JPH0335005A - 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なポリマー、その製造方法、その製造に
おいて有用な中間体、それを含有する医薬組成物、およ
びヒトの血漿コレステロールレベル低下におけるその使
用に関する。

（従来の技術） 冠動脈心臓病［Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ（ＣＨＤ）］は、現代社会の最も重大な健康問
題の−っである。世界的な流行病学研究によって、ＣＨ
Ｄの発生率が、特に、例えば、高濃度の血清コレステロ
ール（高コレステロール血症）のような、たくさんの独
立危険因子に関係していることがわかった。このような
不利な因子は、アテローム性動脈硬化症を導き、重篤な
場合、最後には間欠性彼行、脳血管性不全、血栓症およ
び心拍停止を導く。

分離剤としてイオン交換ポリマー、特ニポリスチレンポ
リマーを用いて、腸管において非吸収の胆汁酸および胆
汁酸塩を結合させ、複合体を形成し、次いで、便中に排
泄させることができることは、知られている。この分離
によって、腸肝循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量が減
少する。肝性コレステロールから胆汁酸への置換合成に
よって、肝性コレステロールが減少し、肝性ＬＤＬレセ
プターが調節され、その結果、血漿コレステロールレベ
ルが減少する。このような分離ポリマーは、高コレステ
ロール血症の治療に有用であると確認されており、胆汁
酸分離によって血清コレステロールを減少させると、冠
動脈心臓病の発生に対する防御に有利な効果を有するこ
とが今証明された。

このような分離活性を有することが当業者に公知である
ポリスチレンポリマーは、一般に、トリメチルアンモニ
ウム基のようなジーまたはトリ低級アルキルアンモニウ
ム基を有するものである。

例えば、英国特許ＧＢ　　１２８６９４９には、５〜２
０％架橋を有する一連のマクロ孔性ポリスチレンポリマ
ーが開示されており、英国特許ＧＢｌ　５７９４９０に
は、８〜２０％架橋を有する一連のミクロ孔性ポリマー
が開示されている。さらに、とりわけ、英国特許ＧＢ　
　２０２６５０１には、固有の水吸収容量、すなわちポ
リマー重量の６９〜７３重量％を有すると言われている
一連のポリスチレンポリマーが開示されている。前記に
おいて、それぞれ、ポリスチレンポリマーは、ジまたは
トリ低級アルキルアンモニウム基、特にトリメチルアン
モニウム基を有している。

腸管において胆汁酸を結合させることによってヒトの血
清コレステロールレベルを低下させるために近年用いら
れているポリスチレンポリマーを基礎とするある特定の
試薬は、コレスチルアミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｉ＋
１ｎｅ）である（英国特許出願ＧＢ　　９２９３９１）
。コレスチルアミンは、ポリマー骨格に結合したイオン
化可能なトリメチルアンモニウム基を有している架橋陰
イオン交換ポリスチレンポリマーである。しかし、この
試薬を使用すると、多くの望ましくない副作用を伴い、
例えば、味が悪く、多量の投与量（１日当たり３６９ま
で）で投薬しなければならず、鼓張、便秘および他の陽
刻作用を生じる場合がある。さらに、その胆汁酸と結合
する能力が、使用するのに必要なポリマーの量に関して
非能率的である。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、この公知の分離剤の欠点を解消する化
合物を提供し、ヒトにおいて血清コレステロールを低下
するのに有用な改良された胆汁酸分離剤を提供すること
である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、下記構造式［Ｉ］・ ［式中、 Ｘはコモノマー単位であり、 Ｘｌは架橋単位であり、 Ｒ１は飽和または不飽和のＣ６〜Ｃ２゜アルキル基であ
り、 Ｒ”およびＲ３は、同一または異なって、各々、Ｃｌ−
４アルキル基であり、 Ｙ−は生理学的に許容される対イオンであり、ａＳｂお
よびＣは、ポリマー中に任意に分布して存在する単位の
相対モル割合を示しており、ｂは約０．５〜約１０モル
パーセントであり、Ｃは約３０〜約９９モルパーセント
である］で示されるポリマーを提供することである。

