JPH0335009A - 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なポリスチレン陰イオン交換樹脂、その
製造方法、それを含有する医薬組成物、およびヒトの血
漿コレステロールレベル低下におけるその使用に関する
。

（従来の技術） 冠動脈心臓病［Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ（ＣＨＤ）］は、現代社会の最も重大な健康問
題の一つである。世界的な流行病学研究によって、Ｃ）
ＩＤの発生率が、特に、例えば、高濃度の血清コレステ
ロール（高コレステロール血症）のような、たくさんの
独立危険因子に関係していることがわかった。このよう
な不利な因子は、アテローム性動脈硬化症を導き、重篤
な場合、最後には間欠性破折、脳血管性不全、血栓症お
よび心拍停止を導く。

分離剤としてイオン交換樹脂、特にポリスチレン樹脂を
用いて、腸管において非吸収の胆汁酸および胆汁酸塩を
結合させ、複合体を形成し、次いで、便中に排泄させる
ことができることは、知られている。この分離によって
、腸肝循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量が減少する。

肝性コレステロールから胆汁酸への置換合成によって、
肝性コレステロールが減少し、肝性ＬＤＬレセプターが
調節され、その結果、血漿コレステロールレベルが減少
する。このような分離樹脂は、高コレステロール血症の
治療に有用であると確認されている。

さらに、胆汁酸分離によって血清コレステロールを減少
させると、アテローム性動脈硬化症の発生に対する防御
に有利な効果を有することが今証明された。

腸管において胆汁酸を結合させることによってヒトにお
ける血清コレステロールレベルを低下させるためにしば
しば用いられるある特定の試薬は、コレスチルアミン（
ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）である。コレスチラミ
ンは、ポリマー骨格に結合したイオン化可能なトリメチ
ルアンモニウム基を有している架橋陰イオン交換ポリス
チレン樹脂である。しかし、この試薬を使用すると、多
くの望ましくない副作用を伴い、例えば、味が悪く、高
い投与量で投薬しなければならず、鼓腸および他の局側
作用を生じる場合がある。さらに、その胆汁酸と結合す
る能力が特異性を失い、使用するのに必要な樹脂の量に
関して非能率的である。他のポリスチレン樹脂は当業者
に公知であり、特に、英国特許出願ＧＢ　　２２０４５
８６−Ａには、ビスアンモニウム基を有している一連の
樹脂が開示されている。しかし、このような化合物は、
抗菌性剤として開示されており、コレステロール低下特
性を有することは示唆されていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、この公知の分離剤の欠点を解消する化
合物を提供し、ヒトにおいて血清コレステロールを低下
するのに有用な改良された胆汁酸分離剤を提供すること
である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、下記構造式［■］： ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、各々、ＣＩ−４アルキル基であるか
、あるいは一方がＣＩ−４アルキル基であり、他方が−
（ＣＨ２）ｎＲ３であり、ｎは２〜１２であり、 ■ Ｒ３はＮＲ’Ｒ’またはＮＲ”Ｒ’Ｒ”ＸＯであり、Ｒ
４およびＲ５は、同一または異なって、各々、水素原子
、ＣＩ−４アルキル基、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ。

であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一
緒になって、所望により１またはそれ以上の他のへテロ
原子を含む飽和または不飽和環を形成し、 Ｒｅ、Ｒ？およびＲｅは、同一または異なって、各々、
水素原子またはＣ１−４アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１１，Ｒ？およびＲ８のうちの１つはＣＩ−４アルキ
ル基であり、他の２つは、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、所望により１またはそれ以上の他の
へテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成し、 ａ、ｂおよびＣは、ポリマー中に存在する単位の相対モ
ル割合を示しており、ｂは１〜１０モルパーセントであ
り、Ｃは３０〜９８モルパーセントであり、 ＸＯは対イオンである］ で示されるポリマーを提供することである。

基Ｒ１およびＲ″はＣＩ−４アルキル基であるか、ある
いはＲ１およびＲｚのうち一方がＣＩ−４アルキル基で
あり、他方が（ＣＨ、）、Ｒ’であるのが好適であり、
好ましくはＲ１およびＲ″が共に０１−４アルキル基で
あり、最も好ましくはＲ１およびＲ″が共にメチル基で
ある。

