血症剤を提供するこ
とである。抗高脂質血症剤として、そのような脂質低下
を必要とする高脂質血症哺乳類特にヒトの脂質を減少す
るであろう。
これら化合物は胆汁剤マスキング剤として作用し、それ
によって血清コレステロールを低下するように作用する
ばかりでなく、それらはトリグリセライドを低下させる
ことが発見された脂質低下剤として作用する非全身性水
溶性ポリマーである。
によって血清コレステロールを低下するように作用する
ばかりでなく、それらはトリグリセライドを低下させる
ことが発見された脂質低下剤として作用する非全身性水
溶性ポリマーである。
本発明の化合物は有効性についていくつかのモデルにお
いてテストされた。以下の3種のin viv。
いてテストされた。以下の3種のin viv。
モデルは例示化合物の脂質効果の一部を例証する。
■、−コレステロール モー゛ル
ラットをラード10%、メチオニン0.75%(対照)
および餌のX%のテスト物質を補強した餌で7日間自由
に給餌する。IC−アセテートの投与量を腹腔的投与し
、動物を50分後にと殺し、出血し、そして血漿を脂質
鹸化後”C−コレステロールについて分析する。′4C
−コレステロール合成の増加を胆汁酸マスキング剤(B
AS)によって促進された胆汁酸(BA)排泄に対する
レスポンスとして測定する。既知BAS化合物であるコ
レスチラミン(Ch)に対する相対的効力を鎖中の薬物
%に対する血漿1’C−コレステロール増加の依存関係
から測定する。
および餌のX%のテスト物質を補強した餌で7日間自由
に給餌する。IC−アセテートの投与量を腹腔的投与し
、動物を50分後にと殺し、出血し、そして血漿を脂質
鹸化後”C−コレステロールについて分析する。′4C
−コレステロール合成の増加を胆汁酸マスキング剤(B
AS)によって促進された胆汁酸(BA)排泄に対する
レスポンスとして測定する。既知BAS化合物であるコ
レスチラミン(Ch)に対する相対的効力を鎖中の薬物
%に対する血漿1’C−コレステロール増加の依存関係
から測定する。
試験したそしてその結果を以下の表■に与えた化合物は
次のとおりである。
次のとおりである。
化合物A:
ポリ 〔イミノ (1−〔((3−()リメチルアンモ
ニオ)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−
オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 化合物B、: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−(トリメチルアンモ
ニオ)エチル〕ジメチルアンモニオ〕エチル〕アミノ〕
カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジ
イルクロライド〕〕化合物C: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−〔(3−(1−リメ
チルアンモニオ)プロピル〕ジメチルアンモニオ〕エチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,
2−エタンジイルクロライド〕〕 化合物D: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−(ビス(2−ヒドロ
キシエチル)メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ)カル
ボニル)メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル
クロ54113 表 ! コレスチラミン 化合物A 化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 1% 1% 2% 1% 2% 2% 4、1 3.7 5.83 4.85 λ95 ′717 1.00 1.18 1.00 1.14 G、78 0.52 ■、 ハムス −モー゛ル ラード10%およびコレステロール0.0625%を補
給し、テスト薬物添加および無添加の餌を使用してラッ
トに使用したのと同様な給餌プロトコールを使用した。
ニオ)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−
オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 化合物B、: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−(トリメチルアンモ
ニオ)エチル〕ジメチルアンモニオ〕エチル〕アミノ〕
カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジ
イルクロライド〕〕化合物C: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−〔(3−(1−リメ
チルアンモニオ)プロピル〕ジメチルアンモニオ〕エチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,
2−エタンジイルクロライド〕〕 化合物D: ポリ 〔イミノ (1−〔((2−(ビス(2−ヒドロ
キシエチル)メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ)カル
ボニル)メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル
クロ54113 表 ! コレスチラミン 化合物A 化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 1% 1% 2% 1% 2% 2% 4、1 3.7 5.83 4.85 λ95 ′717 1.00 1.18 1.00 1.14 G、78 0.52 ■、 ハムス −モー゛ル ラード10%およびコレステロール0.0625%を補
給し、テスト薬物添加および無添加の餌を使用してラッ
トに使用したのと同様な給餌プロトコールを使用した。
7日間給餌後動物をと殺し、血漿総コレステロール、)
(DLコレステロールおよびトリグリセライドを測定す
る。BA組成のHPLC分析のため胆のうから胆汁を集
める。血漿コレステロール低下のED、。を250〜3
00■/d1から100〜125■/di(動的平衡レ
ベル)へのコレステロールの低下から決定した。コレス
チラミンおよびコレステロールを標準として使用した。
(DLコレステロールおよびトリグリセライドを測定す
る。BA組成のHPLC分析のため胆のうから胆汁を集
める。血漿コレステロール低下のED、。を250〜3
00■/d1から100〜125■/di(動的平衡レ
ベル)へのコレステロールの低下から決定した。コレス
チラミンおよびコレステロールを標準として使用した。
以下の表■に結果を示したテストした化合物は以下のと
おりである。
おりである。
化合物A
化合物B
化合物E:
ポリ〔イミノ(1−〔(〔(3−(ジメチル(フェニル
メチル)アンニオ〕プロピル〕アミノカルボニル〕メチ
ル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕
〕 表 ■ 飽和トリグリセライドを給餌した雄ハムスターにおける
血漿コレステロールに対する化合物の効果化合物A 化合物B 化合物E 2.35 1、12 0.82 る、テスト化合物で処理した動物についての成績を薬物
を与えなかった対照群の成績と比較する。
メチル)アンニオ〕プロピル〕アミノカルボニル〕メチ
ル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕
〕 表 ■ 飽和トリグリセライドを給餌した雄ハムスターにおける
血漿コレステロールに対する化合物の効果化合物A 化合物B 化合物E 2.35 1、12 0.82 る、テスト化合物で処理した動物についての成績を薬物
を与えなかった対照群の成績と比較する。
コレスチラミンを既知のBAS剤としてこの研究に使用
した。
した。
表 I
■6 ハムス −モー゛ル雄ハムスターに
、追加の脂質を補強せずそして餌の1重量%のテスト物
質を含有する饋を3週間自由に給餌する。この給餌期間