Ｘはコモノマー単位であるのが好適である。好ましくは
、Ｘは、スチレン、構造式［ｉ〕：［式中、ａは構造式
［Ｉ］における定義と同じであり、Ｒは、Ｃ３−４アル
キル基であり　Ｒ４は、Ｃ＋−ｔｏアルキル基であるコ で示されるアルキルメタクリレートまたは構造式［］： ［式中、ａは構造式［Ｉ］における定義と同じであり、
Ｒ◆は構造式［ｉ］における定義と同じである］ で示されるアルキルスチレンである。このような基にお
いて、Ｒはメチル基であるのが好ましく、Ｒ４はＣ，、
、アルキル基であるのが好ましく、特にｎ−オクチル基
が好ましい。

ＸＩは、架橋単位、すなわち、ポリマーの鏡開の架橋の
任意の分布を提供する単位であるのが好適である。好ま
しくは、このような単位としては、例えば、ジビニルベ
ンゼン、構造式［ｉｉｉ］：［式中、ｍは２〜６であり
、２は１〜４であり、ｂはポリマーの約０．５〜約１０
モルパーセントからなる］ で示されるアルキレングリコールビスメタクリレートが
挙げられる。

好ましくは、構造式［ｉｉｉ］で示される架橋単位とし
ては、例えば、エチレングリコールビスメタクリレート
（ｚ＝１、ｍ＝２）、１，６−へ牛サンジオールビスメ
タクリレート（ｚ＝ＩＳｍ＝６）およびテトラメチレン
グリコールビスメタクリレート（Ｚ＝４、ｍ＝２）が挙
げられる。

ジビニルベンゼン架橋単位は、構造式［ｉｖ］：［式中
、Ｒ５は、水素原子またはＣＨ，ＮＲ’Ｒ”Ｒ３Ｙ−で
あり、ＲＩ、　Ｒ３およびＹ−は構造式［Ｉ］における
定義と同じである］ で示されるものである。構造式［Ｉ］で示されるポリマ
ーがこのようなジビニルベンゼン単位の混合体、すなわ
ち、Ｒ５が水素原子である部分と、Ｒ５がＣＨ２白ＲＩ
Ｒ′Ｒ３Ｙ−である部分との混合体であってよいという
ことは、当業者によって理解されるであろう。同様に、
構造式［Ｉ］で示されるポリマーは、同一の構造式にお
けるコモノマー単位の屍合体、例えば、構造式［ｉｉ］
で示されるアルキルスチレン単位を有するスチレン単位
を含んでいてよい。−数式［Ｉ］は、このような基Ｘと
ＸＩの混合体が生じるポリマーを含むものである。

Ｒ１は、飽和または不飽和のＣ６〜Ｃ１゜アルキル基で
あるのが好適である。さらに好適には、Ｒ１は飽和０８
〜Ｃ１゜アルキル基である。好ましくは、Ｒ１は飽和Ｃ
８〜Ｃ１４アルキル基であり、最も好ましくはＣＩ！ア
ルキル基、特に、非分枝鎖状ＣＩ！アルキル基である。

基Ｒ″およびＲ３は、同一または異なって、各々、Ｃ＋
−＊アルキル基であるのが好適であり、好ましくは、そ
れらは同一のものであり、最も好ましくは、Ｒ３および
Ｒ３は共にメチル基である。

ｂはポリマーの約０．５〜約１０モルパーセントである
のが好適であり、好ましくは、ｂはポリマーの約１〜約
８モルパーセントであり、最も好ましくは約１〜約４モ
ルパーセントである。

Ｙ−は、硫酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ギ酸
イオン、酢酸イオン、スルホン酸イオン、プロピオン酸
イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸
イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオ
ン、フマル酸イオン、アスコルビン酸イオン、グルクロ
ン酸イオン、リン酸イオン、もしくはハロゲンイオン、
またはアスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミ
ノ酸の陰イオンの如き生理学的に許容される対イオンが
好適である。さらに好適には、Ｙ−は、リン酸イオン、
硫酸イオン、またはハロゲンイオンであり、好ましくは
、ハロゲンイオン、特に、塩素イオンである。