■ ＲりはＮＲ’Ｒ５またはＮＲ６Ｒ７ＲＩＩＸＯであるの
が好適である。

Ｒ◆およびＲ５は、同一または異なって、各々、水素原
子、ＣＩ−４アルキル基、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ，であるか
、あるいは−緒に環を形成するのが好適である。

より好適には、Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素原子ま
たはＣ５−４アルキル基であり、他方が水素原子、Ｃ３
−４アルキル基またはＣ（−ＮＨ）ＮＨ，である。

好ましくは、Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素原子また
はＣ３−４アルキル基であり、他方が水素原子、Ｃｌ−
４アルキル基またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、最も好
ましくは、Ｒ４およびＲ５は同一で、各々、水素原子ま
たはＣＩ−４アルキル基である。

Ｒｅ、Ｒ？およびＲ８は、同一または異なって、各々、
水素原子またはＣＩ−４アルキル基であるか、あるいは
−緒に環を形成するのが好適であり、Ｒｅ、Ｒ７および
Ｒ”が全て同一であるのがより好適である。好ましくは
、Ｒ８、Ｒ７およびＲｅが全てＣ＋−ｔアルキル基であ
り、最も好ましくはメチルである。

Ｒ◆とＲ５、およびＲ８へＲ８のうちの２つによって形
成される飽和または不飽和環は、当業者には明らかであ
り、特に下記構造式： で示される環が挙げられる。

ｂはポリマーの１〜１０モルパーセントであるのが好適
であり、好ましくは、ｂはポリマーの２〜５モルパーセ
ントである。

ＸＯは以下に定義するような対イオンであるのが好適で
あり；ｘＯは塩素イオン、硫酸イオンまたはリン酸イオ
ンであるのがより好適であり、好ましくは、ＸＯは塩素
イオンである。

好適な対イオンＸＯの他の例としては、当業者には明ら
かであり、特に、ハロゲンイオン、特に塩素イオン、硫
酸イオンまたはリン酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオ
ン、ギ酸イオン、酢酸イオン、スルホン酸イオン、プロ
ピオン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マ
レイン酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、リン
ゴ酸イオン、フマル酸イオン、アスコルビン酸イオン、
グルクロン酸イオンあるいはアスパラギン酸またはグル
タミン酸のようなアミノ酸の陰イオンのような生理学的
に許容される対イオンが挙げられる。

本発明のポリスチレン樹脂は、それらの全交換容量、す
なわち、各対イオンが胆汁酸と交換される場合の該樹脂
の理論最大容量によっても特徴付けられる。本明細書に
おいて、全交換容量は、ポリマーの乾燥重量１ｇ当たり
の対イオンのミリ当量数によって定義される。

全交換容量は、例えば対イオンＸＯが塩素イオンである
場合、樹脂１ｇ当たり１．５〜１０ｍｅｑＣＱ−である
のが好適である。この範囲内で好ましくは、樹脂１ｇ当
たり２〜６ｍｅｑＣ１２−の全交換容量を有する樹脂で
ある。

本明細書において用いる場合、「胆汁酸」という用語は
、胆汁酸、胆汁酸塩およびその混合物を含む。

本発明のポリスチレン樹脂は、当業者に公知の方法と同
様の方法で製造することができる。すなわち、本発明は
、 （ａ） 構造式［■」： ！ ポリマー。（４）（ａ）構造式［ＩＩ］における定義と
同じであり、Ｙは、アミンによって置換可能な基である
コ で示されるポリマーを、構造式［■］：Ｒ’Ｒ茸Ｎ（Ｃ
Ｈ，）ｌＩＲ’　　　　　　　［Ｉ［Ｉ］［式中、Ｒ１
へＲ３およびｎは、構造式［ＩＩ］における定義と同じ
である］ で示されるアミンと反応させるか、または（ｂ）　　構
造式［■］： ［式中、ａ、ｂおよびＣは構造式［ＩＩＦにおける定義
と同じであり、ＺはＮＲ’Ｒ″またはＮＲ’（ＣＨ、）
、Ｒ”であり、Ｒ１，Ｒ３およびｎは構造式［ＩＩ］に
おける定義と同じである］で示されるポリマーを、構造
式［■］：Ｒ’Ｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　
［Ｖコ［式中、Ｒ′は、ＺがＮＲ’Ｒ”である場合には
（ＣＨ、）、Ｒ’であり、ＺがＮ　Ｒ’（ＣＨ、）ｎＲ
’である場合には基Ｒ２であり、Ｙは、アミンによって
置換することができる基であるコ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする構造式［Ｉ］で示されるポリマーの製
造方法を提供するものである。