後動物をと殺し、血漿総コレステロール、HDLコレス
テロールおよびトリグリセライドを測定する。BA組成
のHPLC分析のため胆のうから胆汁を集める。肝臓は
フッ化物台を緩衝液で潅流し、酵素3−ヒドロキシ−3
−メチルグルタリルCoAレダクターゼおよびコレステ
ロール7−α−ヒドロキシラーゼ活性の分析のためそれ
からミクロソームを調製す対照 コレスチラミン 化合物A 化合物B 化合物E 190、3 123.6 149、T 154.6 154.7 84.8 77.2 78.5 74.1 74.2 1 49、1 1 47、1 11’l。
、追加の脂質を補強せずそして餌の1重量%のテスト物
質を含有する饋を3週間自由に給餌する。この給餌期間
後動物をと殺し、血漿総コレステロール、HDLコレス
テロールおよびトリグリセライドを測定する。BA組成
のHPLC分析のため胆のうから胆汁を集める。肝臓は
フッ化物台を緩衝液で潅流し、酵素3−ヒドロキシ−3
−メチルグルタリルCoAレダクターゼおよびコレステ
ロール7−α−ヒドロキシラーゼ活性の分析のためそれ
からミクロソームを調製す対照 コレスチラミン 化合物A 化合物B 化合物E 190、3 123.6 149、T 154.6 154.7 84.8 77.2 78.5 74.1 74.2 1 49、1 1 47、1 11’l。
1 06、0
85.0
本発明の化合物、例えば上に例示した化合物A。
B、C,DおよびEは、胆汁酸のマスキング剤としての
みでなくトリグリセライド低下剤として作用するように
、哺乳類特にヒトに経口投与できることが意図される。
みでなくトリグリセライド低下剤として作用するように
、哺乳類特にヒトに経口投与できることが意図される。
そのような経口投与はそのような低下を必要とする哺乳
類中の脂質の量を減少するのに有効な量の投与であろう
0以上に加え、本発明の化合物は胆汁および糞デオキシ
コール酸の減少およびそれに伴うケノデオキシコール酸
の増加に有効であることが判明した。これはケノデオキ
シコール酸を減少するコレスチラミンの作用と反対であ
る。このデオキシコール酸の減少とケノデオキシコール
酸の増加の二重効果は胆汁中の結石形成性の減少をもた
らす、このため本発明のポリマーばヒトにおいて胆石の
溶解、成長遅延および/または形成阻止に有用である。
類中の脂質の量を減少するのに有効な量の投与であろう
0以上に加え、本発明の化合物は胆汁および糞デオキシ
コール酸の減少およびそれに伴うケノデオキシコール酸
の増加に有効であることが判明した。これはケノデオキ
シコール酸を減少するコレスチラミンの作用と反対であ
る。このデオキシコール酸の減少とケノデオキシコール
酸の増加の二重効果は胆汁中の結石形成性の減少をもた
らす、このため本発明のポリマーばヒトにおいて胆石の
溶解、成長遅延および/または形成阻止に有用である。
本発明の化合物は動脈硬化源性リポタンパク、例えばV
LDLの合成阻止のため、およびヒトの高脂質血症およ
びアテローム性動脈硬化症の治療における広い用途のた
めの能力を示す、これら化合物は経口投与するとき必要
により薬剤学的に許容し担体と配合されるであろう。そ
のような担体は例えばもし製剤がシロップの形であれば
矯味剤を含むであろう、化合物はカプセル剤として、ま
たは凍結乾燥後錠剤として投与され、またはある種の液
体(例えばフルーツジュース)と混合される個々の小袋
に包装され、またはバルクの形で包装されるであろう。
LDLの合成阻止のため、およびヒトの高脂質血症およ
びアテローム性動脈硬化症の治療における広い用途のた
めの能力を示す、これら化合物は経口投与するとき必要
により薬剤学的に許容し担体と配合されるであろう。そ
のような担体は例えばもし製剤がシロップの形であれば
矯味剤を含むであろう、化合物はカプセル剤として、ま
たは凍結乾燥後錠剤として投与され、またはある種の液
体(例えばフルーツジュース)と混合される個々の小袋
に包装され、またはバルクの形で包装されるであろう。
投与量は1日当り5〜35gの範囲内であることが意図
される。
される。
以上に記載した本発明は、本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない以下の実施例によって例証される。
と解すべきでない以下の実施例によって例証される。
実施例1
ポリアンヒドロアスパラギン酸3.5gを無水DMF3
0d中に溶かし、反応混合物の温度を30℃以下に保っ
てN、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9.2
gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で18時間か
きまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱する。
0d中に溶かし、反応混合物の温度を30℃以下に保っ
てN、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9.2
gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で18時間か
きまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱する。
沈澱をメタノールの最小量にとかし、エーテルで再沈澱
する。沈澱をメタノール100dに溶かし、qの溶液へ
炭酸カリウム25.0 gとジメチル硫酸22.7 g
を30分間で加える。混合物を室温で18時間かきまぜ
、口遇し、エーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶
かし、濃塩酸30Idで酸性化する。この溶液を脱イオ
ン水の添加によって容積を一定に保ってpH=3になる
まで透析する。追加の濃塩酸30−を加え、溶液を流出
液がpH=6になるまで再透析する。溶液を透析によっ
て100mへ濃縮し、凍結乾燥して題記化合物を得る。
する。沈澱をメタノール100dに溶かし、qの溶液へ
炭酸カリウム25.0 gとジメチル硫酸22.7 g
を30分間で加える。混合物を室温で18時間かきまぜ
、口遇し、エーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶
かし、濃塩酸30Idで酸性化する。この溶液を脱イオ
ン水の添加によって容積を一定に保ってpH=3になる
まで透析する。追加の濃塩酸30−を加え、溶液を流出
液がpH=6になるまで再透析する。溶液を透析によっ
て100mへ濃縮し、凍結乾燥して題記化合物を得る。
%C1計算値14.20.実験値13.19CI/N
計算値 0.84 、実験値 0.84C/N
計算値 2.86.実験値 2.89実施例■ 実施例Iと同様な態様で、以下の化合物。
計算値 0.84 、実験値 0.84C/N
計算値 2.86.実験値 2.89実施例■ 実施例Iと同様な態様で、以下の化合物。
a)N、N−ジメチルエタンジアミン
b)N、N−ジメチル−1,4−ベンゼンジアミン
c)1−ピロリジンエタンアミン
d)4−モルホリンプロパンアミン
e)1−ピペリジンエタンアミン
f)N、N−ジブチルプロパンジアミンg)N、N−ジ
エチルプロパンジアミンh)N、N−ジメチルヘキサン
ジアミンi)N、N−ジメチルブタンジアミン j)(4−(ジメチルアミノ)フェニル]メタンアミン k)N、N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンジア
ミン 1)1−、LH−イミダゾールプロパンアミンをポリア
ンヒドロアスパラギン酸と反応させ、それぞれ以下の化
合物を製造する。
エチルプロパンジアミンh)N、N−ジメチルヘキサン
ジアミンi)N、N−ジメチルブタンジアミン j)(4−(ジメチルアミノ)フェニル]メタンアミン k)N、N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンジア
ミン 1)1−、LH−イミダゾールプロパンアミンをポリア
ンヒドロアスパラギン酸と反応させ、それぞれ以下の化
合物を製造する。
m)ポリ 〔イミノ (1−[〔((2−()リメチル
アンモニオ)エチル]アミノ〕カルボニル]メチル〕−
