KR0179675B1 - 콜레스테롤저하제 - Google Patents

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KR0179675B1
KR0179675B1 KR1019940702414A KR19940702414A KR0179675B1 KR 0179675 B1 KR0179675 B1 KR 0179675B1 KR 1019940702414 A KR1019940702414 A KR 1019940702414A KR 19940702414 A KR19940702414 A KR 19940702414A KR 0179675 B1 KR0179675 B1 KR 0179675B1
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미네노브 오카야마
슈지 사토
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나까토미 히로타카
히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은, 일반식(Ⅰ)
[식중에서, R1은 메틸기, 헥실기, 또는 벤질기, R2및 R3은 메틸기, R4는 수소원자, X는 생리학적으로 허용되는 대이온, n은 1∼3의 정수, P는 평균중합도 10∼10,000으로 표시되는 구조단위]으로 이루어진 비가교형의 음이온교환수지를 주성분으로 하는 콜레스테롤저하제에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
콜레스테롤저하제(CHOLESTEROL-LOWERING DRUG)
[도면의 간단한 설명]
제1도는, 콜레스테롤 상승억제의 용량반응곡선을 표시하고, 동도면속의 ●은 실시예3의 수지, ○은 콜레스티라민을 각각 표시한다.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 혈액속에 콜레스테롤을 현저하게 저하시키는 음이온 교환수지를 함유하는 콜레스테롤저하제에 관한 것이다.
[배경기술]
혈액속의 콜레스테롤을 저하시키는 것이 아테로마성동맥경화증의 예방을 위하여 유효한 것이 알려져 있고, 특히 혈액속의 콜레스테롤의 저하와 심·관동맥질환의 발생률의 억제와의 상관 및 이들의 질환예방에 대한 음이온 교환수지의 유효성은 미국 Lipid Research Clinics Program의 조사에 의해서 명백하게 되었다. 음이온 교환수지를 혈액속의 콜레스테롤을 저하시키기 위한 콜레스테롤저하제로서 응용한 예로서는, 시티릴메틸트리메틸 암모늄클로라이드의 중합체인 콜레스티라민 및 스티릴메틸트리메틸암모늄클로라이드를 함유하는 조성물(미국특허 제 3,499,960)호 공보 동특허제 3,780,171호 공보, 일본국 특개소 53-10386호 공보)이 공지되어 있다. 또 콜레스티라민보다도 유효성이 높은, 이미다졸과 할로메틸옥시실란의 공중합체(일본국 특개평 2-124819호 공보)등이 있다. 또 4급화알킬암모늄을 포함한 아크릴폴리머 및 그 조성물에 대해서 일본국 특개평 2-212505호 공보에 개시되어 있다. 그러나 동공보에 개시되어 있는 교환용량은, 1.98∼3.66meq Cl/g이고, 콜레스티라민 2.9meq Cl/g(미국특허 3,780,171호 공보)과 비교해서 충분히 크다고는 할 수 없다. 또 상기 일본국 특개평 2-212505호 공보에 표시되는 화합물은 가교단위를 필수요건으로 하고 있는 것이다. 따라서, 본 발명에 표시한 비가교아크릴폴리머가 콜레스테롤저하작용을 표시하는 것은 전혀 개시되어 있지 않고, 그것을 시사하는 기재도 없다.
이들 음이온 교환수지는 담즙산을 흡착고정하기 때문에, 이하에 상세히 설명하는 콜레스테롤로부터 담즙산으로의 이질화가 촉진되고, 그결과 혈액속의 콜레스테롤이 저하되는 것으로 고려되고 있다.
담즙산은 간장(肝臟)에서 콜레스테롤을 전구체로 해서 합성되어, 총담관으로 부터 장관(腸管)으로 분비되어 지용성물질과 함께 흡수되어, 간장으로 회수됨으로써 장과 간장을 순화시키고 있다. 따라서, 담즙산은 전신순환으로 들어가는 일없이, 장간순환이라고 호칭되는 사이클속에서 일정량으로 유지되고 있다(담즙산 풀). 장관내에서 음이온 교환수지와 담즙산이 결합해서 배설되면, 담즙산풀량이 감소되는 결과, 간세포에서는 콜레스테롤 7α-히드록실라제가 활성화되어 담즙산을 생합성한다. 이때에 간장속에 콜레스테롤농도가 감소된다. 간장속의 콜레스테롤 농도의 감소를 보충하기 위하여, 간세포막위에 LDL리셉터가 발현되고, 혈액속의 LDL콜레스테롤이 간장으로 회수된다. 이결과, 혈액속의 콜레스테롤이 저하된다. 이상과 같은 작용기능순서에 의해 음이온교환수지가 콜레스테롤저하작용을 발현하는 것으로 고려되고 있다.