構造式［Ｉ［］で示されるポリマーと構造式［Ｉ［Ｉ］
で示される化合物との反応は、上昇温度で、適当な溶媒
中で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、
Ｃｌ−４アルカノール、ジメチルホルムアミドまたはＮ
−メチルピロリドンが挙げられる。

好ましくは、該反応は、２４時間まで、または反応が終
了するまで、約６０℃〜８０℃の温度で、ジメチルホル
ムアミド中で行われる。

構造式［ＩＶ］で示されるポリマーと構造式［■］で示
される化合物との反応は、上昇温度で、ＣＩ−４アルカ
ノール、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリ
ドンのような適当な不活性溶媒中で行うことができる。

構造式［ｎ］で示される中間体ポリマーは、入手可能な
市販品であるか、または当業者に公知の方法で容易に入
手可能な物質から製造することができる。例えば、Ｙが
塩素原子である構造式［ＩＩ１］で示されるポリマーは
、上昇温度で、開始剤の存在下、ポリビニルアルコール
からなる水性懸濁液中、クロロメチルスチレン、スチレ
ンおよびジビニルベンゼンの反応によって製造すること
ができる。

好適な開始剤は、当業者には明らかであり、特にアゾビ
スイソブチロニトリルが挙げられる。

構造式［ＩＶ］で示される中間体ポリマーは、構造式［
ＩＩ１］で示される化合物と構造式［Ｉ［ＩＩ］で示さ
れる化合物との反応に関して示した条件と同一または類
似の条件下、構造式：ＨＮＲ’Ｒ’またはＨＮＲＩ（Ｃ
Ｈ，）、Ｒ３［Ｒ１−Ｒ”およびｎは構造式［Ｉ］にお
ける定義と同じであるコで示されるアミンとの反応によ
って構造式［ＩＩ１で示されるポリマーから製造するこ
とができる。他に、構造式［ＩＶ］で示される中間体ポ
リマーは、標準的な重合条件下、適当なモノマー混合物
の重合によって製造することができる。

構造式［ＩＩ］で示される中間体ポリマーは、当業者に
公知の方法と類似の方法によって、ポリスチレンから直
接製造することができる。例えば、ポリスチレンのクロ
ロメチル化によってＹが塩素原子である構造式［ＩＩ］
で示される中間体ポリマーを製造することができる。

構造式［ＩＩ］で示されるポリスチレン樹脂は、インビ
トロモデルにおいて胆汁酸と結合することが、インビボ
モデルにおいて該樹脂が便の中の胆汁酸の量を増加させ
ることがわかった。本明細書の始めに記載したように、
この方法における腸管からの胆汁酸の除去が血清コレス
テロールレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症お
よびそれに依存する臨床的な症状に対して防御するのに
有利な効果を有していることが良く認識されている。し
たがって、本発明は、治療における、特に、ヒトを含む
哺乳動物における血清コレステロールレベルの低下のた
めの構造式［ＩＩ］で示されるポリスチレン樹脂の使用
を提供するものである。さらに、構造式［ＩＩ１で示さ
れるポリマーは、アテローム性動脈硬化症およびその後
遺症に対する防御に使用するのが期待される。

前記の点で、本発明は、必要とする哺乳動物に、有効な
血清コレステロール低下量の構造式［■コで示される化
合物を投与することからなる哺乳動物において血清コレ
ステロールレベルを低下させる方法、およびアテローム
性動脈硬化症に対する防御方法を提供するものである。