2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 n)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−〔()リメチ
ルアンモニオ)メチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕メチル]−2−オキソ−1,2−エタンクロ
ライド〕〕 0)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1−メチル
ピロリジニウム−1−イル〕エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド〕〕 p)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(3−(4−メチル
モルホリニウム−4−イル〕プロピル〕アミノ〕カルボ
ニル〕メチル〕−2−オキソ−1゜2−エタンジイルク
ロライド〕〕 q)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1−メチル
ピペリジニウム−1−イル〕エチル)アミノ)カルボニ
ル〕メチル]−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド・〕〕 r)ポリ〔イミノ (1−〔(〔(3−[ジブチル(メ
チル)アンモニオ]プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド
〕] S)ポリ〔イミノ(1−〔([[3−Cジエチル(メチ
ル)アンモニオ]プロピル]アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−2−オキソ−1,2−工タンジイルクロライド〕
〕 t)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(6−(1−リメチ
ルアンモニオ)へキシル〕アミノ〕カルボニル〕メチル
〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 U)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−(トリメチル
アンモニオ)ブチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−
2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 ■)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−(1−リメチ
ルアン、モニオ)フェニル〕メチル]アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド〕〕 W)ポリ 〔イミノ (1−([〔(2−(ビス(2−
ヒドロキシエチル)メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ
〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エタン
ジイルクロライド〕〕X)ポリ 〔イミノ [1−[[
[(3−(3−メチルイミダゾリウム−1−イル)プロ
ピル〕アミン〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1
゜2−エタンジイルクロライド〕〕 実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.5gを無水DMF3
0dに溶かし、反応混合物の温度を30℃以下に保って
N、 N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9.2
gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で18時間か
きまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱する。
アンモニオ)エチル]アミノ〕カルボニル]メチル〕−
2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 n)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−〔()リメチ
ルアンモニオ)メチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕メチル]−2−オキソ−1,2−エタンクロ
ライド〕〕 0)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1−メチル
ピロリジニウム−1−イル〕エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド〕〕 p)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(3−(4−メチル
モルホリニウム−4−イル〕プロピル〕アミノ〕カルボ
ニル〕メチル〕−2−オキソ−1゜2−エタンジイルク
ロライド〕〕 q)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1−メチル
ピペリジニウム−1−イル〕エチル)アミノ)カルボニ
ル〕メチル]−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド・〕〕 r)ポリ〔イミノ (1−〔(〔(3−[ジブチル(メ
チル)アンモニオ]プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド
〕] S)ポリ〔イミノ(1−〔([[3−Cジエチル(メチ
ル)アンモニオ]プロピル]アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−2−オキソ−1,2−工タンジイルクロライド〕
〕 t)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(6−(1−リメチ
ルアンモニオ)へキシル〕アミノ〕カルボニル〕メチル
〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 U)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−(トリメチル
アンモニオ)ブチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−
2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕 ■)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(4−(1−リメチ
ルアン、モニオ)フェニル〕メチル]アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド〕〕 W)ポリ 〔イミノ (1−([〔(2−(ビス(2−
ヒドロキシエチル)メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ
〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エタン
ジイルクロライド〕〕X)ポリ 〔イミノ [1−[[
[(3−(3−メチルイミダゾリウム−1−イル)プロ
ピル〕アミン〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1
゜2−エタンジイルクロライド〕〕 実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.5gを無水DMF3
0dに溶かし、反応混合物の温度を30℃以下に保って
N、 N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9.2
gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で18時間か
きまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱する。
沈澱をメタノールの最小量に溶かし、エーテルで再沈澱
する。沈澱をメタノール200I&に溶かし、この溶液
へ炭酸カリウム25.0 gと塩化ベンジル22.8g
を加える。
する。沈澱をメタノール200I&に溶かし、この溶液
へ炭酸カリウム25.0 gと塩化ベンジル22.8g
を加える。
混合物を50°Cで48時間かきまぜ、口遇し、エーテ
ルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、濃塩酸30
dで酸性化する。溶液を脱イオン水の添加によって容積
を一定に保って流出液がpH−6になるまで透析する。
ルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、濃塩酸30
dで酸性化する。溶液を脱イオン水の添加によって容積
を一定に保って流出液がpH−6になるまで透析する。
溶液を透析によって1001111へ濃縮し、凍結乾燥
し、題記化合物を得る。
し、題記化合物を得る。
%C1計算値10.88.実験値8.99CI/N
計算MO,84,実験値0.78C/N 計算値
4.57.実験値4.61実施例■ 実施例■と同様なM4様で、ポリアンヒドロアスパラギ
ン酸に2−(ジメチルアミノ)エチルアミンおよび次に
塩化ベンジルを反応させ、水溶性の題記化合物を製造す
る。
計算MO,84,実験値0.78C/N 計算値
4.57.実験値4.61実施例■ 実施例■と同様なM4様で、ポリアンヒドロアスパラギ
ン酸に2−(ジメチルアミノ)エチルアミンおよび次に
塩化ベンジルを反応させ、水溶性の題記化合物を製造す
る。
実施例V
ポリアンヒドロアスパラギン酸1.5gを無水DMF2
5mに溶かし、2−ピリジンエタンアミン4.7gへ加
える。混合物を窒素雰囲気下70゛cで18時間かきま
ぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を最小量のメタノー
ルに溶かし、エーテルで再沈澱する。沈澱をDMF35
Jdに溶解し、この溶液へトリフルオロメタンスルホン
酸メチルエステル6.0gを加える。混合物を室温でか
きまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を水300aa
fに溶かし、濃塩酸10m1!で酸性化する。溶液を流
出液がpH=3になるまで実施例■のように透析する。
5mに溶かし、2−ピリジンエタンアミン4.7gへ加
える。混合物を窒素雰囲気下70゛cで18時間かきま
ぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を最小量のメタノー
ルに溶かし、エーテルで再沈澱する。沈澱をDMF35
Jdに溶解し、この溶液へトリフルオロメタンスルホン
酸メチルエステル6.0gを加える。混合物を室温でか
きまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を水300aa
fに溶かし、濃塩酸10m1!で酸性化する。溶液を流
出液がpH=3になるまで実施例■のように透析する。
追加の濃塩酸110l1を加え、溶液を流出液がpH=
6になるまで透析する。溶液を透析により100Idへ
濃縮し、凍結乾燥して水溶性の題記化合物を得る。
6になるまで透析する。溶液を透析により100Idへ
濃縮し、凍結乾燥して水溶性の題記化合物を得る。
%C1計算値13.14.実験値9.13C1/N
計算値 0.84 、実験値0.60C/N 計算
値 3.43.実験値3.36実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸1.5gを無水DMF3
5dに溶かし、1−メチル−2−IH−イミダゾールプ
ロパンアミン5,4gへ加える。混合物を窒素雰囲気下
75°Cで40時間かきまぜ、次にエーテルと石油エー
テルの混合物で沈澱する。
計算値 0.84 、実験値0.60C/N 計算
値 3.43.実験値3.36実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸1.5gを無水DMF3
5dに溶かし、1−メチル−2−IH−イミダゾールプ
ロパンアミン5,4gへ加える。混合物を窒素雰囲気下
75°Cで40時間かきまぜ、次にエーテルと石油エー
テルの混合物で沈澱する。
沈澱をメタノールの最小量に溶かし、エーテルで再沈澱
する。沈澱をメタノール200−に溶かし、この溶液へ
炭酸カリウム10.6 gとジメチル硫酸9.7gを加
える。混合物を室温で10日問および50℃で3日間か
きまぜる。反応混合物を口過し、エーテルで沈澱する。
する。沈澱をメタノール200−に溶かし、この溶液へ
炭酸カリウム10.6 gとジメチル硫酸9.7gを加
える。混合物を室温で10日問および50℃で3日間か
きまぜる。反応混合物を口過し、エーテルで沈澱する。
沈澱を水300dに溶かし、濃塩酸10−で酸性化する
。溶液をpH=3になるまで実施例■のように透析する
。追加の濃塩酸10jdを、加え、溶液を流出液がpH
=6になるまで透析する。溶液を透析により100dへ
濃縮し、凍結乾燥し、水溶性題記化合物を得る。
。溶液をpH=3になるまで実施例■のように透析する
。追加の濃塩酸10jdを、加え、溶液を流出液がpH
=6になるまで透析する。溶液を透析により100dへ
濃縮し、凍結乾燥し、水溶性題記化合物を得る。
%C1計算値12.36.実験値8.53C1/N
計算値 0.63 、実験値0.47C/N 計算
値 2.57 、実験値2.63実施例■ カルボニル メチル −2−オキソ−12−エンジイル
クローイ゛ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.1gを無水DMF3
5dに溶かし、4−IH−イミダゾールエタンアミン8
.9gへ加える。混合物を窒素雰囲気下75°Cで24
時間かきまぜ、室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈
澱をメタノールの最小量に溶かし、エーテルで再沈澱す
る。沈澱をDMF 500dに溶かし、この溶液へ炭酸
カリウム130gを加え、次にジメチル硫酸120gを
2時間を要して滴下する。混合物を75°Cで18時間
かきまぜ、口過し、エーテルで沈澱する。沈澱をIN塩
酸150Jdに溶かし、流出液がpH=3になるまで実
施例Iのように透析する。追加のIN塩酸150dを加
え、この溶液を流出液がpH=6になるまで再透析する
。溶液を透析によって100−へ濃縮し、凍結乾燥して
水溶性の題記化合物を得る。
計算値 0.63 、実験値0.47C/N 計算
値 2.57 、実験値2.63実施例■ カルボニル メチル −2−オキソ−12−エンジイル
クローイ゛ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.1gを無水DMF3
5dに溶かし、4−IH−イミダゾールエタンアミン8
.9gへ加える。混合物を窒素雰囲気下75°Cで24
時間かきまぜ、室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈
澱をメタノールの最小量に溶かし、エーテルで再沈澱す
る。沈澱をDMF 500dに溶かし、この溶液へ炭酸
カリウム130gを加え、次にジメチル硫酸120gを
2時間を要して滴下する。混合物を75°Cで18時間
かきまぜ、口過し、エーテルで沈澱する。沈澱をIN塩
酸150Jdに溶かし、流出液がpH=3になるまで実
施例Iのように透析する。追加のIN塩酸150dを加
え、この溶液を流出液がpH=6になるまで再透析する
。溶液を透析によって100−へ濃縮し、凍結乾燥して
水溶性の題記化合物を得る。
%C1計算値13.10.実験値9.43CI/N
計算値 0.63 、実験値0.49C/N 計算
値 2.36.実験値2.45実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸35gを無水DMF30
