JPH05294913A - 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド - Google Patents

水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド

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JPH05294913A
JPH05294913A JP4154507A JP15450792A JPH05294913A JP H05294913 A JPH05294913 A JP H05294913A JP 4154507 A JP4154507 A JP 4154507A JP 15450792 A JP15450792 A JP 15450792A JP H05294913 A JPH05294913 A JP H05294913A
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Paul William Erhardt
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Jr William C Lumma
ウィリアム、カール、ルンマ、ジュニア
Gary B Phillips
ゲイリー、ブルース、フィリップス
Kenneth Jay Shaw
ケネス、ジェイ、ショー
William Vroom Taggart
ウィリアム、ブルーム、タッガート
Bhaskar Rao Vennepalli
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高脂質血症の治療に有用な非全身性の水溶性
ポリマーであるポリアミドを提供すること。 【構成】 式Ｉ、 【化１】 （式中、ｗは整数０または１であり、ｙは整数１ないし
６であり、ｚは整数０ないし３であり、ｔは整数０また
は１であり、ｎは５乃至４９の整数であり、Ｑは４級ア
ンモニウムを有する一定の置換基であり、そしてＲは水
素、低級アルキル、フェニルであるか又は前記Ｑと共に
５乃至６員のモノヘテロ環を形成する基を表す。）で示
される化合物及びこの有効量を含有してなる抗高脂質血
症剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】コレスチラミンお
よびコレスチポールのような既知の非全身血漿コレステ
ロール低下剤は、腸管内において胆汁酸を結合するマス
キング剤として投与される。これらは糞便中に排泄され
る複合体を形成し、それによってさもなければ再吸収さ
れて肝臓へ返還されたはずの胆汁酸が体内から除去され
る。そのため腸／肝臓循環が遮断され、コレステロール
の胆汁酸への代謝が増加し、その結果コレステロールレ
ベルが低下する。
【０００２】コレスチラミンおよびコレスチポールのは
いずれも非水溶性樹脂であり、有効であるためには大量
バルクを服用しなければならない。この投与量療法とい
くつかの望ましからざる副作用のため、患者の追従が問
題である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗高
脂質血症剤である非全身性の水溶性ポリマー、すなわち
血漿コレステロールおよび／トリグリセライドレベルが
過剰である高脂質血症の治療に有用なある種のポリアミ
ドを提供することである。それらの性質に鑑み、これら
の化合物は高脂質血症の治療に対する患者の追従性を増
すことが期待される。
【０００４】本発明は、ポリアンヒドロアスパラギン酸
の誘導体であるこれら水溶性ポリマーと、それらの薬剤
学的に許容し得る塩と、それらの薬剤学的に許容し得る
調合物に関する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
〔本発明の一般的説明〕 〔化合物面〕本発明は、非全身性水溶性抗高脂質血症剤
として有用な、官能化した側鎖を有する新規および既知
ポリアミドに関する。
【０００６】本発明の水溶性抗高脂質血症化合物は、以
下の式IIのものである。
【化１６】 式中、ｗは整数０または１であり、ｙは整数１ないし６
であり、ｚは整数０ないし３であり、ｔは整数０または
１であり、Ｑは
【化１７】 又は
【化１８】 であり、Ｒは水素、低級アルキル、フェニルであるか、
またはＲ1 と共に５ないし６員環の飽和モノヘテロ環を
形成し、Ｒ1 , Ｒ2 は１個または２個のヒドロキシル基
および１個の
【化１９】 基から選ばれた３個までの置換基によって置換されても
よい同じまたは独立してＣ1 −Ｃ10直鎖または分岐鎖ア
ルキルであるか、または両者で
【化２０】 又は−Ｏ−結合を含んでいてもよい５又は６員環の飽和
ヘテロ環を形成し、Ｒ3 はヒドロキシ、ハロゲン、メト
キシおよびＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキルから選
ばれた３個までの置換基によって置換されてもよいメチ
ル，エチル，ベンジルか、または１−ナフチルもしくは
２−ナフチルであり、Ｒ4 は１個のヒドロキシ基で置換
されてもよいＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキルであ
り、Ｒ5 ，Ｒ6 は同じまたは独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ
4 直鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で５
または６員環のジヘテロ環を形成し、Ｒ7 ，Ｒ8 は同じ
または独立して、１個のヒドロキシ基で置換されてもよ
いＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキルであるか、また
は両者で−Ｏ−結合によりモルホリン基を形成し、Ｂは
直接結合か、またはＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキ
ルであり、ｎは約５ないし４９の範囲の整数であり、そ
してＸ- は薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオン
である。
【０００７】前記のうち好ましい化合物はｗが整数０の
化合物である。更に好ましい化合物は、ｗが整数０であ
り、ｎが１５ないし４９の範囲のものである。
【０００８】最も好ましい化合物は、 ａ）ｗが０であり、 ｂ）ｎが２０ないし４９の範囲であり、 ｃ）ＲがＨであり、ｙが整数１であり、ｔが整数１であ
り、そしてｚが０または１である化合物である。
【０００９】特に好ましい化合物は、 ａ）ｗが整数０であり、 ｂ）ｎが２０ないし４９の範囲であり、 ｃ）ＲがＨであり、ｙが整数１であり、ｔが整数１であ
り、ｚが０または１であり、そして ｄ）Ｒ3 がメチルまたはベンジルである化合物である。
【００１０】抗高脂質血症剤として有用な式IIの上記化
合物は、新規および既知化合物を含んでいる。前記本発
明の新規化合物は、以下の式Ｉで規定される化合物であ
る。
【化２１】 式中、ｗは整数０または１であり、ｙは整数１ないし６
であり、ｚは整数０ないし３であり、ｔは整数０または
１であり、Ｑは
【化２２】 又は
【化２３】 であり、Ｒは水素、低級アルキル，フェニルであるか、
またはＲ1 と共に５または６員環飽和モノヘテロ環を形
成し、Ｒ1 ，Ｒ2 は同じまたは独立して、１または２個
のヒドロキシ基および
【化２４】 基より選ばれた３個までの置換基で置換されてもよいＣ
1 −Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両
者で
【化２５】 もしくは−Ｏ−結合を含んでもよい５または６員環飽和
ヘテロ環を形成し、Ｒ3 はメチル、エチル、又は、ヒド
ロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびＣ1 −Ｃ6 直鎖若し
くは分岐鎖アルキルより選ばれた３個までの置換基で置
換されてもよいベンジルであるか、１−ナフチル又は２
−ナフチルであり、Ｒ4 は１個のヒドロキシ基で置換さ
れてもよいＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキルであ
り、Ｒ5 ，Ｒ6 は同じまたは独立して、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
または分岐鎖アルキルであるか、または両者で５または
６員環ジヘテロ環を形成し、Ｒ7 ，Ｒ8 は同じまたは独
立して、１個のヒドロキシ基で置換されてもよいＣ1 −
Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で
−Ｏ−結合によりモルホリン基を形成し、Ｂは直接結合
またはＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキルであり、ｎ
は約５ないし４９の範囲の整数であり、Ｘ- は薬剤学的
に許容し得る塩を形成する陰イオンである。上記式Ｉの
新規化合物は、Ｒが水素であり且つＱが
【化２６】 であるときにおいては、 ａ） Ｒ1 およびＲ2 の一方または双方がＣ1 −Ｃ10直
鎖または分岐鎖未置換アルキルであるか、 ｂ） Ｒ1 およびＲ2 が両者で酸素含有６員環モノヘテ
ロ環またはジヘテロ環を形成するときには、Ｒ3 はメチ
ルまたはエチルであってはならないという留保条件を含
む。
【００１１】式ＩおよびIIの化合物の定義は、後で論ず
る活性を有するすべての可能な立体異性体およびそれら
の混合物を含んでいることを理解すべきである。特に、
それはラセミ体および個々の活性を有するあらゆる光学
異性体を含んでいる。
【００１２】更に、式ＩおよびIIの化合物の定義は、上
述の活性を有するすべての可能な多形体その他の固体状
態の変種を含んでいることをも理解すべきである。
【００１３】ここで意図するように、薬剤学的に許容し
得る陰イオンＸ- は、例えばハライド（好ましくはクロ
ライド）、アセテート、サイトレート、プロピオネー
ト、フォスフェート、サルフェート及びモノメチルサル
フェートを含んでいる。
【００１４】上記式ＩおよびIIにおいて、述語「低級ア
ルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルのよ
うなＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