本発明の方法において治療に使用する場合、構造式［Ｉ
Ｉ］で示されるポリスチレン樹脂は、一般に、医薬組成
物中で投与される。

したがって、本発明は、構造式［ＩＩ］で示されるポリ
スチレン樹脂および医薬的に許容される担体を含有する
医薬組成物を提供するものである。

本発明の組成物は、製薬学の技術分野における当業者に
周知の技術によって調製することができ、ヒトに使用す
るためのポリスチレン樹脂の製剤について知られている
全てのものを含むことができる。

該ポリマーを、物理学的および化学的に該ポリマーと適
合し得る１またはそれ以上の慣用の医薬賦形剤と混合し
た製剤として投与するのが好ましく、これは非毒性であ
り、有害な副作用はないが、投与形態によって適切な特
性を与える。

一般に、液体製剤に関して、水またはエタノール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコールもしくはグ
リセロールまたはソルビトールの希溶液のような医薬的
に許容される水性医薬担体が好ましい。このような製剤
は、スクロース、フルクトース、不活性部、ココア、ク
エン酸、アスコルビン酸、果汁などのようなフレーバー
剤および甘味剤を含んでいてもよい。一般に、消化し易
い油または脂肪ベースの担体は、それらがポリマ−の使
用によって緩和しようとする症状の一因となるので、避
けるか、または最小限度にする。これらは、長い接触の
間にポリマーによって吸収され、その結果、投与の後、
食事の脂肪を吸収するポリマーの能力が減少する。

本発明のポリマーは、投与の前に希釈するための濃縮物
、および直接経口投与するのに適している製剤としても
調製することができる。これらは、例えば、飲料または
食物中にポリマーを分散することによって、比較的継続
的に任意に経口投与することができる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤もしくは固形粒状ポリ
マーを含有するゼラチンカプセルまたは適当な懸濁化剤
を含有する固形ポリマーの水性もしくは半水性懸濁液中
で投与される。

該ポリマーは、単位投薬形態で投与するのが好ましく、
各投薬単位はポリマー０．５９〜１９を含有するのが好
ましい。

成人患者に関する日用量は、例えば、経口投与量１〜１
０９、好ましくは１〜５ｇであり、該化合物を１日に１
〜４回投与する。必要とされる血清コレステロールレベ
ルの減少を達成スルのに充分な１力月またはそれ以上の
継続治療期間中、該化合物を投与するのが好適である。

さらに本発明のポリマーは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
阻害薬のような他の活性成分および他の高コレステロー
ル血症用薬ならびに他の心臓欠陥疾患の治療用薬と一緒
に（同時にまたは逐次）投与することができる。

以下のデータおよび実施例によって、本発明のポリマー
の特性および製造方法を説明する。温度は、摂氏で記録
する。アンモニウム置換された樹脂の交換容量は元素分
析および／または塩素イオンの電位差滴定によって測定
した。引用した数字は、乾燥樹脂重量１ｇ当たりの交換
可能な塩素イオンのミリ当量（ｍｅｑ）を意味する。

（実施例） 実施例１ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｊ！Ｉ２）にク
ロロメチル置換ポリスチレン（５，０９，４，０９ｍｅ
ｑＣＱ／９）を懸濁させた懸濁液を、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’
、　Ｎ’テトラメチルエチレンジアミン（２３，７Ｂｙ
）で処理し、該混合液を室温で７２時間撹拌した。次い
で、ポリマーを濾取し、メタノールおよびジエチルエー
テルで洗浄し、真空乾燥し、ポリマービーズ状のＮ−（
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（７
，３９９）（２，７７ｍｅｑ　ＣＱ−／９．５．０　’
１ＪＩＩｌｅｑ　Ｎ／９）を得た。

実施例２ メタノール（５０村）にＮ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチル
置換ポリスチレン（実施例１）（１，０９）を懸濁した
懸濁液にヨードメタン（０，６８９）を添加し、室温で
１８時間、次いで還流温度で１時間、該混合液を撹拌し
た。ポリマーを濾取し、ＩＮ塩酸水溶液、水、メタノー
ルおよびジエチルエーテルで洗浄し、ポリマービーズ状
のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−リ
メチルアンモニオ）エチル）アンモニオメチル置換ポリ
スチレン・二塩化物塩（０，８９９）（４，４５ｍｅｑ
　ＣＱ−／９．４．３１　ｎｅｑ　Ｎ／９）を得た。