本発明のポリマーは、それらの全交換容量、すなわち、
各対イオンが胆汁酸と交換される場合の該ポリマーの理
論最大容量によっても特徴付けられる。本明細書におい
て、全交換容量は、ポリマーの乾燥重量１ｇ当たりの対
イオンのミリ当量数によって定義される。

全交換容量は、例えば対イオンＸ−が塩素イオンのよう
なハロゲンイオンである場合、ポリマー１ｇ当たり１．
５〜３．５ｍｊｑＣＩ２−の範囲であるのが好適である
。この範囲内で好ましくは、ポリマー１ｇ当たり２〜３
ＩＩＩｅｑＣＱ″の全交換容量を有するポリマーである
。

さらに、適当なモル割合ａ、ｂおよびＣは、モノマー混
合物から算出されるか、または微量分析データからＣを
得る場合もある。

本明細書において用いる場合、「胆汁酸」という用語は
、胆汁酸、胆汁酸塩およびその混合物を含む。

本発明のポリマーは、当業者に公知の方法と類似の方法
で製造することができる。すなわち、本発明は、（ａ）
　　構造式［ＩＩ］： Ｉ　′ ［式中、ＸＳＸ’、ａ、ｂおよびＣは構造式［Ｉ］にお
ける定義と同じであり、Ｙｌは、アミンによって置換可
能な基である］ で示されるポリマーを、構造式［■］：Ｒ’Ｒ”Ｒ３Ｎ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ［［コ［
式中、ＲＩ、　Ｒ３は、構造式［Ｉ］における定義と同
じである］ で示されるアミンと反応させるか、または（ｂ）　　構
造式［■］： ［式中、Ｘ、Ｘ’、ａＳｂおよびＣは構造式［■コにお
ける定義と同じであり、ＺはＮＲ’Ｒ’またはＮＲ”Ｒ
’であり、Ｒ１−Ｒ３は構造式［Ｉ］における定義と同
じである］ で示される化合物を、構造式［■］： Ｒ４Ｙ′　　　　　　　　［■］ ［式中、Ｒ４は、ＺがＮＲ’Ｒ”である場合にはＣ３−
４アルキル基であり、ＺがＮＲ’Ｒ３である場合には飽
和または不飽和のＣ５−ｔｏアルキル基であり、Ｙｌは
、アミンによって置換可能な基である］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする構造式［Ｉ１で示されるポリマーの製
造方法を提供するものである。

構造式［ＩＩ］で示されるポリマーと構造式［Ｉ［Ｉ］
で示されるアミンとの反応は、上昇温度で、適当な溶媒
中で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、
ｃｌ−４アルカノール、Ｎ−メチルピロリドン、スルホ
ラン、ジメチルホルムアミド、ニトロメタンまたはテト
ラヒドロフランが挙げられる。

好ましくは、該反応は、２４時間まで、または反応が終
了するまで、約５０’Ｃ〜８０’Ｃの温度で、Ｎ−メチ
ルピロリドン中で行われる。

構造式［ＩＶ］で示されるポリマーと構造式［Ｖ］で示
される化合物との反応は、上昇温度で、ＣＩ−４アルカ
ノール、ニトロメタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン
のような適当な不活性溶媒中で行うことができる。

構造式［Ｉ１］で示される中間体ポリマーは、入手可能
な市販品であるか、または当業者に公知の方法で容易に
入手可能な物質から製造することができる。例えば、Ｙ
ｌが塩素原子である構造式［Ｉ１］で示されるポリマー
は、上昇温度で、ＡＩＢＮのような開始剤の存在下、ポ
リビニルアルコールを含む水性懸濁液中、クロロメチル
スチレン（Ｃ）、エチルメタクリレート（ａ）およびジ
ビニルベンゼン（ｂ）の反応によって製造することがで
きる。

他方、構造式［ＩＩ］で示される中間体ポリマーは、当
業者に公知の方法と類似の方法によって公知のポリマー
から直接製造することができる；例えば、Ｙが塩素原子
であり、Ｘがスチレンであり、Ｋｌが構造式［ｉｖ　］
　（式中、Ｒ５は水素原子またはＣＨ。