0dに溶かし、DMF500d中の13−プロパンジア
ミン266gの溶液へ加える。
計算値 0.63 、実験値0.49C/N 計算
値 2.36.実験値2.45実施例■ ポリアンヒドロアスパラギン酸35gを無水DMF30
0dに溶かし、DMF500d中の13−プロパンジア
ミン266gの溶液へ加える。
混合物を窒素雰囲気下室温で3日間かきまぜ、次にエー
テルで沈澱する。沈澱を水61に溶かし、pH=1へ酸
性化し、流出液がpH=3になるまで透析し0、次に凍
結乾燥し、水溶性固体62.3 gを得る。メチルイソ
チオウロニウムヨーダイド98.4gを1.0M水酸化
ナトリウム480Idおよびメタノール750dに溶か
す。上の水溶性固体を加え、混合物を窒素雰囲気下室温
で5日間かきまぜる。反応混合物を次に6N塩酸625
dで酸性化し、水で101へ希釈し、次に流出液がpH
=3になるまで実施例■のように透析する。追加の6N
塩酸625dを加え、溶液を流出液がpH=6になるま
で再透析する。溶液を透析により2尼へ濃縮し、凍結乾
燥し、水溶性の題記化合物を得る。
テルで沈澱する。沈澱を水61に溶かし、pH=1へ酸
性化し、流出液がpH=3になるまで透析し0、次に凍
結乾燥し、水溶性固体62.3 gを得る。メチルイソ
チオウロニウムヨーダイド98.4gを1.0M水酸化
ナトリウム480Idおよびメタノール750dに溶か
す。上の水溶性固体を加え、混合物を窒素雰囲気下室温
で5日間かきまぜる。反応混合物を次に6N塩酸625
dで酸性化し、水で101へ希釈し、次に流出液がpH
=3になるまで実施例■のように透析する。追加の6N
塩酸625dを加え、溶液を流出液がpH=6になるま
で再透析する。溶液を透析により2尼へ濃縮し、凍結乾
燥し、水溶性の題記化合物を得る。
%C1計算値14.20.実験値11.11C1/N
計算値 0.51.実験値 0.43C/N 計
算値 1.37.実験値 1.47実施例■ 実施例■と同様な態様で、以下の反応剤、a)l、2−
エタンジアミン b)1.4−ブタンジアミン をポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させ、次に塩基
をメチルイソチオウロニウムクロライド(またはヨーダ
イト)と反応させ、それぞれ以下の化合物を製造する。
計算値 0.51.実験値 0.43C/N 計
算値 1.37.実験値 1.47実施例■ 実施例■と同様な態様で、以下の反応剤、a)l、2−
エタンジアミン b)1.4−ブタンジアミン をポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させ、次に塩基
をメチルイソチオウロニウムクロライド(またはヨーダ
イト)と反応させ、それぞれ以下の化合物を製造する。
C)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−〔(アミノイ
ミノメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕 d)ポリ 〔イミノ [1−〔(〔(4−〔(アミノイ
ミノメチル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル]メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕 実施例X ポリアンヒドロアスパラギン酸4.0gを無水DMF4
0dtに溶かし、反応混合物の温度を30°C以下に保
ちなからN−(2−アミノエチル)−N。
ミノメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕 d)ポリ 〔イミノ [1−〔(〔(4−〔(アミノイ
ミノメチル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル]メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕 実施例X ポリアンヒドロアスパラギン酸4.0gを無水DMF4
0dtに溶かし、反応混合物の温度を30°C以下に保
ちなからN−(2−アミノエチル)−N。
N”、N’−トリメチルエタンジアミン7.2gへ滴下
する2、混合物を窒素雰囲気下18時間かきまぜる。こ
の混合物へ炭酸カリウム20.0 gと、次に0.5時
間を要してジメチル硫酸18.2 gを加える。混合物
を室温で48時間かきまぜ、口過し、そしてエーテルで
沈澱する。沈澱を水500 mlに熔かし、濃塩酸66
Jdで酸性化する。溶液を流出液がpH=3になるまで
実施例■のように透析する。追加の濃塩酸6611を加
え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透析する。溶
液を透析により100dへ濃縮し、凍結乾燥して水溶性
の題記化合物を得る。
する2、混合物を窒素雰囲気下18時間かきまぜる。こ
の混合物へ炭酸カリウム20.0 gと、次に0.5時
間を要してジメチル硫酸18.2 gを加える。混合物
を室温で48時間かきまぜ、口過し、そしてエーテルで
沈澱する。沈澱を水500 mlに熔かし、濃塩酸66
Jdで酸性化する。溶液を流出液がpH=3になるまで
実施例■のように透析する。追加の濃塩酸6611を加
え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透析する。溶
液を透析により100dへ濃縮し、凍結乾燥して水溶性
の題記化合物を得る。
%C1計算値20.65.実験値15.37C1/N
計算値 1.27.実験値 1.04C/N 計
算値 2.79.実験値 3.05実施例XI 実施例Xと同様な態様で、以下の反応側、a)N−(2
−アミノエチル)−N、N’ 、N’トリメチル−1,
3−プロパンジアミンb)4−メチル−1−ピペラジン
エタンアミンをポリアンヒドロアスパラギン酸と反応さ
せ、そしてジメチル硫酸で4級化し、それぞれ以下の化
合物を得る。
計算値 1.27.実験値 1.04C/N 計
算値 2.79.実験値 3.05実施例XI 実施例Xと同様な態様で、以下の反応側、a)N−(2
−アミノエチル)−N、N’ 、N’トリメチル−1,
3−プロパンジアミンb)4−メチル−1−ピペラジン
エタンアミンをポリアンヒドロアスパラギン酸と反応さ
せ、そしてジメチル硫酸で4級化し、それぞれ以下の化
合物を得る。
C)ポリ (イミノ (1−〔(〔(2−〔(3−(ト
リメチルアンモニオ)プロピルジメチルアンモニオ〕エ
チル〕アミノ]カルボニル)メチル〕2−オキソー1.
2−エタンジイルジクロライド〕〕 d)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1,4゜4
−トリメチルピペラジニウム−1−イル)エチル〕アミ
ノ〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エタ
ンジイルジクロライド〕〕実施例X■ ポリアンヒドロアスパラギン酸5.0gをDMS050
jdに溶かし、1.3−プロパンジアミン(A)0.5
7gを加え、混合物を窒素雰囲気下75°Cで2時間加
熱する。反応混合物を室温へ冷却し、N、N−ジメチル
−1,3−プロパンジアミン(B)28.6gを加える
。混合物を室温で1時間、75°Cで18時間かきまぜ
、次に室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈澱をDM
F50−に溶かし、この溶液へ炭酸カリウム35.6
gとジメチル硫酸32.5gを加える。混合物を75°
Cで1時間、次に室温で18時間かきまぜ、次に口過し
、エーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、濃
塩酸451dで酸性化する。溶液を流出液がpH=3に
なるまで実施例■のように透析する。追加の濃塩酸45
dを加え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透析す
る。溶液を透析によって100dへ濃縮し、凍結乾燥し
、水溶性の題記化合物を得る。
リメチルアンモニオ)プロピルジメチルアンモニオ〕エ
チル〕アミノ]カルボニル)メチル〕2−オキソー1.