【００１５】以下のスキームにおいて及び「方法面」の
部において、並びに、式Ｉ及びIIにおいて記載するよう
に、−Ｃ2 Ｈ3 −基は、−ＣＨ−ＣＨ2 −基か又は、
【化２７】 基のいずれかを表すことができる。従って、式IIにおい
てこの基は、
【化２８】 と表わすか、又は、
【化２９】 と表わすか、あるはこれらの混合物としてさえ表すこと
ができる。
【００１６】本発明の化合物は、ポリアンヒドロアスパ
ラギン酸またはポリグルタミン酸から誘導された基本骨
格を有する。式７に例示されるようなタイプの共重合体
は本発明の均等物と考えられる。また、実施例ＸII，Ｘ
III およびＸＶIII によって例示されるようなタイプの
多分分岐または架橋したものも均等物と考えられる。一
般に、本発明は式〔ＮＨ−Ｃ2 Ｈ3 −Ａ−ＣＯ〕のモノ
マー単位を有するホモ及びコポリマーであって、Ａが
（ＣＨ2 ）w −ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ2 ）y −（ＣＨ）t
Ｒ−（ＣＨ）z −Ｑであり、そのうち変数は前記の通り
であり、そして個々のモノマー単位は同じでも異なって
もよく、そして全体のモノマー単位数は前記の通りであ
るものを含んでいる。
【００１７】以下の化合物は、ここに記載する本発明の
種々の面を例示する化合物の一部である。 Ａ． ポリ〔イミノ〔１−〔２−〔〔〔５−〔（３−ク
ロロフェニル）メチル−２−ヒドロキシエチル（プロピ
ル）アンモニオ〕−３−フェニルペンチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕エチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイ
ルクロライド〕〕。
【００１８】Ｂ． ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔５−
〔〔２−〔４ −メチルモルホリニウム−４−イル〕エ
チル〕−２−ヒドロキシエチル（メチル）アンモニオ〕
ペンチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ
−１，２−エタンジイルジサイトレート〕〕。
【００１９】Ｃ． ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔〔１−
メチル−１−ナフタレニルピペリジニウム−４−イル〕
メチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−
１，２−エタンジイルクロライド〕〕。
【００２０】Ｄ． ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔〔１−
（フェニルメチル）−１−〔２−〔４−メチルモルホリ
ニウム−４−イル〕エチル〕ピペリジニウム−４−イ
ル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキ
ソ−１，２−エタンジイルジクロライド〕〕。
【００２１】Ｅ． ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−
〔〔３−〔エチル（メチル）プロピルアンモニオ〕プロ
ピル−２−（トリメチルアンモニオ）エチル（メチル）
アンモニオ〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕
−２−オキソ−１，２−エタンジイルトリクロライ
ド〕〕。
【００２２】Ｆ． ポリ〔イミノ〔１−〔２−〔〔〔４
−〔１−エチル−４，４−ジ（フェニルメチル）ピペラ
ジニウム−１−イル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕エ
チル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルジフォスフ
ェート〕〕。
【００２３】Ｇ． ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−
〔〔〔〔（１−メチルエチルアミノ）−１−メチルエチ
ルイミノ〕メチル〕アミノ〕メチル〕ペンチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
ンジイル〕〕ハイドロクロライド。
【００２４】〔方法面〕本発明の化合物は、一般に既知
技術に類似の標準的技術によって製造することができ
る。一般的方法は、ｎが５ないし４９の整数である式１
のポリアンヒドロアスパラギン酸を、ＡがＲ3 を持たず
四級化されていないＱである式２のアミンの少なくとも
１種と反応させることを特徴とする。
【００２５】〔スキームＩ〕
【化３０】
【００２６】上記アミド化反応は、アミンをポリアンヒ
ドロアスパラギン酸のすべての反応性イミド部位へ、ま
たはこれらの反応性部位の一部へ導入することができ、
後者の場合には、式２を有する１種または数種の他のア
ミンとのアミド反応を続けておこなうことができる。完
全アミド化反応のためには、ポリアンヒドロアスパラギ
ン酸のモルあたり（モノマーベース）アミンｍ1 モル
（ｍ1 は１ないし１５の整数または非整数）を反応させ
る。２種以上のアミンをポリアンヒドロアスパラギン酸
と反応させる場合は、第１のアミンをｍ1 が０ないし１
の小数である量においてそして第２のアミンを１−ｍ1
に等しいかまたはそれより大きいｍ2 において順次加え
ることができる。
【００２７】アミド化反応は、一般にジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で実施されるが、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も使用できる。反応は室温
ないし約７５℃において実施し得る。反応時間は、反応
温度及びアミンによるが、一般に２〜７２時間の範囲で
ある。アミド化反応の生成物は、例えば反応混合物から
非溶媒により沈澱しまたは水性酸により希釈し、低分子
量生成物を除去するため透析し、そして凍結乾燥するこ
とによって単離することができる。第２の操作は中間体
ポリマーアミンの塩を提供する。代わりに、反応混合物
は後の４級化（またはグアニジン形成化）反応において
直接使用することができる。
【００２８】ポリアンヒドロアスパラギン酸は文献に記
載されている方法によって得ることができる。例えば、
フランス特許70.24831号においては、ポリアンヒドロア
スパラギン酸は反応塊表面を絶えず新しくしながらアス
パラギン酸をリン酸の存在下で減圧下にて１７０ないし
２００℃に加熱することによって製造される。この製造
は表面を新しくするためロータリーエバポレーターを使
用して実施し得る。
【００２９】スキームＩから得られる式３の生成物は適
当なアルキル化剤との反応によって第４級アンモニウム
誘導体４へ変換することができる。式４の生成物は最も
普通には、例えばＤＭＦまたはメタノール中で、室温に
おいて過剰のジメチル硫酸、塩化メチル、ヨウ化メチル
または他のアルキル化剤（例えば臭化ベンジル）で３を
４級化することによって得られる。場合により、部分的
に４級化された種の析出を防止するために水のような共
溶媒を加えることが適当であろう。化合物４を得るため
の化合物３の４級化は、化合物３及びアルキル化剤の反
応性に応じて室温乃至約１００℃の範囲の温度で行うこ
とができよう。気体状の又は低沸点のアルキル化剤を使
用する場合には、加圧下に４級化を行う必要があろう。
反応性に応じて、４級化の段階のための反応時間は通常
２乃至４８時間の範囲である。炭酸カリウム又は炭酸カ
ルシウムのような不溶性塩基をプロトン捕捉剤として加
えることができる。これは基Ａが−ＮＨ2 またはＮＨＲ
であるとき、そしてまた式３の塩の形（塩酸塩のよう
な）が反応に使用されたときに必要である。そのような
塩基は１乃至５当量過剰に使用し得る。４級化が困難な
場合には、反応混合物を長時間加熱するか、またはメチ
ルトリフルオロメタンスルホネートのような一層反応性
の高いアルキル化剤を使用するのが適当であろう。
【００３０】前記スキームにおいて記載したポリマー４
に関して使用される陰イオンＸ- に関する限り、ここで
は広範囲の陰イオンが有用であり、要件はそれらの薬剤
学的に許容し得る性格である。適当な陰イオンは、例え
ばハライド、アセテート、サイトレート、プロピオネー
ト、モノメチルサルフェート、サルフェート及びホスフ
ェートを含み、クロライドが好ましい。
【００３１】これらポリマー中の対陰イオンＸ- の他の
薬剤学的に許容し得る陰イオンによる置換は、よく知ら
れた方法によって実施することができる。例えば、希釈
したポリマー溶液はＯＨ型の不溶性陰イオン交換樹脂で
処理することができる。ポリマーのＯＨ塩を、次いで、
適当な酸で中和することができる。好ましくは、希釈し
たポリマー溶液は過剰の水性塩化水素酸で２回またはそ
れ以上処理し、次に透析することによって、クロライド
陰イオン形へ直接交換することができる。
【００３２】生成物の分子量範囲の決定は、公知の標準
的方法を用いて行うことができる。例えば、平均分子量
は、例えば浸透圧測定及び光散乱によって決定でき、そ
れぞれ数及び重量平均分子量を与える。相対的分子量
は、適当な較正標準を用いてゲル透過クロマトグラフィ
ー（ＧＰＣ）により決定することができる。希釈溶液に
ついての粘度測定もまた、平均分子量の測度を得るため
に使用できる。
【００３３】〔スキームII〕
【化３１】
【００３４】Ｑがグアニジニウム官能基である（式６）
上記スキームIIにおいて、このタイプの化合物は、過剰
の１級ジアミンをポリアンヒドロアスパラギン酸と反応
させることによって製造することができる。式５の中間
体は塩酸塩として単離し、そして塩基の存在下Ｓ−メチ
ルイソチオウロニウムヨーダイドのような既知のグアニ
ジン化剤と反応させることによって、対応するグアニジ
ニウム誘導体へ変換することができる。
【００３５】式７：
【化３２】
【００３６】ポリアンヒドロアスパラギン酸を２種以上
の式２の異なるアミンと反応させると、コポリマーを生
成させることができる。上記式７のコポリマーも、最初
ｍ1量の３−アミノプロパノール（ｍ1 は０と１の間の
小数）と反応させることによって同様に生成させること
ができる。この中間体は次に、ｍ2 （ｍ2 は１−ｍ1に
等しいかそれより大である）量の３−ジメチルアミノプ
ロピルアミンと反応させることができる。このコポリマ
ーは、次いで、以前に記載した方法によって４級化する