ＣＱである）で示されるジビニルベンゼン架橋である構
造式［Ｉ１］で示されるポリマーは、ポリスチレンのク
ロロメチル化によって製造される。

構造式［ＩＶ］で示される中間体には新規なものがあり
、これは本発明の範囲であり、すなわち、これは、構造
式［Ｉ’ＶＡ］： ｂ゛′ ［式中、Ｘ％Ｘ’、ａ、ｂおよびＣは構造式［■コにお
ける定義と同じであり、ＺＡはＮＲ’Ｒ”またはＮＲ’
Ｒ”であり、ＲＩ〜Ｒ３は構造式［Ｉ］における定義と
同じである］ で示される化合物である。

構造式［ＩＶ］で示される中間体ポリマーは、構造式［
Ｉ［］で示される化合物と構造式［Ｉ［Ｉ］で示される
化合物との反応に関して示した条件と同一または類似の
条件下で、構造式Ｒ，ＮＨ（式中、Ｒ７はＲＩＲ′また
はＲ１Ｒ３である）で示されるアミンとの反応によって
構造式［Ｉ［］で示されるポリマーから製造することが
できる。

また、構造式［ＩＶ］で示される中間体ポリマーは、標
準的な重合条件下で、コモノマー（Ｘ）、架橋単位（Ｘ
　’）および構造式［Ｖ］： ［式中、ＺＡは構造式［ＩＶＡ］における定義と同じで
あるコ で示される化合物との重合によって製造することができ
る。例えば、重合は、上昇温度で、開始剤の存在下、例
えばポリビニルアルコールを含ム水性懸濁液中で行うこ
とができる。

構造式［Ｖ］で示される中間体化合物は、構造式Ｒ３Ｎ
ＨＣ式中、Ｒ３がＲ’Ｒ’またはＲ’Ｒ３である）で示
されるア、ミンと　ＺＡがアミンによって置換可能な基
である対応する構造式［Ｖ］で示される化合物との反応
によって製造することができる。

構造式［Ｉ］で示されるポリマーは、インビトロ試験で
胆汁酸と結合することがわかり、インビボ動物モデルに
おいて、該ポリマーが便中で検出し得る胆汁酸の量を増
加させるということがわかった。特に、公知の分離剤、
例えば、コレスチルアミンと比較すると、構造式［Ｉ］
で示されるポリマーは、意外にも、予期されなかった活
性プロフィールを有することが判明し、これは、動物、
特にヒトにおける血清コレステロールレベルを低下スる
ことにおいて該公知化合物より優れていると考えられる
。さらに詳しくは、インビトロ実験において、コレスチ
ルアミンと比較すると、構造式［Ｉ］で示される化合物
は、ポリマー１ｇ当たり同じ量（胆汁酸の生理学的な濃
度）の胆汁酸と結合し、より強く胆汁酸と結合すること
がわかった。すなわち、胆汁酸は、本発明の化合物から
、よりゆっくりと分離することがわかった。このような
性質を有する化合物は、従来、公知の分離剤について可
能であった（一般に、３５９／日まで）よりも非常に低
い投与量で血漿コレステロールレベルの有意な低下を達
成し得るであろうと期待される。

本明細書の始めに記載したように、この方法における腸
管からの胆汁酸の除去が血清コレステロールレベルを低
下させ、アテローム性動脈硬化症およびそれに依存する
臨床的な症状に対して防御するのに有利な効果を有して
いることが認識されている。したがって、本発明は、治
療における、特にヒトを含む哺乳動物における血清コレ
ステロールレベルの低下のための構造式［Ｉ］で示され
るポリマーの使用を提供するものである。さらに、構造
式［Ｉ］で示されるポリマーは、アテローム性動脈硬化
症およびその後遺症に対する防御、例えば、そう痒およ
び下痢の治療に使用するのが期待される。