2−エタンジイルジクロライド〕〕 d)ポリ 〔イミノ (1−〔(〔(2−(1,4゜4
−トリメチルピペラジニウム−1−イル)エチル〕アミ
ノ〕カルボニル]メチル〕−2−オキソ−1,2−エタ
ンジイルジクロライド〕〕実施例X■ ポリアンヒドロアスパラギン酸5.0gをDMS050
jdに溶かし、1.3−プロパンジアミン(A)0.5
7gを加え、混合物を窒素雰囲気下75°Cで2時間加
熱する。反応混合物を室温へ冷却し、N、N−ジメチル
−1,3−プロパンジアミン(B)28.6gを加える
。混合物を室温で1時間、75°Cで18時間かきまぜ
、次に室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈澱をDM
F50−に溶かし、この溶液へ炭酸カリウム35.6
gとジメチル硫酸32.5gを加える。混合物を75°
Cで1時間、次に室温で18時間かきまぜ、次に口過し
、エーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、濃
塩酸451dで酸性化する。溶液を流出液がpH=3に
なるまで実施例■のように透析する。追加の濃塩酸45
dを加え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透析す
る。溶液を透析によって100dへ濃縮し、凍結乾燥し
、水溶性の題記化合物を得る。
%C1計算値13.59.実験値10.68CI/N
計算値 0.77、実験値 0.64C/N 計
算値 2.72.実験値 2.82実施例X■ 種々の程度で分岐または架橋している可能性あるポリマ
ーはジアミンの比率を調節することによって製造するこ
とができる。このため反応するジアミン(A): (B
)比が a)1:99 b)2.5:97.5 c)5:95 d)7.5:92.5 e)10:90 であるポリマーは、ポリアンヒドロアスパラギン酸を1
.3−プロパンジアミンおよびN、N−ジメチルプロパ
ンジアミンのそれぞれの量と反応させることによって製
造することができ、以下の化合物がそれぞれ得られる。
計算値 0.77、実験値 0.64C/N 計
算値 2.72.実験値 2.82実施例X■ 種々の程度で分岐または架橋している可能性あるポリマ
ーはジアミンの比率を調節することによって製造するこ
とができる。このため反応するジアミン(A): (B
)比が a)1:99 b)2.5:97.5 c)5:95 d)7.5:92.5 e)10:90 であるポリマーは、ポリアンヒドロアスパラギン酸を1
.3−プロパンジアミンおよびN、N−ジメチルプロパ
ンジアミンのそれぞれの量と反応させることによって製
造することができ、以下の化合物がそれぞれ得られる。
f)1.3−プロパンジアミン1%で架橋したポリ 〔
イミノ [1−〔(〔(3−(1−リメチルアンモニオ
)プロピル]アミノ]カルボニル〕メチル〕−2−オキ
ソ−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R3
) g)1.3−プロパンジアミン2.5%で架橋したポリ
(イミノ (1−[〔((3−()ツメチルアンモ。
イミノ [1−〔(〔(3−(1−リメチルアンモニオ
)プロピル]アミノ]カルボニル〕メチル〕−2−オキ
ソ−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R3
) g)1.3−プロパンジアミン2.5%で架橋したポリ
(イミノ (1−[〔((3−()ツメチルアンモ。
ニオ)プロピル〕アミン〕カルボニル]メチル〕−2−
オキソ−1,2−エタンジイルクロライド))、(R3
) h)1.3−プロパンジアミン5%で架橋したポリ 〔
イミノ (1−〔(〔(3−(トリメチルアンモニオ)
プロピル〕アミノ]カルボニル〕メチル]−2−オキソ
−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R3) i)l、3−プロパンジアミン7.5%で架橋したポリ
(イミノ (1−[〔((3−()リメチルアンモニ
オ)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オ
キソ−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R
3) j)1.3−プロパンジアミン10%で架橋したポリ
〔イミノ [1−[〔((3−()リメチルアンモニオ
)プロピル]アミノ]カルボニル〕メチル〕−2−オキ
ソ−1,2−エタンジイルクロライド])、 (R3
) 実施例XIV 時間混合する。この溶液へ炭酸カリウム45.6 gと
ジメチル硫酸41.6gを30分で加える。この溶液を
室温で18時間かきまぜ、口過し、エーテルで沈澱する
。沈澱を水500#!l!に溶かし、濃塩酸30−で酸
性化する。溶液を流出液がpH=3になるまで実施例I
のように透析する。追加の濃塩酸30M1を加え、溶液
を流出液がpH=6になるまで再透析する。溶液を透析
によって100 mlへ濃縮し、凍結乾燥し、水溶性固
体を得る。
オキソ−1,2−エタンジイルクロライド))、(R3
) h)1.3−プロパンジアミン5%で架橋したポリ 〔
イミノ (1−〔(〔(3−(トリメチルアンモニオ)
プロピル〕アミノ]カルボニル〕メチル]−2−オキソ
−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R3) i)l、3−プロパンジアミン7.5%で架橋したポリ
(イミノ (1−[〔((3−()リメチルアンモニ
オ)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オ
キソ−1,2−エタンジイルクロライド))、 (R
3) j)1.3−プロパンジアミン10%で架橋したポリ
〔イミノ [1−[〔((3−()リメチルアンモニオ
)プロピル]アミノ]カルボニル〕メチル〕−2−オキ
ソ−1,2−エタンジイルクロライド])、 (R3
) 実施例XIV 時間混合する。この溶液へ炭酸カリウム45.6 gと
ジメチル硫酸41.6gを30分で加える。この溶液を
室温で18時間かきまぜ、口過し、エーテルで沈澱する
。沈澱を水500#!l!に溶かし、濃塩酸30−で酸
性化する。溶液を流出液がpH=3になるまで実施例I
のように透析する。追加の濃塩酸30M1を加え、溶液
を流出液がpH=6になるまで再透析する。溶液を透析
によって100 mlへ濃縮し、凍結乾燥し、水溶性固
体を得る。
%C1計算値8.42.実験値6.46C1/、N
計算値0.51.実験値0.41C/N 計算値2
.82.実験値2.92実施例XV ポリアンヒドロアスパラギン酸4.0gを無水DMF5
0dに溶かし、3−アミノプロパツール(A)1.55
gへ加える。混合物を室温で3時間かきまぜ、N、
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(B)4.2
1gを加え、反応混合物を18実施例XIVと同様なり
様において、R=OHであり、(A): (B)=1
: 2の式7のコポリマーは、ポリアンヒドロアスパラ
ギン酸4.0gに最初3−アミノプロパツール1.03
gを、次にN。
計算値0.51.実験値0.41C/N 計算値2
.82.実験値2.92実施例XV ポリアンヒドロアスパラギン酸4.0gを無水DMF5
0dに溶かし、3−アミノプロパツール(A)1.55
gへ加える。混合物を室温で3時間かきまぜ、N、
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(B)4.2
1gを加え、反応混合物を18実施例XIVと同様なり
様において、R=OHであり、(A): (B)=1
: 2の式7のコポリマーは、ポリアンヒドロアスパラ
ギン酸4.0gに最初3−アミノプロパツール1.03
gを、次にN。
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン6.5gを反
応させ、次いで4級化することによって製造することが
できる。
応させ、次いで4級化することによって製造することが
できる。
実施例XVI
水10rdおよびDMF40戚中3−アミノプロピルピ
リジニウムクロライド塩酸塩11.0gの溶液へトリエ
チルアミン8.0 dおよびポリアンヒドロアスパラギ
ン酸2.0gを次々に加える。反応混合物を室温で72
時間かきまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱をメタノ
ールの最小量に溶かし、エーテルで沈澱する。沈澱を水
500dに溶かし、透析し、凍結乾燥し、水溶性題記化
合物を得る。
リジニウムクロライド塩酸塩11.0gの溶液へトリエ
チルアミン8.0 dおよびポリアンヒドロアスパラギ
ン酸2.0gを次々に加える。反応混合物を室温で72
時間かきまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱をメタノ
ールの最小量に溶かし、エーテルで沈澱する。沈澱を水
500dに溶かし、透析し、凍結乾燥し、水溶性題記化
合物を得る。
%C1計算値13.14 、実験値8.81CI/N
計算値 0.97 、実験値0.60C/N 計
算値 3.94.実験値3.44実施例X■ ポリ(γ−メチルL−グルタメート)2.0gをN、
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン30d中に懸
濁し、窒素雰囲気下80°Cで5日間かきまぜ、秋にエ