ことができる。
【００３７】潜在的に分岐または架橋したコポリマー
は、先ず（０と１当量の間の小数である）ｍ1 量の１級
ジアミンとポリアンヒドロアスパラギン酸との反応によ
って製造することができる。この中間体は次に（１−ｍ
1 に等しいかそれより大である）ｍ2 当量の式２の第２
のアミンと反応させることができる。これらの潜在的に
分岐または架橋したコポリマーは、次いで、前に記載し
た方法によって４級化することができる。代わる方法と
して、式３のポリマーは潜在的に分岐または架橋したコ
ポリマーを得るため種々の量の架橋剤、例えば１，４−
ジクロロ−２−ブテン、および４級化剤と反応させるこ
とができる。
【００３８】〔スキームIII 〕
【化３３】
【００３９】ＱがＮ−置換ピリジニウム誘導体（式８）
である場合には、ポリマー性４級化ピリジニウム誘導体
は、塩化３−アミノプロピルピリジニウム塩酸塩および
トリエチルアミンと、ポリアンヒドロアスパラギン酸と
の反応により、前記スキームIII のように一工程で製造
することができる。
【００４０】Ｑがジ４級誘導体（式９）である場合に
は、以下のスキームＩＶに例示されているように、過剰
のアミン（トリアミン）によるアミド化の一般法と、次
いで過剰のアルキル化剤による４級化によって、ポリマ
ー性ジ４級化誘導体を製造することができる。
【００４１】〔スキームＩＶ〕
【化３４】
【００４２】〔スキームＶ〕
【化３５】
【００４３】上のスキームＶにおいて、ポリグルタミド
誘導体（式１０）は既知方法に類似の標準的技術により
製造することができる。ポリ（γ−メチル−Ｌ−グルタ
メート）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ンと反応させ、ジメチル硫酸で４級化し、そして式１０
のポリマーを得るため塩化水素酸でイオン交換すること
ができる。
【００４４】全工程において、上記スキームにおいて例
示したように、重合度（即ち、ポリマー単位における反
復モノマーの数であり、これが分子量を決定する）は、
種々の因子によって影響を受け得る。これらを、以下に
別々に論ずるが、これらの因子のいずれか又は全てを、
所望の重合度を有する最終生成物を得るべく調節するこ
とができるものであることは理解されなければならな
い。
【００４５】出発物質であるポリアンヒドロアスパラギ
ン酸の重合度が、最終生成物の重合度の上限を決定す
る。すなわち、より高い分子量のポリアンヒドロアスパ
ラギン酸は、他の全ての工程パラメーターが同一に維持
されたなら、より高い分子量の最終生成物をもたらす。
ポリアンヒドロアスパラギン酸の重合度は、当業者に予
見できるであろうように、その形成において使用する条
件によって調節することができる。すなわち、もしポリ
アンヒドロアスパラギン酸が、上記のフランス特許第７
０．２４８３１号におけるようにして製造されるなら、
より高い反応温度、より長い反応時間及びより大なるポ
リリン酸の相対量は、重合度のより高い、すなわちより
分子量の高いポリアンヒドロアスパラギン酸を与える傾
向がある。より低い温度、より短い反応時間及びポリリ
ン酸のより小なる比率は、重合度のより低いポリアンヒ
ドロアスパラギン酸を与える傾向がある。
【００４６】アミド化反応の条件は、アミン試薬による
ポリマー性基本骨格の切断の可能性のために、最終生成
物の重合度に影響を及ぼす。反応条件へのこの切断の依
存は、当業者には明らかである。すなわち、この反応に
おいて、もしスキームＩにおける最初の段階をより高い
温度で、より長い時間又は より多量のアミン試薬２を
もって行うと、得られる中間体３の重合度は、より低い
温度、より短い反応時間又はより少い過剰量のアミン試
薬を使用した場合よりも低くなる傾向がある。最も緩和
な条件及び実際上最少量の過剰のアミン試薬を使用する
ときは、中間体の重合度は出発物質であるポリアンヒド
ロアスパラギン酸の重合度と一層殆ど等しい傾向があ
る。
【００４７】スキームＩの中間体３か、又は各スキーム
のどれかにおける最終産物のいずれかを水性酸の条件に
曝すことにより、ポリマー基本骨格中のアミド結合の加
水分解のため、重合度は低下させられる。その傾向は当
業者により予測される通りである。例えば、中間体３又
は最終生成物をより濃厚な酸に曝すか、又は酸への暴露
をより長時間若しくはより高い温度にて行うと、より希
薄な酸、より短い暴露時間又はより低い温度を用いれば
得られるであろう重合度よりも、一層低い重合度を与え
る傾向がある。上記のように、ポリマー溶液を水性塩酸
で処理し続いて透析することにより生成物の塩素イオン
形への返還を行うときは、塩酸処理のための条件を適切
に選択することによって、重合度をいかなる所望の程度
へも同時に低下させることができる。
【００４８】生成物の重合度は、該生成物を単離する手
段によって左右することができる。水溶性ポリマーの単
離のための殆どの方法が使用でき、そして適切な条件の
選択は、当業者に明らかであろう。例えば、単離工程の
一部として透析を使用するときは、透析膜の公称分子量
カットオフは、選んだ概略の値を超える分子量を有する
ポリマー画分を保持し、より低い分子量の材料が膜を通
過するよう選ぶことができる。これに代わるものとし
て、分画は、アセトン又は２−プロパノールのような水
混和性の非溶媒の適当に選んだ量を添加することによっ
て、水溶液から部分的に沈澱させることにより達成する
ことができる。沈澱した画分はより高分子量の分子に相
対的に富んでおり、上澄溶液はより低分子量の分子に富
んでいる。分画は、製造用ゲル濾過クロマトグラフィー
によっても、また、既知技術の他の方法によっても達成
することができる。
【００４９】〔使用方法および医薬組成物面〕ヒトにお
いて血清コレステロールレベルの１％減少が、冠動脈性
心臓病出現率の２％減少をもたらすことを示す臨床結果
は、全米コレステロール教育プログラム専門家委員会が
冠動脈性心臓病の危険率の高い家族性高脂質血症患者に
おいてＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（ロバスタ
チン）のような全身脂質低下剤に先立ってさえも好まし
い第１線療法として胆汁酸マスキング剤を指定すること
へ導いた。しかしながら血清コレステロール減少におけ
る胆汁酸マスキング剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤の間の観察された臨床上の相乗作用は、胆汁酸マス
キング剤療法の将来についてのそれ以上の重要性を示唆
する。
【００５０】肝臓はヒトにおいて生産される血漿コレス
テロールの主要源である。胆汁酸は脂肪消化を助けるコ
レステロール異化作用の主な最終生産物である。その一
部分が毎日大便を経由して正常に排泄される胆汁酸プー
ルは、腸／肝臓循環により体内に維持されている。胆汁
酸マスキング剤は定義上その正常の腸／肝臓循環から胃
腸管において胆汁酸の除去を容易にするように作用す
る。この胆汁酸排泄の変更はヒトを含む哺乳類において
コレステロールの胆汁酸への変換を増強する効果を有す
る。このことは、肝におけるβ−リポタンパク質受容体
の増加及び肝のコレステロール生合成速度の補償的増大
をもたらし、これらの双方が肝のコレステロールバラン
スを維持するのに役立つ。もっと重要なことには、その
結果血清低密度リポタンパクコレステロールの低下が観
察される。換言すれば、利用できる胆汁酸の（マスキン
グ化による）より低いレベルは、コレステロールから代
わりの胆汁酸の生合成を必要とする。体内におけるコレ
ステロール循環の約３分の１は胆汁酸合成に寄与し得る
ものと推定される。従って生体が多量の胆汁酸をつくる
ことを強制することはコレステロールの血漿および組織
内貯蔵を減少させる手段である。
【００５１】市販されている２種の承認された胆汁酸マ
スク剤は、コレスチルラミンおよびコレスチポールであ
る。４級アンモニウム基を有する樹脂であるこれら２種
の薬剤の有する主な問題は、それらの砂状のザラザラし
た密度（それらは水に溶けない）と、それらの毎日の高
投与量（４〜３２ｇ）と、そしてコレスチラミンの場合
魚のような臭いである。それらの主な副作用は鼓腸、放
屁および便秘であり、これは必要な長期療法に関し、１
００％患者追従を殆ど達成不可能にする。
【００５２】本発明の化合物の目的は、投与が容易であ
ってそれによってこれらの薬剤の完全な有効性能力を得
るためにより大きい患者追従性を許容する抗高脂質血症
剤を提供することである。それらは抗高脂質血症剤とし
て、そのような脂質低下を必要とする高脂質血症哺乳類
特にヒトの脂質を減少するであろう。これらの化合物
は、胆汁酸マスキング剤として血清コレステロールを低
下するように作用するばかりでなく、トリグリセライド
を低下させることも発見されている、脂質低下剤として
作用する非全身性の水溶性ポリマーである。
【００５３】〔高脂質血症ハムスターモデル−種々の分
子量材料〕本発明の水溶性薬剤を数種の方法で製造し、
高脂質血症ハムスターモデルにおいて有効性を比較し
た。このモデルは、被検物質をスクリーニングしコレス
チラミンのような標準物質と比較するのに使用した。こ
のモデルにおいては、若い成体の雄性ハムスターは、１
乃至３週間にわたって、被検物質を含み又は含まない１
０％のラード及び０．０６２５％のコレステロールを含
有する餌を与えられた。試験基準は標準物質及び無処置
対象と比較した血漿コレステロール濃度の低下である。
３つの試験を実施し、第１は、比較的高分子量（Ｍｗ３
４５００）の材料をコレスチラミンと比較した。第２
は、Ｍｗ１２２００の材料を、先にコレスチラミンと比
較した該材料と比較した。第３の試験は、Ｍｗ１３９０
０の材料の有効性を、第２の試験にて使用したものと比
較した。これらの試験の結果は、下記の表１に示す。水
溶性化合物の３つの異なるバッチの有効性には差のない
ことが分かった。
【００５４】
【表１】
【００５５】本発明の化合物は、胆汁酸のマスキング剤
としてのみでなくトリグリセライド低下剤として作用す
るよう、哺乳類特にヒトに経口投与できることが意図さ
れる。そのような経口投与は、そのような低下を必要と
する哺乳類中の脂質の量を減少するのに有効な量の投与
であろう。加えて、本発明の化合物は、胆汁デオキシコ
ール酸の枯渇にコレスチラミンより有効であり、かくし
て胆汁の結石形成性を減少させることが判明した。ポリ
アンヒドロアスパラギン酸誘導ポリマーは、従って、ヒ
トの胆石を溶解し、進行を遅らせ及び／又はその形成を
阻止するのに潜在的に有用である。デオキシコール酸の