前記の点で、本発明は、必要とする哺乳動物に、有効な
血清コレステロール低下量の構造式［Ｉ］で示されるポ
リマーを投与することからなる哺乳動物において血清コ
レステロールレベルを低下させる方法、およびアテロー
ム性動脈硬化症に対する防御方法を提供するものである
。

本発明の方法において治療に使用する場合、構造式［Ｉ
］で示されるポリマーは、一般に、医薬組成物中で投与
される。

したがって、本発明は、構造式［Ｉ］で示されるポリマ
ーおよび医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物
を提供するものである。

本発明の組成物は、製薬学の技術分野における当業者に
周知の技術によって調製することができ、ヒトに使用す
るためのポリマー、の製剤について知られている全ての
ものを含むことができる。

該ポリマーを、物理学的および化学的に該ポリマーと適
合し得る１またはそれ以上の慣用の医薬賦形剤と混合し
た製剤として投与するのが好ましく、これは非毒性であ
り、有害な副作用はないが、投与形態によって適切な特
性を与える。

一般に、液体製剤に関して、水自身またはエタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコールもしく
はグリセロールまたはソルビトールの冷水溶液のような
水ベースの医薬的に許容される担体が好ましい。このよ
うな製剤は、スクロース、フルクトース、不活性筒、コ
コア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁などのような防
腐剤、フレーバー剤および甘味剤を含んでいてもよい。

一般に、消化し易い油または脂肪ベースの担体は、それ
らがポリマーの使用によって緩和しようとする症状の一
因となるので、避けるか、または最小限度にする。これ
らは、長い接触の間にポリマーによって吸収され、その
結果、投与の後、胆汁酸を吸収するポリマーの能力が減
少する。

本発明のポリマーは、投与の前に希釈するための濃縮物
、および直接経口投与するのに適している製剤としても
調製することができる。これらは、例えば、飲料または
食物中にポリマーを分散することによって、比較的継続
的に任意に経口投与することができる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤もしくは固形粒状ポリ
マーを含有するゼラチンカプセルまたは適当な懸濁化剤
を含有する固形ポリマーの水性もしくは半水性懸濁液中
で投与される。このような製剤に関する好適な賦形剤は
、当業者には明らかであり、例えば、錠剤およびカプセ
ルに関しては、ラクトース、微結晶性セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、ポビドン、グリコール酸デンプ
ンナトリウムおよびデンプンが挙げられ、カプセル中の
懸濁液に関しては、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられ
る。

該ポリマーは、単位投薬形態で投与するのが好ましく、
各投薬単位はポリマ−０１呂 有するのが好ましい。

成人患者に関する日用量は、例えば、経口による全日用
量１〜ｌＯ９、好ましくは１〜５９であり、個々の投薬
単位の大きさによって、該化合物を１日に１〜４回投与
する。必要とされる血清コレステロールレベルの減少を
達成するのに充分な１力月またはそれ以上の継続治療期
間中、該化合物を投与するのが好適である。

さらに本発明のポリマーは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
阻害薬のような他の活性成分および他の高コレステロー
ル血症用薬ならびに他の心臓欠陥疾患の治療用薬と一緒
に（同時にまたは逐次）投与することができる。

以下のデータおよび実施例によって、本発明のポリマー
の特性および製造方法を説明する。温度は、摂氏で記録
する。アンモニウム置換されたポリマーの交換容量は元
素分析および／または塩素イオンの電位差滴定によって
測定した。引用した数字は、乾燥ポリマー重量１ｇ当た
りの交換可能な塩素イオンのミリ当量（ｍｅｑ）を意味
する。

クロロメチルスチリルは、ｍ：ｐ（６０：４０）の混合
物として使用し、使用前に抑制剤を洗浄した。

ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）は、エチルスチレンとの５
５％混合物として使用し、記載した重量は該混合物の重
量である。記載した架橋率（％）は、モノマー混合物に
おけるものとなるように算出されたジビニルベンゼン（
混合物ではない）の割合である。引用したジビニルベン
ゼン（ｂ）のモル分率は、モノマー混合物中のＤＶＢの
モル分率に基づく。