ーテルで沈澱する。沈澱をDMFlooIdに溶かし、
この溶液へジメチル硫酸8,8gを加え、20分後戻酸
カリウム9.7gを加える。
計算値 0.97 、実験値0.60C/N 計
算値 3.94.実験値3.44実施例X■ ポリ(γ−メチルL−グルタメート)2.0gをN、
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン30d中に懸
濁し、窒素雰囲気下80°Cで5日間かきまぜ、秋にエ
ーテルで沈澱する。沈澱をDMFlooIdに溶かし、
この溶液へジメチル硫酸8,8gを加え、20分後戻酸
カリウム9.7gを加える。
混合物を室温で18時間かきまぜ、混合物をエーテル中
のへ注ぐ。固形物を水800dに溶かし、流出液がp
H= 8.5になるまで透析する。この水溶液を6N塩
酸25dで酸性化し、流出液がpH=3になるまで透析
し、6N塩酸25dで酸性化し、流出液がpH=6にな
るまで透析する。溶液を1001dに濃縮し、凍結乾燥
して水溶性題記化金物を得る。
のへ注ぐ。固形物を水800dに溶かし、流出液がp
H= 8.5になるまで透析する。この水溶液を6N塩
酸25dで酸性化し、流出液がpH=3になるまで透析
し、6N塩酸25dで酸性化し、流出液がpH=6にな
るまで透析する。溶液を1001dに濃縮し、凍結乾燥
して水溶性題記化金物を得る。
%C1計算値13.44.実験値10.71C1/N
計算値 0.84 、実験値 0.66C/N
計算値 3.14 、実験値 3.01実施例X■ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.5gを無水DMF3
0dに溶かし、反応混合物の温度を30°C以下に保ち
なからN、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9
.2gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気上室温で18時
間かきまぜ、次にエーテルと石油エーテルの混液で沈澱
する。沈澱を最小量のメタノールに溶解し、エーテルで
沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、透析し、凍結乾
燥したこはく色の固体4.7gを得る。この固体をDM
F50dに溶かし、この溶液ヘクス−1,4−ジクロロ
−2−ブテン0.44 gを加える。混合物を50゛C
で4時間かきまぜ、次にジメチル硫酸5.0 dおよび
炭酸カリウム7.0gを加え、混合物を50°Cで18
時間かきまぜる。反応混合物を室温に冷却し、口過し、
そしてエーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし
、濃塩酸25戚で酸性化する。溶液を流出液がpH=3
になるまで実施例Iのように透析する。追加の濃塩酸2
5m1を加え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透
析する。
計算値 0.84 、実験値 0.66C/N
計算値 3.14 、実験値 3.01実施例X■ ポリアンヒドロアスパラギン酸3.5gを無水DMF3
0dに溶かし、反応混合物の温度を30°C以下に保ち
なからN、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン9
.2gへ滴下する。混合物を窒素雰囲気上室温で18時
間かきまぜ、次にエーテルと石油エーテルの混液で沈澱
する。沈澱を最小量のメタノールに溶解し、エーテルで
沈澱する。沈澱を水500dに溶かし、透析し、凍結乾
燥したこはく色の固体4.7gを得る。この固体をDM
F50dに溶かし、この溶液ヘクス−1,4−ジクロロ
−2−ブテン0.44 gを加える。混合物を50゛C
で4時間かきまぜ、次にジメチル硫酸5.0 dおよび
炭酸カリウム7.0gを加え、混合物を50°Cで18
時間かきまぜる。反応混合物を室温に冷却し、口過し、
そしてエーテルで沈澱する。沈澱を水500dに溶かし
、濃塩酸25戚で酸性化する。溶液を流出液がpH=3
になるまで実施例Iのように透析する。追加の濃塩酸2
5m1を加え、溶液を流出液がpH=6になるまで再透
析する。
溶液を透析により100 mlへ濃縮し、凍結乾燥し、
水溶性題記化合物を得る。
水溶性題記化合物を得る。
Claims (22)
- (1)下記式 I の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、wは整数0または1であり、 yは整数1ないし6であり、 zは整数0ないし3であり、 tは整数0または1であり、 Qは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
_1と共に5ないし6員環の飽和モノヘテロ環を形成し
、 R_1、R_2は1個または2個のヒドロキシル基およ
び1個の▲数式、化学式、表等があります▼基から選ば
れた3個ま での置換基によって置換されてもよい同じまたは独立の
C_1−C_1_0直鎖また分岐鎖アルキルであるか、
または両者で▲数式、化学式、表等があります▼または
−O−結合 を含んでいてもよい5または6員環の飽和複素環を形成
し、 R_3はヒドロキシ、ハロゲン、メトキシおよびC_1
−C_6直鎖または分岐鎖アルキルから選ばれた3個ま
での置換基によって置換されてもよいメチル、エチル、
ベンジルか、または1−ナフチルもしくは2−ナフチル
であり、 R_4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよいC_1
−C_6直鎖または分岐鎖アルキルであり、R_5、R
_6は同じまたは独立のC_1−C_4直鎖または分岐
鎖アルキルであるか、または両者で5または6員環のジ
ヘテロ環を形成し、 R_7、R_8は同じまたは独立の1個のヒドロキシ基
で置換されてもよいC_1−C_6直鎖または分岐鎖ア
ルキルであるか、または両者で−O−結合によりモルホ
リン基を形成し、 Bは直接結合か、またはC_1−C_4直鎖または分岐
鎖アルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X^−は
薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンであるが、
ただし Rが水素であり、Qが▲数式、化学式、表等があります
▼であるとき、 a)R_1およびR_2の一方または両方がC_1−C
_1_0直鎖または分岐鎖未置換アルキルであるとき、
または b)R_1およびR_2が両者で酸素含有6員環モノヘ
テロ環またはジヘテロ環を形成するときは、R_3はメ
チルまたはエチルを意味しない。 - (2)wが整数0である第1項の化合物。
- (3)nが100ないし500の範囲内である第2項の
化合物。 - (4)RがHであり、yが1であり、tが1であり、z
が0または1である第3項の化合物。 - (5)R_3がメチルまたはベンジルである第4項の化
合物。 - (6)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔3−(トリメチルア
ンモニオ)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−
2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕であ
る第3項の化合物。 - (7)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔4−〔(アミノイミ
ノメチル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕で
ある第3項の化合物。 - (8)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔3−(1,3−ジメ
チルイミダゾリニウム−2−イル)−プロピル〕アミノ
〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタン
ジイルクロライド〕〕である第3項の化合物。 - (9)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔3−(ピリジニウム
−1−イル)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕
−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライド〕〕で
ある第4項の化合物。 - (10)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−(1−メチル
ピリジニウム−2−イル)エチル〕アミノ〕カルボニル
〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロラ
イド〕〕である第4項の化合物。 - (11)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−(1,3−ジ
メチルイミダゾリウム−4−イル)エチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイ
ルクロライド〕〕である第4項の化合物。 - (12)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔4−(トリメチル