実施例３ 還流温度で７２時間、メタノール（５０ｉ１２）中で、
実施例１で製造した置換ポリマーを１−ヨードブタン（
６，２ｇ）で処理した。ポリマーを濾取し、実施例２と
同様に洗浄および乾燥して、ポリマービーズ状のＮ、Ｎ
−ジメチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ブチ
ルアンモニオ）エチル）アンモニオメチル置換ポリスチ
レン・二塩化物塩（０，９２９）（３，６５ｍｅｑ　Ｃ
１２−／９．３．９１　ｍｅｑ　Ｎ／９）を得た。

実施例４ 還流温度で１８時間、エタノール（２００ｉ１２）にＮ
、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６，５６９）および
Ｓ−メチル−チウロニウムスルフアート（Ｓ−ｍｅｔｈ
ｙｌ−ｔｈｉｕｒｏｎｉｕｍ　５ｕｌｆａｔｅ）（１０
，３６ｇ）を溶解した溶液を加熱した。溶媒を蒸発させ
、Ｎ−（２クアニジノエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ンを得た。

この物質をエタノール（２００村）に再溶解し、これを
、ＤＭＦ（１００１１２）にクロロメチル置換ポリスチ
レン（５，０９）（３，７２ｍｅｑ　ＣＣｌ２）を懸濁
した懸濁液に添加し、この混合液を６０℃で１８時間加
熱した。ポリマーを濾取し、２Ｎ塩酸水溶液、メタノー
ル、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し、ポリマービーズ状のＮ−（２−グアニジノエチ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチル置換ポリスチ
レン・塩化物塩・塩酸塩（８，３５９）（３，９４ａ＋
ｅｑ　Ｃ（１−／９．８．０４ｓ＋ｅｑ　Ｎ／ｌ？）を
得た。

実施例５ （ａ）　　ＤＭＦ（５０ｍ１２）にクロロメチル置換ポ
リスチレン（５，０９Ｘ３，７２ｓｅｑ　Ｃｇ／９）を
懸濁した懸濁液を、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリ
フルオロアセトアミドプロビル）アミン（１８，５９）
で処理し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。

ポリマーを濾取し、メタノールおよびジエチルエーテル
で洗浄し、９０℃で１８時間真空乾燥し、ポリマービー
ズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロアセ
トアミドプロビル）アンモニオメチル置換ポリスチレン
・塩化物塩（９，３６９）（２，１０ｍｅｑ　ＣＣｌ９
．４．　ｌ　７ｍｅｑ　Ｎ／９）を得た。

（ｂ）　　エタノール（５０ｆｆ＋２）に上記ポリマー
（８゜０９）を懸濁した懸濁液を、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶１（１００１（２）で処理し、混合液を還流温度
で１８時間加熱した。ポリマーを濾取し、水、メタノー
ル、ジエチルエーテル、メタノール性／水性塩酸、水、
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、ポリマー
ビーズ状のＮ−（３−アンモニオプロピル）−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアンモニオメチル置換ポリスチレン・二塩化物
塩（５，０７ｇ）（４，２３ｓｅｑ　ＣＱ　　／９．４
．３５ｍｅＱ　Ｎ／ｆＦ）を得た。

実施例６ 実施例５ｂで製造したビスアンモニウム置換ポリスチレ
ン（３，６５９）をメタ／−ル（５０Ｉのに懸濁し、ヨ
ードメタン（１２，８９）および無水炭酸ナトリウム（
１２，Ｏ５＋）で処理した。得られた混合物を５０℃で
１８時間加熱した。ポリマーを濾取し、水、メタノール
およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ポリマービ
ーズ状の（３−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニオ）
プロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチル置換ポ
リスチレン・二塩化物塩（４，１７９）（３，６０ｍｅ
ｑ　ＣＱ−／９．３．５５ｍｅｑＮ／９）を得た。

実施例７ （ａ）ＤＭＦ（１００１１２）にりｏｏメチル置換ポリ
スチレン（１０，０ＩＦ）（３，７２ａ＋ｅｑ　ＣＣｌ
２）を懸濁した懸濁液を、室温で６日間、エタノール（
３３％水溶液２００１１１２）にジメチルアミンを溶解
した溶液で処理した。ポリマーを濾取し、エタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、白色ビーズ状のＮ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル置換ポリスチレン（１０，４９
）（３，５０ｍｅｑ　Ｎ／９）を得た。