（実施例） 夫施週１ （ａ）　　クロロメチルスチレン（３２．０１？）、メ
タクリル酸エチル（１７．１９）、ジビニルベンゼン（
０．９１９）およびアゾビスイソブチロニトリル（Ａ［
　ＢＮ）（０．５９）を混合して、溶液を得、これを、
蒸留水（５　０　０　１１２）にポリ（ビニルアルコー
ル）（分子量１　２５．０００）（１．０９）を溶解し
た溶液に添加した。窒素雰囲気下、８０℃で、懸濁液中
にモノマーを維持するような速度で、該混合液を撹拌し
た。７時間後、撹拌を止め、該混合液を蒸留水中に注い
だ。形成された樹脂を冷水、温水、アセトン、テトラヒ
ドロフランおよびアセトンでデカントすることによって
洗浄した。減圧下で乾燥して、３．８　５ｍｅｑ　ＣＱ
／９を有する約１％（ｗ／ｗＸμ１、０５モル％）架橋
クロロメチル置換ポリスチレン樹脂（クロロメチルスチ
レン−メタクリル酸エチルージビニルベンゼンコボリマ
ー）（２２，５９）を得た。これをふるいにかけ、５３
〜１０６μ肩の部分（ｚ、８５ｇ）を用いた。

（ｂ）　　ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍ１
２）に上記ポリマー（４，０９）を懸濁させた。Ｎ、Ｎ
−ジメチルドデシルアミン（１０，２４９）を添加し、
混合物を６５℃で２４時間加熱した。冷却の後、混合物
を５３ミクロンのふるいにかけた。残ったビーズをメタ
ノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、
２．０８１１１ｅｑ　Ｃｆ２−／９を有するＮ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル置−換ポリスチ
レン・塩化物塩（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアン
モニオメチルスチレン−メタクリル酸エチル−ジビニル
ベンゼンコポリマー。

塩化物塩Ｘ６．３９）を得た。

実施例２ （ａ）　　実施例１の記載に従らて、クロロメチルスチ
レン（３２，５ｇ）、スチレン（１７，０９）、ヒスメ
タクリル酸エチレングリコール（０，５９）およびアゾ
ビスイソブチロニトリル（０，５９）を重合して、３．
９３ｍｅＱ　ＣＱ／Ｗを有する約１％（ｗ／　ｗ）　Ｃ
ｕ　Ｏ、ｅ７モル％）架橋、クロロメチル置換ポリスチ
レン樹脂（クロロメチルスチレン−スチレン−ビスメタ
クリル酸エチレングリコールコポリマー）（ふるいにか
けた後、５３〜１０６μｌ、２８．９９）を得た。

（ｂ）　　実施例１の記載に従って、ＤＭＦ（１４０ｚ
ｊ）中、上記ポ１，１−７−（５，０ｇ）をＮ、Ｎ−ジ
メチルドデシルアミン（１２，８ｇ）で処理して、白色
ポリマービーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルア
ンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチルスチレン−ス
チレン−ビスメタクリル酸エチレングリフールコポリマ
ー・塩化物塩）（７，９９）（２，１２ｍｅｑ　ＣＱ−
／９＞を得た。

実施例３ （ａ）　　実施例１の記載に従って、クロロメチルスチ
レン（３２，０９）、メタクリル酸エチル（１７゜５９
）、ビスメタクリル酸エチレングリコール（Ｏ１５９）
およびＡ　Ｉ　ＢＮ（０，５９）を重合して、３．８８
ｍｅｑＣ（２／９を有する約１％（ｗ／ｗＸμ０．６９
モル％）架橋クロロメチル置換ポリスチレン樹脂（クロ
ロメチルスチレン−メタクリル酸エチル−ビスメタクリ
ル酸エチレングリコールコポリマー）（）るいにかけた
後、５３〜１０６μｍ、１７．２１Ｆ）を得た。

（ｂ）　　実施例１の記載に従って、上記ポリマー（５
，０９）をＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン（１７゜０
９）と反応させ、白色ポリマービーズ状の対応するＮ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル置換ポリ
スチレン・塩化物塩（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシル
アンモニオメチルスチレン−メタクリル酸エチル−ビス
メタクリル酸エチレングリコールコポリマー・塩化物塩
）（８，６９）（２，１０ｍｅｑ　Ｃ＆−／ｇ）を得た
。