アンモニオ)フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロライ
ド〕〕である第4項の化合物。 - (13)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔3−〔(アミノイ
ミノメチル)アミノ〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕
メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕
〕である第4項の化合物。 - (14)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−〔(アミノイ
ミノメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル塩酸塩〕〕
である第4項の化合物。 - (15)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−〔〔3−(ト
リメチルアンモニオ)プロピル〕ジメチルアンモニオ〕
エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−
1,2−エタンジイルジクロライド〕〕である第5項の
化合物。 - (16)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−〔〔2−(ト
リメチルアンモニオ)エチル〕ジメチルアンモニオ〕エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1
,2−エタンジイルクロライド〕〕である第5項の化合
物。 - (17)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−(1−メチル
ピロリジニウム−1−イル)エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルクロ
ライド〕〕である第5項の化合物。 - (18)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−〔ビス(2−
ヒドロキシエチル)メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ
〕カルボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタン
ジイルクロライド〕〕である第5項の化合物。 - (19)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔2−〔ジメチル(
フェニルメチル)アンモニオ〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイルク
ロライド〕〕である第5項の化合物。 - (20)ポリ〔イミノ〔1−〔〔〔〔3−〔ジメチル(
フェニルメチル)アンモニオ〕プロピル〕アミノ〕カル
ボニル〕メチル〕−2−オキソ−1,2−エタンジイル
クロライド〕〕である第5項の化合物。 - (21)式〔NH−C_2H_3−A−CO〕のモノマ
ー単位を有する共重合体であって、ここでAは (CH_2)_w−CO−HN−(CH_2)_y−(
CH)_tR−(CH_2)_2−Qであり、 wは整数0または1であり、 yは整数1ないし6であり、 zは整数0ないし3であり、 tは整数0または1であり、 Qは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
_1と共に5または6員環飽和モノヘテロ環を形成し、 R_1、R_2は同じまたは独立の、1または2個のヒ
ドロキシ基および▲数式、化学式、表等があります▼基
より選ばれ た3個までの置換基で置換されてもよいC_1−C_1
_0直鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で
▲数式、化学式、表等があります▼もしくは−O−結合
を含んでもよい5または6員環飽和複素環を形成し、 R_3ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびC_1−
C_6直鎖または分岐鎖アルキルより選ばれた3個まで
の置換基で置換されてもよいメチル、エチル、ベンジル
であるか、または1−ナフチルまたは2−ナフチルであ
り、 R_4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよい直鎖ま
たは分岐鎖アルキルであり、 R_5、R_6は同じまたは独立の、C_1−C_4直
鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で5また
は6員環ジヘテロ環を形成し、 R_7、R_8は同じまたは独立の、1個のヒドロキシ
基で置換されてもよいC_1−C_6直鎖または分岐鎖
アルキルであるか、または両者で−O−結合によりモル
ホリン基を形成し、 Bは直接結合またはC_1−C_4直鎖または分岐鎖ア
ルキルであり、 X^−は薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンで
あり、 そして前記モノマー単位は異なるものであり、そして前
記モノマー単位の総数は約50ないし500の範囲内に
ある前記共重合体。 - (22)下記式IIの化合物の脂質低下に有効な量を非毒
性の薬剤学的に許容し得る担体と共に含んでいる医薬組
成物: ▲数式、化学式、表等があります▼ II 式中、wは整数0または1であり、 yは整数1ないし6であり、 zは整数0ないし3であり、 tは整数0または1であり、 Qは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Rは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはR
_1と共に5ないし6員環の飽和モノヘテロ環を形成し
、 R_1、R_2は1個または2個のヒドロキシル基およ
び1個の▲数式、化学式、表等があります▼基から選ば
れた3個ま での置換基によって置換されてもよい同じまたは独立の
C_1−C_1_0直鎖または分岐鎖アルキルであるか
、または両者で▲数式、化学式、表等があります▼また
は−O−結 合を含んでいてもよい5または6員環の飽和複素環を形
成し、 R_3はヒドロキシ、ハロゲン、メトキシおよびC_1
−C_6直鎖または分岐鎖アルキルから選ばれた3個ま
での置換基によって置換されてもよいメチル、エチル、
ベンジルか、または1−ナフチルもしくは2−ナフチル
であり、 R_4は1個のヒドロキシ基で置換されてもよいC_1
−C_6直鎖または分岐鎖アルキルであり、R_5、R
_6は同じまたは独立のC_1−C_4直鎖または分岐
鎖アルキルであるか、または両者で5または6員環のジ
ヘテロ環を形成し、 R_7、R_8は同じまたは独立の1個のヒドロキシ基
で置換されてもよいC_1−C_6直鎖または分岐鎖ア
ルキルであるか、または両者で−O−結合によりモルホ
リン基を形成し、 Bは直接結合か、またはC_1−C_4直鎖または分岐
鎖アルキルであり、 nは約50ないし500の範囲の整数であり、X^−は
薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
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WO1993013781A1 (en) * | 1992-01-14 | 1993-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Cholesterol level depressant |
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CS252559B1 (en) * | 1985-03-22 | 1987-09-17 | Frantisek Rypacek | Polymer stabilizer of emulsion type water in oil |
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FR2603888B1 (fr) * | 1986-09-16 | 1990-12-21 | Panmedica Sa | Esters d'amino acides du trimethyl cyclohexanol, procede de preparation et utilisation comme medicaments |
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- 1990-03-21 DE DE69018681T patent/DE69018681T2/de not_active Expired - Lifetime
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WO1993013781A1 (en) * | 1992-01-14 | 1993-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Cholesterol level depressant |
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