枯渇のメカニズムは、コール酸をデオキシコール酸へ
と、そしてケノデオキシコール酸をリトコール酸へと還
元する能力をそのいくつかのものが有することが知られ
ている、グラム陽性細菌の成育を阻害するこれらの物質
の能力に関係するものであろう。本発明の化合物は動脈
硬化原性リポタンパク、例えばＶＬＤＬ及びＬＤＬの合
成阻止のため、およびヒトの高脂質血症およびアテロー
ム性動脈硬化症の治療における広い用途のための能力を
示す。これら化合物は、経口投与するときには、必要に
より薬剤学的に許容し得る担体と配合されるであろう。
そのような担体は、例えば、特にもし製剤がシロップの
形であれば矯味剤を含むであろうことが意図されてい
る。化合物はカプセル剤として、または凍結乾燥後錠剤
として投与され、またはある種の液体（例えばフルーツ
ジュース）と混合される個々の小袋に包装され、または
バルクの形で包装されるであろう。投与量は１日当り３
〜３５ｇの範囲内であることが意図される。
【００５６】以上に記載した本発明は以下の実施例によ
って例証されるが、これは本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。
【００５７】
【実施例】
〔実施例Ｉ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニ
オ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オ
キソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸３．５ｇを無水ＤＭＦ３
０ｍＬ中に溶かし、反応混合物の温度を３０℃以下に保
ってＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン９．
２ｇへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で１８時間
かきまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱す
る。沈澱をメタノールの最小量にとかし、エーテルで再
沈澱する。沈澱をメタノール１００ｍＬに溶かし、この
溶液へ炭酸カリウム２５．０ｇとジメチル硫酸２２．７
ｇを３０分間で加える。混合物を室温で１８時間かきま
ぜ、ロ過し、エーテルで沈澱する。沈澱を水５００ｍＬ
に溶かし、濃塩酸３０ｍＬで酸性化する。この溶液を脱
イオン水の添加によって容積を一定に保ってｐＨ＝３に
なるまで透析する。追加の濃塩酸３０ｍＬを加え、溶液
を流出液がｐＨ＝６になるまで再透析する。溶液を透析
によって１００ｍＬへ濃縮し、凍結乾燥して題記化合物
を得る。 ％Ｃｌ 計算値１４．２０，実測値１３．１９ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．８４，実測値 ０．８４ Ｃ／Ｎ 計算値 ２．８６，実測値 ２．８９
【００５８】〔実施例II〕実施例Ｉと同様な態様で、以
下の化合物， ａ） Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン、 ｂ） Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン、 ｃ） １−ピロリジンエタンアミン、 ｄ） ４−モルホリンプロパンアミン、 ｅ） １−ピペリジンエタンアミン、 ｆ） Ｎ，Ｎ−ジブチルプロパンジアミン、 ｇ） Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンジアミン、 ｈ） Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンジアミン、 ｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンジアミン、 ｊ） 〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕メタンアミ
ン、 ｋ） Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エタンジ
アミン及び ｌ） １−１Ｈ−イミダゾールプロパンアミン をポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させ、それぞれ
以下の化合物を製造する。 ｍ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（トリメチルア
ンモニオ）エチル〕アミ〕カルボニル〕メチル〕−２−
オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕、 ｎ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−〔（トリメチル
アンモニオ）メチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル
クロライド〕〕、 ｏ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔１−メチルピ
ロリジニウム−１−イル〕エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕、 ｐ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔４−メチルモ
ルホリニウム−４−イル〕プロピル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕、 ｑ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔１−メチルピ
ペリジニウム−１−イル〕エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕、 ｒ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔ジブチル（メ
チル）アンモニオ〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
ド〕〕、 ｓ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔ジエチル（メ
チル）アンモニオ〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
ド〕〕、 ｔ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔６−（トリメチルア
ンモニオ）ヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−
２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕、 ｕ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−（トリメチルア
ンモニオ）ブチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２
−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕、 ｖ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−（トリメチルア
ンモニオ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕メ
チル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
ド〕〕、 ｗ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）メチルアンモニオ〕エチル〕アミノ〕
カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジ
イルクロライド〕〕及び ｘ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（３−メチ ル
イミダゾリウム−１−イル）プロピル〕アミノ〕カルボ
ニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルク
ロライド〕〕。
【００５９】〔実施例III 〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔（ジメチル）（フェ
ニルメチル）アンモニオ〕プロピル〕アミノカルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸３．５ｇを無水ＤＭＦ３
０ｍＬに溶かし、反応混合物の温度を３０℃以下に保っ
てＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン９．２
ｇへ滴下する。混合物を窒素雰囲気中室温で１８時間か
きまぜ、エーテルと石油エーテルの混合物で沈澱する。
沈澱をメタノールの最小量に溶かし、エーテルで再沈澱
する。沈澱をメタノール２００ｍＬに溶かし、この溶液
へ炭酸カリウム２５．０ｇと塩化ベンジル２２．８ｇを
加える。混合物を５０℃で４８時間かきまぜ、ロ過し、
エーテルで沈澱する。沈澱を水５００ｍＬに溶かし、濃
塩酸３０ｍＬで酸性化する。溶液を脱イオン水の添加に
よって容積を一定に保って流出液がｐＨ＝６になるまで
透析する。溶液を透析によって１００ｍＬへ濃縮し、凍
結乾燥し、題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１０．８８，実測値８．９９ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．８４，実測値０．７８ Ｃ／Ｎ 計算値 ４．５７，実測値４．６１
【００６０】〔実施例ＩＶ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（ジメチル）（フェニ
ルメチル）アンモニオ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕
メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
ド〕〕 実施例III と同様な態様で、ポリアンヒドロアスパラギ
ン酸に２−（ジメチルアミノ）エチルアミンおよび次に