寒旌図工 （ａ）　　乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＱ）に塩化ア
ルミニウム（８４，３９）を懸濁させ、１０℃に冷却し
、１０〜２０℃で、５分間かけて塩化アセチル（４９，
６９）を添加した。室温で３０分間、該混合液を撹拌し
、次いで、温度を２０〜２２℃に維持するために僅かに
冷却しながら、３０分間かけて、得られた溶液にオクチ
ルベンゼン（１００，３９）を添加した。該添加の後、
室温で３．５時間、混合液を撹拌し、次いで、水（１＆
ｖ）上に注いだ。相を分離し、該ジクロロメタン溶液を
、水、希水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状体の４−
アセチル−１−オクチルベンゼン（１１７，３９，９６
％）を得た。

（ｂ）　　エタノール（８００村）に４−アセチル１−
オクチルベンゼン（１１７，０９）を溶解し、１０℃に
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３８，２９）を５分
間かけて滴加した。混合液を室温で２０時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物を水およびジエチルエーテル間
に分配させた。ジエチルエーテル溶液を水、希塩酸およ
び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
、無色油状体の４−（１−ヒドロキシエチル）−１−オ
クチルベンゼンを得、これは冷却すると固化した（１１
６゜３ｇ、９８％）。

（ｃ）　　減圧下（１０ｊＩｉＨｇ）、２００℃で０．
５時間、４−（１−ヒドロキシエチル）−１−オクチル
スチレン（ｔ１３．７９）を加熱した。得られた油状物
を水およびジエチルエーテル間に分配させ、ジエチルエ
ーテル溶液を水、希水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た
。この油状物を蒸留して、無色油状体の４−オクチルス
チレン（４８，２９，４６％）（沸点１０６〜８°Ｃ／
　０．０３ｊｕＨｇ）を得た。

（ｄ）　　実施例１の記載に従って、蒸留水（２５０１
１Ｑ）にポリ（ビニルアルコール）（分子量１２５゜０
００）（１，Ｏｆ）を溶解した溶液中で、り０ロメチル
スチレン（１３，０９）、４−オクチルスチレン（３，
６９９）、ジビニルベンゼン（０，３１ｇ）およびアゾ
ビスイソブチロニトリル（０，２ｇ）を重合して、約１
％（Ｗ／Ｗ）（μｍ、２６モル％）架橋クロロメチル置
換ポリスチレン樹脂（クロロメチル−スチレン−４−オ
クチルスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）を得た
。

（ｅ）　　実施例１の記載に従って、上記ポリマー（４
，０９）とＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン（１０゜２
４ｇ）を反応させ、白色ポリマービーズ状の対応するＮ
、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル置換ポ
リスチレン・塩化物塩（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシ
ルアンモニオメチルスチレン４−オクチルスチレン−ジ
ビニルベンゼンコポリマー・塩化物塩）（６．　６９）
（２．　０　８ｍｅｑ　ＣＱ−／ｇ）を得た。

実施例Ａ 経口投与用液体製剤を下記成分から調製した：（ｗ　：
　Ｖ） 構造式［ＩＪで 示される化合物　　　　　　　　　１０％アビセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ）　ＲＣ　５　９　１　　　　１．　２　５
％消泡エマルジョン　　　　　　　　　０．０５％フレ
ーバー剤　　　　　　　　　　０．０２％サッカリン酸
ナトリウム　　　　　　０．０１％防腐剤： グリセリン　　　　　　　　　　　５％水を適量加えて
１００％にした。

実施例Ｂ ゼラチン軟カプセル中に下記成分を含ませることによっ
て経口投与用カプセル製剤を調製した。

構造式［Ｉ］で示される化合物（５００３１９）、エア
ロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　２　０　０（５ｍ？）、ス
テアリン酸マグネシウム（５　ｍｇ）、アビセル（Ａｖ
ｉｃｅｌ）　ＰＨ　１０　１　（４　０１９）、および
所望によりグリコール酸デンプンナトリウム（１０１９
）。