（ｂ）　　８０℃で２時間、ＤＭＦ（３０１１２）に上
記ポリマー（２，８５９）を懸濁した懸濁液を、Ｎ−（
６−ブロモヘキサ−１−イル）−フタルイミド（６゜２
５９）で処理した。ポリマーを濾取し、メタノールおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（６−（１−フタル
イミド）ヘキサ−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモ
ニオメチル置換ポリスチレン◆塩化物塩（５，８９）を
得た。

（Ｃ）　　上記フタルイミド置換ポリマー（５，Ｂｙ）
をエタノール（５００ｍＱ）に懸濁し、ヒドラジン水和
物（２，０９）で処理した。該混合物を還流温度で１８
時間加熱し、２Ｎ水酸化す）ＩＪウム水溶液を添加し、
ポリマーを濾取した。該ポリマーを水、２Ｎ塩酸水溶液
、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、白
色ポリマービーズ状のＮ−（６−アンモニオヘキサ−１
−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチル置換ポリ
スチレン・二塩化物塩（４，２７９）（３，９９ｍｅｑ
　ＣＱ−／９．３．９４ｓｅｑ　Ｎ／ｙ）を得た。

実施例８ 実施例６の記載と同様の方法で、メタノール（５０ｍ（
１＞に上記ビスアンモニウム置換ポリマー（実施例７ｃ
）（２，３７９）を懸濁した懸濁液を、ヨードメタン（
６，６９）および無水炭酸ナトリウム（５，３９）で処
理し、後処理の後、白色ポリマービーズ状のＮ−（６−
（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニオ）ヘキサ−１−イ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチル置換ポリスチ
レン・二塩化物塩（２，１０９）（３，８０ｍｅＱ　Ｃ
Ｑ−Ｉ９．３．６３ｍｅｑ　Ｎ／９）を得た。

実施例９ （ａ）　　ジエチルエーテル（５００１１２）にＮ、Ｎ
−ビス（３−アミノプロパー１−イル）−Ｎ−メチルア
ミン（５０，５９）を溶解した溶液に、無水炭酸ナトリ
ウム（１４９ｇ）を添加し、該混合液をＯｏＣに冷却し
た。無水トリフルオロ酢酸（１５０ｙ）を滴下し、混合
液を室温で１８時間撹拌し、次いで水を添加し、該水溶
液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽
出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸
発させて、無色油状体のＮ、Ｎ−ビス（３−トリフルオ
ロアセトアミドプロバー１−イル）−Ｎ−メチルアミン
（６９゜３９）を得た。

（ｂ）　　ＤＭＦ　（５０ｙＩＱ）にクロロメチル置換
ポリスチレン（５，０９）（３，７２ｎ＋ｅｑ　Ｃ（２
／９）を懸濁した懸濁液を、６０℃で１８時間、Ｎ、Ｎ
−ビス（３−トリフルオロアセトアミド−プロパー１−
イル）−Ｎ−メチルアミン（１１，４９）で処理した。

実施例６の記載にしたがって後処理した後、対応する４
級アンモニウム置換ポリマーを単離した（１１゜４５９
）。上記ポリマー（９，８９）をエタノール（１ｏ０ｘ
Ｑ）に懸濁した懸濁液を、還流温度で１８時間、４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（２００１Ｃ）で処理した。ポリ
マーを濾取し、水、２Ｎ塩酸水溶液、水、メタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥り、Ｎ、Ｎ−ビス
（３−アンモニオプロパーｌイル）−Ｎ−メチルアンモ
ニオメチル置換ポリスチレン・三塩化物塩（８，２９）
（４，８５ｍｅｑ　ＣＱ−Ｉ９．４．９３＋ｎｅｑ　Ｎ
／Ｉｉりを得た。