塩化ベンジルを反応させ、水溶性の題記化合物を製造す
る。
【００６１】〔実施例Ｖ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
ド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸１．５ｇを無水ＤＭＦ２
５ｍＬに溶かし、２−ピリジンエタンアミン４．７ｇへ
加える。混合物を窒素雰囲気下７０℃で１８時間かきま
ぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を最小量のメタノー
ルに溶かし、エーテルで再沈澱する。沈澱をＤＭＦ３５
ｍＬに溶解し、この溶液へトリフルオロメタンスルホン
酸メチルエステル６．０ｇを加える。混合物を室温で１
８時間かきまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を水３
００ｍＬに溶かし、濃塩酸１０ｍＬで酸性化する。溶液
を流出液がｐＨ＝３になるまで実施例Ｉのように透析す
る。追加の濃塩酸１０ｍＬを加え、溶液を流出液がｐＨ
＝６になるまで透析する。溶液を透析により１００ｍＬ
へ濃縮し、凍結乾燥して水溶性の題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１３．１４，実測値９．１３ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．８４，実測値０．６０ Ｃ／Ｎ 計算値 ３．４３，実測値３．３６
【００６２】〔実施例ＶＩ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（１，３−ジメチルイ
ミダゾリウム−２−イル）プロピル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸１．５ｇを無水ＤＭＦ３
５ｍＬに溶かし、１−メチル−２−１Ｈ−イミダゾール
プロパンアミン５．４ｇへ加える。混合物を窒素雰囲気
下７５℃で４０時間かきまぜ、次にエーテルと石油エー
テルの混合物で沈澱する。沈澱をメタノールの最小量に
溶かし、エーテルで再沈澱する。沈澱をメタノール２０
０ｍＬに溶かし、この溶液へ炭酸カリウム１０．６ｇと
ジメチル硫酸９．７ｇを加える。反応混合物をロ過し、
エーテルで沈澱する。沈澱を水３００ｍＬに溶かし、濃
塩酸１０ｍＬで酸性化する。溶液をｐＨ＝３になるまで
実施例Ｉのように透析する。追加の濃塩酸１０ｍＬを加
え、溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで透析する。溶液
を透析により１００ｍＬへ濃縮し、凍結乾燥し、水溶性
題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１２．３６，実測値８．５３ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．６３，実測値０．４７ Ｃ／Ｎ 計算値 ２．５７，実測値２．６３
【００６３】〔実施例ＶII〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１，３−ジメチルイ
ミダゾリウム−４−イル）エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロ
ライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸３．１ｇを無水ＤＭＦ３
５ｍＬに溶かし、４−１Ｈ−イミダゾールエタンアミン
８．９ｇへ加える。混合物を窒素雰囲気下７５℃で２４
時間かきまぜ、室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈
澱をＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、この溶液へ炭酸カリウ
ム１３０ｇを加え、次にジメチル硫酸１２０ｇを２時間
を要して滴下する。混合物を７５℃で１８時間かきま
ぜ、ロ過し、エーテルで沈澱する。沈澱を１Ｎ塩酸１５
０ｍＬに溶かし、流出液がｐＨ＝３になるまで実施例Ｉ
のように透析する。追加の１Ｎ塩酸１５０ｍＬを加え、
この溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで再透析する。溶
液を透析によって１００ｍＬへ濃縮し、凍結乾燥して水
溶性の題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１３．１０，実測値９．４３ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．６３，実測値０．４９ Ｃ／Ｎ 計算値 ２．３６，実測値２．４５
【００６４】〔実施例ＶIII 〕ポリ〔１−〔〔〔〔３−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オ
キソ−１，２−エタンジイル塩酸塩〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸３５ｇを無水ＤＭＦ３０
０ｍＬに溶かし、ＤＭＦ５００ｍＬ中の１，３−プロパ
ンジアミン２６６ｇの溶液へ加える。混合物を窒素雰囲
気下室温で３日間かきまぜ、次にエーテルで沈澱する。
沈澱を水６Ｌに溶かし、濃塩酸でｐＨ＝１へ酸性化し、
流出液がｐＨ＝３になるまで透析し、次に凍結乾燥し、
水溶性固体６２．３ｇを得る。メチルイソチオウロニウ
ムヨーダイド９８．４ｇを１．０Ｍ水酸化ナトリウム４
８０ｍＬおよびメタノール７５０ｍＬに溶かす。上の水
溶性固体を加え、混合物を窒素雰囲気下室温で５日間か
きまぜる。反応混合物を次に６Ｎ塩酸６２５ｍＬで酸性
化し、水で１０Ｌへ希釈し、次に流出液がｐＨ＝３にな
るまで実施例Ｉのように透析する。追加の６Ｎ塩酸６２
５ｍＬを加え、溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで再透
析する。溶液を透析により２Ｌへ濃縮し、凍結乾燥し、
水溶性の題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１４．２０，実測値１１．１１ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．５１，実測値 ０．４３ Ｃ／Ｎ 計算値 １．３７，実測値 １．４７
【００６５】〔実施例ＩＸ〕 実施例ＶIII と同様な態様で、以下の反応剤、 ａ） １，２−エタンジアミン ｂ） １，４−ブタンジアミン をポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させ、次にメチ
ルイソチオウロニウムクロライド（またはヨーダイド）
及び塩基と反応させ、それぞれ以下の化合物を製造す
る。 ｃ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔（アミノイミ
ノメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル塩酸塩〕〕及
び ｄ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−〔（アミノイミ
ノメチル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕メチ
ル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル塩酸塩〕〕
【００６６】〔実施例Ｘ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔〔２−（トリメチル
アンモニオ）エチル〕ジメチルアンモニオ〕エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エ
タンジイルジクロライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸４．０ｇを無水ＤＭＦ４
０ｍＬに溶かし、反応混合物の温度を３０℃以下に保ち
ながらＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ト
リメチルエタンジアミン７．２ｇへ滴下する。混合物を
窒素雰囲気下１８時間かきまぜる。この混合物へ炭酸カ
リウム２０．０ｇと、次に０．５時間を要してジメチル
硫酸１８．２ｇを加える。混合物を室温で４８時間かき
まぜ、ロ過し、そしてエーテルで沈澱する。沈澱を水５
００ｍＬに溶かし、濃塩酸６６ｍＬで酸性化する。溶液
を流出液がｐＨ＝３になるまで実施例Ｉのように透析す
る。追加の濃塩酸６６ｍＬを加え、溶液を流出液がｐＨ
＝６になるまで再透析する。溶液を透析により１００ｍ
Ｌへ濃縮し、凍結乾燥して水溶性の題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値２０．６５，実測値１５．３７ Ｃｌ／Ｎ 計算値 １．２７，実測値 １．０４ Ｃ／Ｎ 計算値 ２．７９，実測値 ３．０５
【００６７】〔実施例ＸＩ〕 実施例Ｘと同様な態様で、以下の反応剤、 ａ） Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ト
リメチル−１，３−プロパンジアミン ｂ） ４−メチル−１−ピペラジンエタンアミンをポリ
アンヒドロアスパラギン酸と反応させ、そしてジメチル
硫酸で４級化し、それぞれ以下の化合物を得る。 ｃ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔〔３−（トリ
メチルアンモニオ）プロピル〕ジメチルアンモニオ〕エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−
１，２−エタンジイルジクロライド〕〕及び ｄ） ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１，４，４−
トリメチルピペラジニウム−１−イル）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
ンジイルジクロライド〕〕
【００６８】〔実施例ＸII〕１，３−プロパンジアミン１５％で架橋したポリ〔イミ
ノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニオ）プロピ