実施例Ｃ 粉末製剤中に、構造式［Ｉ］で示される化合物（２５０
０１９）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（５
０ｇｇ）、スクロース（２　４　０　０１９’）および
フレーバー剤（５０３１９）を混合して、食物添加製剤
、例えば、食物と一緒に再調製するかまたは混合するた
めのサシェ剤を調製した。

データ 胆汁酸結合アッセイ クレブス緩衝液中で３時間、試験化合物（１５０哩）を
５１Ｍグリココール酸ナトリウム（３０ｆｆ１２）−典
型的な生理学的濃度−で平衡させた。該化合物を遠心分
離によって分離し、使用した全胆汁酸から上澄み液中の
量を引くことによって全結合率を決定した。クレブス緩
衝液に化合物を再懸濁し、振盪し、２０分までに数回、
フィルターを通して混合物を採取することによって胆汁
酸の解離を測定した。濾液中の放射活性および解離した
胆汁酸を測定したく第１表）。

第１表

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、 Ｘはコモノマー単位であり、 Ｘ＾１は架橋単位であり、 Ｒ＾１は飽和または不飽和のＣ＿６〜Ｃ＿２＿０アルキ
   ル基であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なって、各々Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル基であり、 Ｙ＾−は生理学的に許容される対イオンであり、ａ、ｂ
   およびｃは、ポリマー中に任意に分布して存在する単位
   の相対モル割合を示しており、をは約０．５〜約１０モ
   ルパーセントであり、ｃは約３０〜約９９モルパーセン
   トである］で示されるポリスチレンポリマー。
2. （２）Ｒ＾１が飽和Ｃ＿１＿２アルキル基であり、Ｒ＾
   ２およびＲ＾３が各々、メチル基である請求項（１）記
   載のポリマー。
3. （３）ｂがポリマーの約１〜約４モルパーセントである
   請求項（２）記載のポリマー。
4. （４）Ｘがジビニルベンゼンまたはエチレングリコール
   ビスメタクリレートであり、Ｘ＾１がエチルメタクリレ
   ート、スチレンまたはｎ−オクチルスチレンである請求
   項（３）記載のポリマー。
5. （５）（ａ）構造式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｘ、Ｘ＾１、ａ、ｂおよびｃは構造式［ I ］
   における定義と同じであり、Ｙ＾１は、アミンによって
   置換可能な基である］ で示されるポリマーを、構造式［III］： Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ［III］ ［式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、構造式［ I ］における定
   義と同じである］ で示されるアミンと反応させるか、または （ｂ）構造式［IV］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｘ、Ｘ＾１、ａ、ｂおよびｃは構造式［ I ］
   における定義と同じであり、ＺはＮＲ＾１Ｒ＾２または
   ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は構造式［ I
   ］における定義と同じである］ で示されるポリマーを、構造式［Ｖ］： Ｒ＾４Ｙ＾１［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾４は、ＺがＮＲ＾１Ｒ＾２である場合には
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基であり、ＺがＮＲ＾２Ｒ＾３
   である場合には飽和または不飽和のＣ＿６＿−＿２＿０
   アルキル基であり、Ｙ＾１はアミンによって置換可能な
   基である］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする請求項（１）〜（４）のいずれか１つ
   に記載のポリマーの製造方法。
6. （６）請求項（１）記載の構造式［ I ］で示されるポ
   リマーおよび医薬的に許容される担体を含有することを
   特徴とする医薬組成物。
7. （７）治療薬として使用するための請求項（１）記載の
   ポリマー。
8. （８）血清コレステロールレベル低下に使用するための
   請求項（１）記載のポリマー。
9. （９）構造式（IVＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ］ ［式中、Ｘ、Ｘ＾１、ａ、ｂおよびｃは構造式［ I ］
   における定義と同じであり、Ｚ＾ＡはＮＲ＾１Ｒ＾２ま
   たはＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は構造式［
   I ］における定義と同じである］ で示されるポリマー。