実施例１Ｏ 実施例９ｂに記載のトリアンモニウム置換ポリマー（７
，０９）をメタノール（２００村）に懸濁した懸濁液を
、実施例６の記載と同様の方法によって、ヨードメタン
（２８，６９）および無水炭酸ナトリウム（２１，３９
）で処理し、後処理の後、白色ポリマービーズ状のＮ、
Ｎ−ビス（３−０リメチルアンモニオ）フロパー１−イ
ル）−Ｎ−メチルアンモニオメチル置換ポリスチレン・
三塩化物塩（７，６９）（３，８８ｓｅｑＣＱ１９．４
．２７Ｉｌｅｑ　Ｎ／９）を得た。

実施例１１ 乾燥ＴＨＦ（２０ｘ（２）にＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（
１１−ヒドロキシウンデシル）アミン（１，１９）、ト
リフェニルホスフィン（１，３４ｇ）およびフタルイミ
ド（０，７５ｇ）を溶解した溶液を、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（０，９４９，９５％）で処理した。得
られた混合液を１８時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物を
エーテルでトリチュレートした。沈澱した結晶を濾過に
よって除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフにかけ、クロロホルムで、次いでクロ
ロホルム：メタノール：メタノール性アンモニア（８９
：１０：１）で溶離し、茶色の低融点固体のＮ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（１１−フタルイミドウンデシル）アミン
（０，７５９）を得た。

ＤＭＦ（５０１ｆｆ）中、コノアミ：／（１３，０１９
）をクロロメチル化ポリスチレン（５，１ｇ、３．７２
ｓｅｑ　ＣＩ２／９）と混合し、６０℃で１２時間撹拌
した。実施例１の記載に従って後処理した後、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−フタルイミドウンデシル）
アンモニオメチル置換ポリスチレン◆塩化物塩をクリー
ム色の樹脂として得た（１１．７０９）。

このポリマー（２，０２９）を、エタノール（６５ｘＱ
＞にヒドラジン水和物（２，０２９）を溶解した溶液に
添加し、該混合物を還流温度で６時間加熱した。ポリマ
ーを濾取し、水酸化カリウム水溶液（１％、５０ＲＱ）
、エタノールおよびエタノール中塩酸（１０％、２５０
ａｙ（２）で洗浄した。ヒドラジン水和物（０，５３１
Ｆ）およびエタノール（５ＯＮのを入れた反応フラスコ
に該ポリマーを戻し、該混合液をさらに１時間加熱した
。ポリマーを再度濾取し、洗浄を繰り返した。次いで、
ポリマーをメタノールおよびエーテルでさらに洗浄し、
６０’Ｃ（０，５ｉｘＨｇ）で２４時間乾燥し、白色ポ
リマービーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−アン
モニオウンデカ−１−イル）−アンモニオメチル置換ポ
リスチレン・二塩化物塩（１，６０ｇ）（３，８８ｓｅ
ｑ　ＣＱ−７９）を得た。

実施例１２ ４５℃で１時間、次いで６５°Ｃで５時間、ＤＭＦ（８
０１ｉ２）中で、１％架橋クロロメチル置換ポリスチレ
ン（４，０９，４，０９ｍｅＱ　ＣＣｌ２）をｌ、４−
ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン（１８，３９）
で処理した。ポリマーを濾取し、ＤＭＦ、メタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、白色ポリマービーズ状
の（４−アザ−１−アゾニオビシクロ［２，２，２］オ
クタ−１−イル）−メチル置換ポリスチレン・塩化物塩
（６，１９，２，９７ｍｅｑ　ＣＱ−／ｇ）を得た。

実施例１３ ＤＭＦ（４０ｘＱ）に１％架橋クりロメチル置換ポリス
チＬ／７（５，０９，４，０９ｍｅｑ　Ｃ１２／９）を
懸濁した懸濁液を、７５℃で５時間、Ｎ、　Ｎ’−ジメ
チルピペラジン（２２，３５９）で処理し、次いで、室
温で５６時間放置した。ポリマーを濾取し、ＤＭＦ１メ
タノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、白
色ポリマービーズ状のＮｏ−メチル−Ｎ−メチルピペラ
ジニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（７，０８９
，２、５２ｍｅｑ　ＣＱ−／−９，５，０８ｍｅｑ　Ｎ
／ｇ）を得た。