ル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，
２−エタンジイルクロライド〕〕，〔ＲＳ〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸５．０ｇをＤＭＳＯ５０
ｍＬに溶かす。１，３−プロパンジアミン（Ａ）０．５
７ｇを加え、混合物を窒素雰囲気下７５℃で２時間加熱
する。反応混合物を室温へ冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン（Ｂ）２８．６ｇを加える。
混合物を室温で１時間、７５℃で１８時間かきまぜ、次
に室温へ冷却し、エーテルで沈澱する。沈澱をＤＭＦ５
０ｍＬに溶かし、この溶液へ炭酸カリウム３５．６ｇと
ジメチル硫酸３２．５ｇを加える。混合物を７５℃で１
時間、次に室温で１８時間かきまぜ、次にロ過し、エー
テルで沈澱する。沈澱を水５００ｍＬに溶かし、濃塩酸
４５ｍＬで酸性化する。溶液を流出液がｐＨ＝３になる
まで実施例Ｉのように透析する。追加の濃塩酸４５ｍＬ
を加え、溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで再透析す
る。溶液を透析によって１００ｍＬへ濃縮し、凍結乾燥
し、水溶性の題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１３．５９，実測値１０．６８ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．７７，実測値 ０．６４ Ｃ／Ｎ 計算値 ２．７２，実測値 ２．８２
【００６９】〔実施例ＸIII 〕種々の程度で分岐または
架橋している可能性あるポリマーはジアミンの比率を調
節することによって製造することができる。このため反
応するジアミン（Ａ）：（Ｂ）比が、 ａ） １：９９ ｂ） ２．５：９７．５ ｃ） ５：９５ ｄ） ７．５：９２．５及び ｅ） １０：９０ であるポリマーは、１，３−プロパンジアミンおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンのそれぞれの量をポ
リアンヒドロアスパラギン酸と反応させることによって
実施例ＸIIと類似の方法で製造することができ、以下の
化合物がそれぞれ得られる。 ｆ） １，３−プロパンジアミン１％で架橋したポリ
〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニオ）
プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ
−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，〔ＲＳ〕、 ｇ） １，３−プロパンジアミン２．５％で架橋したポ
リ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニ
オ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オ
キソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，、Ｒ
Ｓ〕、 ｈ） １，３−プロパンジアミン５％で架橋したポリ
〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニオ）
プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ
−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，〔ＲＳ〕、 ｉ） １，３−プロパンジアミン７．５％で架橋したポ
リ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニ
オ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オ
キソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，〔ＲＳ〕
及び ｊ） １，３−プロパンジアミン１０％で架橋したポリ
〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアンモニオ）
プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ
−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，〔ＲＳ〕
【００７０】〔実施例ＸＩＶ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−ヒドロキシプロピル〕
アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−
エタンジイル〕イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチル
アンモニオ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕
−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸４．０ｇを無水ＤＭＦ５
０ｍＬに溶かし、３−アミノプロパノール（Ａ）１．５
５ｇへ加える。混合物を室温で３時間かきまぜ、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（Ｂ）４．２１
ｇを加え、反応混合物を１８時間混合する。この溶液へ
炭酸カリウム４５．６ｇとジメチル硫酸４１．６ｇを３
０分で加える。この溶液を室温で１８時間かきまぜ、ロ
過し、エーテルで沈澱する。沈澱を水５００ｍＬに溶か
し、濃塩酸３０ｍＬで酸性化する。溶液を流出液がｐＨ
＝３になるまで実施例Ｉのように透析する。追加の濃塩
酸３０ｍＬを加え、溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで
再透析する。溶液を透析によって１００ｍＬへ濃縮し、
凍結乾燥し、水溶性固体を得る。 ％Ｃｌ 計算値８．４２，実測値６．４６ Ｃｌ／Ｎ 計算値０．５１，実測値０．４１ Ｃ／Ｎ 計算値２．８２，実測値２．９２
【００７１】〔実施例ＸＶ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−ヒドロキシプロピル〕
アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−
エタンジイル〕イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチル
アンモニオ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕
−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕 実施例ＸＩＶと同様な態様において、Ｒ＝ＯＨであり、
（Ａ）：（Ｂ）＝１：２の式７のコポリマーは、ポリア
ンヒドロアスパラギン酸４．０ｇに最初３−アミノプロ
パノール１．０３ｇを、次にＮ，Ｎ−ジメチル−１，３
−プロパンジアミン６．５ｇを反応させ、次いで４級化
することによって製造することができる。
【００７２】〔実施例ＸＶＩ〕ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（ピリジニウム−１−
イル）プロピル〕アミノ〕カルボニウム〕メチル〕−２
−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕 水１０ｍＬおよびＤＭＦ４０ｍＬ中３−アミノプロピル
ピリジニウムクロライド塩酸塩１１．０ｇの溶液へ、ト
リエチルアミン８．０ｍＬおよびポリアンヒドロアスパ
ラギン酸２．０ｇを次々に加える。反応混合物を室温で
７２時間かきまぜ、次にエーテルで沈澱する。沈澱を水
５００ｍＬに溶かし、透析し、凍結乾燥し、水溶性題記
化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値 1３．１４，実測値８．81 Ｃｌ／Ｎ 計算値 ０．９７，実測値０．６１ Ｃ／Ｎ 計算値 ３．９４，実測値３．４４
【００７３】〔実施例ＸＶII〕ポリ〔イミノ〔１−〔２−〔〔〔３−（トリメチルアン
モニオ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕−２
−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕 ポリ（γ−メチル−Ｌ−グルタメート）２．０ｇをＮ，
Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン３０ｍＬ中に
懸濁し、窒素雰囲気下８０℃で５日間かきまぜ、次にエ
ーテルで沈澱する。沈澱をＤＭＦ１００ｍＬに溶かし、
この溶液にジメチル硫酸８．８ｇを加え、２０分後炭酸
カリウム９．７ｇを加える。混合物を室温で１８時間か
きまぜ、混合物をエーテル中のへ注ぐ。固形物を水８０
０ｍＬに溶かし、流出液がｐＨ＝８．５になるまで透析
する。この水溶液を６Ｎ塩酸２５ｍＬで酸性化し、流出
液がｐＨ＝３になるまで透析し、６Ｎ塩酸２５ｍＬで再
酸性化し、流出液がｐＨ＝６になるまで透析する。溶液
を１００ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して水溶性題記化合物
を得る。 ％Ｃ１ 計算値１３．４４，実測値１０．７１ Ｃ１／Ｎ 計算値 ０．８４，実測値 ０．６６ Ｃ／Ｎ 計算値 ３．１４，実測値 ３．０１
【００７４】〔実施例ＸＶIII 〕０．２−０．５（−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −）で架橋
したポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（トリメチルアン
モニオ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２
−オキソ−１，２−エタンジイルクロライド〕〕，
〔Ｒ〕 ポリアンヒドロアスパラギン酸３．５ｇを無水ＤＭＦ３
０ｍＬに溶かし、反応混合物の温度を３０℃以下に保ち
ながらＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
９．２ｇへ滴下する。混合物を窒素雰囲気下室温で１８
時間かきまぜ、次にエーテルと石油エーテルの混液で沈
澱する。沈澱を最小量のメタノールに溶解し、エーテル
で沈澱する。沈澱を水５００ｍＬに溶かし、透析し、凍
結乾燥し、こはく色の固体４．７ｇを得る。この固体を
ＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、この溶液へシス−１，４−ジ
クロロ−２−ブテン０．４４ｇを加える。混合物を５０
℃で４時間かきまぜ、次にジメチル硫酸５．０ｍＬおよ
び炭酸カリウム７．０ｇを加え、混合物を５０℃で１８
時間かきまぜる。反応混合物を室温に冷却し、ロ過し、
そしてエーテルで沈澱する。沈澱を水５００ｍＬに溶か
し、濃塩酸２５ｍＬで酸性化する。溶液を流出液がｐＨ
＝３になるまで実施例Ｉのように透析する。追加の濃塩
酸２５ｍＬを加え、溶液を流出液がｐＨ＝６になるまで
再透析する。溶液を透析により１００ｍＬへ濃縮し、凍
結乾燥し、水溶性題記化合物を得る。 ％Ｃｌ 計算値１４．０６，実測値１１．２７ Ｃｌ／Ｎ 計算値 ２．９１，実測値 ２．９８ Ｃ／Ｎ 計算値 ０．８４，実測値 ０．７７
【００７５】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔〔２−
（トリメチルアンモニオ）エチル〕ジメチルアンモニ
オ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキ
ソ−１，２−エタンジイルジクロライド〕〕の分子量の
制御 本実施例は、重合度を、従って分子量分布を制御し得る
手段のいくつかを示す。粘度を減少させたポリアンヒド
ロアスパラギン酸（＝１５．２ｍＬ／ｇ）（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中０．５％溶液について測定）
（４．０ｇ；モノマー単位で４１．２ｍｍｏｌ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解する。
溶液をＮ2 −（２−アミノエチル）−Ｎ1 ，Ｎ1 −ジメ
チル−１，２−エタンジアミン（６．１ｇ，４３．３ｍ
ｍｏｌ）と、温度Ｔ(1) にてｔ(1) 時間、下記の表２に
示した通りに処理する。反応混合物を、次いで温度Ｔ
(2) にｔ(2) 時間維持する。炭酸カリウム（２１．６２
ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を、続いてジメチル硫酸（１９．
７４ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を４７
℃にて１６時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、濃
厚水酸化アンモニウム（２．８ｍＬ）を加え、次いで混
合物を１時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加え、混合物
を３０分間攪拌し、次いで１時間放置して沈澱させる。
下層を分離し捨てる。上層をアセトン（３６０ｍＬ）に
攪拌しつつ加える。上澄を傾斜して除き、残渣を水（４
１０ｍＬ）に溶解する。濃塩酸（３４．３ｍＬ，４１２
ｍｍｏｌ）を加え溶液を室温にｔ(3) 時間維持する。溶
液を、次いでＮＭＷＬの公称分子量カットオフを有する
膜を用いて、脱イオン水の添加によって溶液量を一定に
維持しながら溶液がｐＨ＝５．５になるまで限外濾過す
る。第２の等しい量の濃塩酸を加え、溶液を直ちに前記
のようにして限外濾過する。得られる溶液を透析器で濃
縮して１００ｍＬの液量とし、凍結乾燥して生成物を得
る。
【００７６】生成物の分子量分布を、一列に連結した次
のカラムを用いてサイズ排除クロマトグラフィーにより
検討した。 保護カラム： 50×4.6 ｍｍ，CATSEC 300A を充填。 カラム１ ： 250×4.6 ｍｍ，CATSEC 300A を充填。 カラム２及び３： 250 ×4.6 ｍｍ，CATSEC 100A を充
填。
【００７７】溶出は、０．１％水性トリフルオロ酢酸中
の０．２Ｍ塩化ナトリウムで流速０．３ｍＬ／分にて、
２００ｎｍでＵＶ検出器を用いて行った。Ｍsec , すな
わち極大ピークにおける分子量は、ポリ（ビニルピリジ
ンン) 標準より得た較正曲線を用いて評価した。Ｍsec
及び導かれた重合度ｎは、下記の表２に示されている。
【００７８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/785 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/36 7106−4Ｈ 279/12 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 213/36 233/64 １０３ １０５ Ｃ０８Ｇ 69/24 9286−4Ｊ (72)発明者 ポール、ウィリアム、エアハード アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07853、ロングバレー、アプガーロード 12 (72)発明者 ウィリアム、カール、ルンマ、ジュニア アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18073、ペンスバーグ、エムアール １、 ニューマンロード 25 (72)発明者 ゲイリー、ブルース、フィリップス アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07885、ワートン、トップサイド 1591 (72)発明者 ケネス、ジェイ、ショー アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07830、カリフォン、ビッグオークウェイ （番地なし) (72)発明者 ウィリアム、ブルーム、タッガート アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08868、クエーカータウン、ホワイトブリ ッジロード、ピー・オー・ボックス 343 (72)発明者 バスカー、ラオ、ベネパリ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 14450、 フェアポート、メドウグレン 50

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物： 【化１】 ここにｗは整数０または１であり、ｙは整数１ないし６
    であり、ｚは整数０ないし３であり、ｔは整数０または
    １であり、Ｑは 【化２】 又は 【化３】 であり、 Ｒは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはＲ
    1 と共に５ないし６員環の飽和モノヘテロ環を形成し、 Ｒ1 , Ｒ2 は、１個または２個のヒドロキシル基Ｒ3 お
    よび１個の 【化４】 基から選ばれた３個までの置換基によって置換されても
    よい同じまたは独立のＣ1 −Ｃ10直鎖また分岐鎖アルキ
    ルであるか、または両者で 【化５】 又は−Ｏ−結合を含んでいてもよい５または６員環の飽
    和複素環を形成し、 Ｒ3 はメチル、エチル、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、
    メトキシおよびＣ1 −Ｃ6 直鎖若しくは分岐鎖アルキル
    から選ばれた３個までの置換基によって置換されてもよ
    いベンジルか、又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル
    であり、 Ｒ4 は１個のヒドロキシ基で置換されてもよいＣ1 −Ｃ
    6 直鎖または分岐鎖アルキルであり、 Ｒ5 ，Ｒ6 は同じまたは独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ4 直
    鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で５また
    は６員環のジヘテロ環を形成し、 Ｒ7 ，Ｒ8 は同じまたは独立して、１個のヒドロキシ基
    で置換されてもよいＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキ
    ルであるか、または両者で−Ｏ−結合によりモルホリン
    環を形成し、 Ｂは直接結合か、またはＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖ア
    ルキルであり、 ｎは約５ないし４９の範囲の整数であり、そしてＸ- は
    薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンであるが、
    ただしＲが水素であり且つＱが 【化６】 であるときは、 ａ） Ｒ1 およびＲ2 の一方または両方がＣ1 −Ｃ10直
    鎖または分岐鎖未置換アルキルであるとき、または ｂ） Ｒ1 およびＲ2 が両者で酸素含有６員環モノヘテ
    ロ環またはジヘテロ環を形成するときには、Ｒ3 はメチ
    ルまたはエチルを意味しない。
  2. 【請求項２】ｗが整数０である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ＲがＨであり、ｙが整数１であり、ｔが整
    数１でありそしてｚが整数０又は１である、請求項２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ3 がメチル又はベンジルである、請求項
    ３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔〔４−〔（ト
    リメチルアンモニオ）メチル〕フェニル〕メチル〕アミ
    ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
    ンジイルクロライド〕〕である請求項２に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−〔（アミ
    ノイミノメチル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニ
    ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル塩酸