実施例１４ メタノール（３０村）にＮｏ−メチル−Ｎ−メチルピペ
ラジニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（１，７５
９）（２，５２ｍｅｑ　ＣＱ−／９．５．０８ｍｅｑＮ
／９）を懸濁した懸濁液を、ヨードメタン（１ｍＱ）で
処理し、混合液を３０°Ｃで３時間撹拌した。ヨードメ
タン（１！ｌ１２）を添加し、混合液を室温で２４時間
撹拌した。ポリマーを濾取し、メタノール、メタノール
／ジエチルエーテル、ジエチルエーテル、水性／メタノ
ール性塩酸、水、メタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥し、オフホワイト色のポリマービーズ
状のＮ’、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチル−ピペラジニ
オメチル置換ポリスチしン・二塩化物塩（１，４４ｙ、
４’、　４４　ｍｅｑＣ＋２−／９．４．６０ｍｅｑ　
Ｎ／９）を得た。

データ 胆汁酸結合アッセイ クレブス緩衝液中で３時間、試験化合物（１５０１９）
を５ｘＭグリココール酸ナトリウム（３０１１２）−典
型的な生理学的濃度−で平衡させた。該化合物を遠心分
離によって分離し、使用した全胆汁酸から上澄み液中の
量を引くことによって全結合率を決定した。クレブス緩
衝液に化合物を再懸濁し、振盪し、２０分までに数回、
フィルターを通してｄ合物を採取することによって胆汁
酸の解離を測定した。濾液中の放射活性および解離した
胆汁酸を測定したく第１表）。

第１表

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   基であるか、あるいは一方がＣ＿１＿−＿４アルキル基
   であり、他方が−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３であり、ｎは
   ２〜１２であり、 Ｒ＾３はＮＲ＾４Ｒ＾５または■Ｒ＾６Ｒ＾７Ｒ＾８Ｘ
   ＾■であり、Ｒ＾４およびＲ＾５は、同一または異なっ
   て、各々、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ（
   ＝ＮＨ）ＮＨ＿２であるか、あるいはそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になって、所望により１またはそれ
   以上の他のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
   し、 Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一または異なって、
   各々、水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
   か、あるいはＲ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８のうちの１つ
   はＣ＿１＿−＿４アルキル基であり、他の２つは、それ
   らが結合している窒素原子と一緒になって、所望により
   １またはそれ以上の他のヘテロ原子を含む飽和または不
   飽和環を形成し、 ａ、ｂおよびｃは、ポリマー中に存在する単位の相対モ
   ル割合を示しており、ｂは１〜１０モルパーセントであ
   り、ｃは３０〜９８モルパーセントであり、 Ｘ＾■は対イオンである］ で示されるポリマー。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が共にＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基である請求項（１）記載のポリマー。
3. （３）ｂがポリマーの２〜５モルパーセントである請求
   項（２）記載のポリマー。
4. （４）（ａ）構造式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、ａ、ｂおよびｃは、構造式［ I ］における定
   義と同じであり、Ｙは、アミンによって置換可能な基で
   ある］ で示されるポリマーを、構造式［III］： Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３［III］［式中
   、Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびｎは、構造式［ I ］における
   定義と同じである］ で示されるアミンと反応させるか、または （ｂ）構造式［IV］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、ａ、ｂおよびｃは構造式［ I ］における定義
   と同じであり、ＺはＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ＾１（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＲ＾３であり、Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびｎは
   構造式［ I ］における定義と同じである］ で示されるポリマーを、構造式［Ｖ］： Ｒ＾４Ｙ［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾４は、ＺがＮＲ＾１Ｒ＾２である場合には
   （ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３であり、ＺがＮＲ＾１（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＲ＾３である場合には基Ｒ＾２であり、Ｙは、
   アミンによって置換可能な基である］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする請求項（１）〜（３）のいずれか１つ
   に記載のポリマーの製造方法。
5. （５）請求項（１）記載の構造式［ I ］で示されるポ
   リマーおよび医薬的に許容される担体を含有することを
   特徴とする医薬組成物。
6. （６）治療薬として使用するための請求項（１）記載の
   ポリマー。
7. （７）血清コレステロールレベル低下に使用するための
   請求項（１）記載のポリマー。