    塩〕〕である請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（１，３
    −ジメチルイミダゾリウム−２−イル）プロピル〕アミ
    ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
    ンジイルクロライド〕〕である請求項２に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−（ピリジ
    ニウム−１−イル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕メ
    チル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルクロライ
    ド〕〕である請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１−メ
    チルピリジニウム−２−イル）エチル〕アミノ〕カルボ
    ニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルク
    ロライド〕〕である請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１，
    ３−ジメチルイミダゾリウム−４−イル）エチル〕アミ
    ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
    ンジイルクロライド〕〕である請求項３に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔４−（トリ
    メチルアンモニオ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
    ニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイルク
    ロライド〕〕である請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔（ア
    ミノイミノメチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕カルボ
    ニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル塩
    酸塩〕〕である請求項３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔（ア
    ミノイミノメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニ
    ル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイル塩酸
    塩〕〕である請求項３に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔〔３
    −（トリメチルアンモニオ）プロピル〕ジメチルアンモ
    ニオ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オ
    キソ−１，２−エタンジイルジクロライド〕〕である請
    求項４に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔〔２
    −（トリメチルアンモニオ）エチル〕ジメチルアンモニ
    オ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキ
    ソ−１，２−エタンジイルジクロライド〕〕である請求
    項４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−（１−
    メチルピロリジニウム−１−イル）エチル〕アミノ〕カ
    ルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジイ
    ルクロライド〕〕である請求項４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔ビス
    （２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニオ〕エチル〕
    アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−
    エタンジイルクロライド〕〕である請求項４に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔２−〔ジメ
    チル（フェニルメチル）アンモニオ〕エチル〕アミノ〕
    カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタンジ
    イルクロライド〕〕である請求項４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】ポリ〔イミノ〔１−〔〔〔〔３−〔ジメ
    チル（フェニルメチル）アンモニオ〕プロピル〕アミ
    ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−オキソ−１，２−エタ
    ンジイルクロライド〕〕である請求項４に記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】式〔ＮＨ−Ｃ2 Ｈ3 −Ａ−ＣＯ〕のモノ
    マー単位を有する共重合体であって、 ここにＡは（ＣＨ2)w −ＣＯ−ＨＮ− (ＣＨ2)y − (Ｃ
    Ｈ) t Ｒ− (ＣＨ2)z−Ｑであり、 ｗは整数０または１であり、 ｙは整数１ないし６であり、 ｚは整数０ないし３であり、 ｔは整数０または１であり、 Ｑは 【化７】 又は 【化８】 であり、 Ｒは水素、低級アルキル、フェニルであるか、Ｒ1 と共
    に５または６員環飽和モノヘテロ環を形成し、 Ｒ1 ，Ｒ2 は同じまたは独立して、１または２個のヒド
    ロキシ基および１個の 【化９】 基より選ばれた３個までの置換基で置換されてもよいＣ
    1 −Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両
    者で 【化１０】 もしくは−Ｏ−結合を含んでもよい５または６員環飽和
    ヘテロ環を形成し、 Ｒ3 はメチル、エチル、又は、ヒドロキシ、メトキシ、
    ハロゲンおよびＣ1 −Ｃ6 直鎖若しくは分岐鎖アルキル
    より選ばれた３個までの置換基で置換されてもよいベン
    ジルであるか、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、 Ｒ4 は１個のヒドロキシ基で置換されてもよいＣ1 −Ｃ
    6 直鎖または分岐鎖アルキルであり、 Ｒ5 ，Ｒ6 は同じまたは独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ4 直
    鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で５また
    は６員環ジヘテロ環を形成し、 Ｒ7 ，Ｒ8 は同じまたは独立して、１個のヒドロキシ基
    で置換されてもよいＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキ
    ルであるか、または両者で−Ｏ−結合によりモルホリン
    環を形成し、 Ｂは直接結合またはＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキ
    ルであり、 Ｘ- は薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンであ
    り、 そして前記モノマー単位は異なるものであり、そして前
    記モノマー単位の総数は約５ないし４９の範囲内にある
    前記共重合体。
  21. 【請求項２１】下記式IIの化合物の脂質低下に有効な量
    を含んでなる医薬組成物： 【化１１】 ここにｗは整数０または１であり、ｙは整数１ないし６
    であり、ｚは整数０ないし３であり、ｔは整数０または
    １であり、Ｑは 【化１２】 又は 【化１３】 であり、 Ｒは水素、低級アルキル、フェニルであるか、またはＲ
    1 と共に５ないし６員環の飽和モノヘテロ環を形成し、 Ｒ1 , Ｒ2 は、１個または２個のヒドロキシル基Ｒ3 お
    よび１個の 【化１４】 基から選ばれた３個までの置換基によって置換されても
    よい同じまたは独立してＣ1 −Ｃ10直鎖また分岐鎖アル
    キルであるか、または両者で 【化１５】 又は−Ｏ−結合を含んでいてもよい５または６員環の飽
    和ヘテロ環を形成し、 Ｒ3 はメチル、エチル、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、
    メトキシおよびＣ1 −Ｃ6 直鎖若しくは分岐鎖アルキル
    から選ばれた３個までの置換基によって置換されてもよ
    いベンジルか、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、 Ｒ4 は１個のヒドロキシ基で置換されてもよいＣ1 −Ｃ
    6 直鎖または分岐鎖アルキルであり、 Ｒ5 ，Ｒ6 は同じまたは独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ4 直
    鎖または分岐鎖アルキルであるか、または両者で５また
    は６員環のジヘテロ環を形成し、 Ｒ7 ，Ｒ8 は同じまたは独立して、１個のヒドロキシ基
    で置換されてもよいＣ1 −Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキ
    ルであるか、または両者で−Ｏ−結合によりモルホリン
    基を形成し、 Ｂは直接結合か、またはＣ1 −Ｃ4 直鎖または分岐鎖ア
    ルキルであり、 ｎは約５ないし４９の範囲の整数であり、そしてＸ- は
    薬剤学的に許容し得る塩を形成する陰イオンである。
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