그래서 금일, 고콜레스테롤혈증의 치료약으로서 대표되는 것으로 이하의 약제가 알려져 있다. 예를 들면, 콜레스티라민은 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료약의 제 1선택약제로서 널리 임상에서 사용되고 있다. 그러나, 소수성 상호작용의 영향으로, 지용성의 비타민류를 흡착하기 때문에, 복용이 장기에 걸치는 경우는 비타민 K, D등의 지용성 비타민이 부족해서 보급을 부득이하게 하는 결점을 가진다. 또 콜레스티라민제제등의 종래의 콜레스테롤저하제는 사용시 현탁조제해서 복용하지 않으면 안되는 불편이 있다. 또 콜레스티라민은 담즙산에 대한 유효흡착량이 충분하지 않기 때문에 환자의 복용부담(1일 8g∼16g)이 크다고 하는 결점을 가진다. 이것은 환자에게는 고통이다. 또 가교한 폴리머는 팽윤해서 체적팽창되는 것이 알려져 있다. 이 성질이 가끔 복부패만감, 변비 등의 부작용으로서 임상에서 관찰된다. 또 앞에 설명한 복용상의 문제점으로부터, 의사의 지시대로 복용하지 않은 환자가 발생된다고 하는 문제가 있다.
이상과 같은 문제점을 해결하기 위한 기존의 기술로서, 일본국 쿠마모토대학의 스기이등은 지방족 4급암모늄염과 폴리스티렌 주사슬과의 사이에 스페이서로서의-옥소부틸사슬을 도입하고, 담즙산의 이온교환기에 대한 액세시빌리티와 스페이서의 소수상호간에 작용의 개선에 의해서 흡착친화성을 높이고, 담즙산의 대변속 배설량을 증가시켰다(J. Pharmacobio-Dyn., 13,130-135, 1990). 그러나, 아직 이 이온교환수지의 담즙산흡착력은 약하고, 혈액속의 콜레스테롤의 저하는 충분하지 않다.
또, 카티온화셀룰로스 등의 기존의 수용성의 4급화폴리머는 점막자극성이 높아, 내복약제로서는 실용성을 만족하지 못한다.
본 발명의 목적은, 종래의 이온교환수지를 이용한 콜레스테롤저하가, 가교형 이온교환수지가 가진 복부팽만감, 변비 등의 부작용을 저감하고, 지용성 비타민을 흡착한다고하는 결점 및 환자의 복용부담이 크다고하는 결점을 해결하고, 나아가 사용시에 현택해서 복용하는 불편을 해결하여, 정제, 과립제, 캅셀제 등의 형태로 용이하게 복용할 수 있는 콜레스테롤저하제를 제공하는데 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 앞에 든 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과,
① 음이온 교환수지의 지방족 4급암모늄염의 알칼리기를 긴사슬알킬기 및 벤질기 등으로 치환함으로써, 기존의 음이온교환수지보다 담즙산흡착의 선택성을 증강하고, 또한 점막자극성을 저하하는 것을 발견하였다. 또, ② 선형상 수지를 이용함으로써 단위중량당의 담즙산 유효흡착량을 증강시킬 수 있음을 발견하였다. 또, ③ 단위중량당의 담즙산흡착량이 클수록, 혈액속의 콜레스테롤을 감소시키고 있는 것을 발견하였다. 이들 지견에 기초해서 본 발명을 이루게 되었다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 구조단위로부터 구성되는 수지를 주성분으로 하는 콜레스테롤저하제이다.
일반식(Ⅰ)
[식중, R1은 메틸기, 헥실기 또는 벤질기, R2및 R3은 메틸기, R4는 수소원자, X는 생리학적으로 허용되는 대이온(counterion), n은 1∼3의 정수, P는 평균중합도 10∼10,000으로 표시되는 구조단위]로 이루어진 비가교형의 음이온교환수지에 관한 것이다.
더욱 상세히 상기 일반식에 대해서 설명한다. R1은 메틸기, 헥실기 또는 벤질기, X-의 생리학적으로 허용되는 대이온으로서는 중탄산염, 탄산염, 개미산염, 아세트산염, 황산염, 프로피온산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 아스코르빈산염, 술폰산염, 인산염, 할라이드 또는 글루크론산염, 또는 아스파라간산, 글루타민산으로 대표되는 아미노산의 아니온과 같은 생리학적으로 허용되는 대이온을 들 수 있다. 그중에서 바람직한 것은 황산염, 인산염 또는 Cl-, Br-등으로 표시되는 할라이드 이온이다.
다음에, 본 발명의 제조방법의 일례를 설명한다. 예를 들면 R1로서 벤질기를 도입한 경우의 일반적인 제법은, 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸아민 등의 불포화-N, N-디메틸아민에 염화벤질, 브롬화벤질 등의 아랄킬 할라이드 및 알킬할라이드를 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 등의 유기용매속에서 반응시킨다. 얻게된 4급모노머를 상법에 의해 물 또는 에탄올, 메탄올 등의 극성용매속, 아조비스 이소부티로니트릴(AIBN), 과황산암모늄레독스개시제(예를 들면 과황산암모늄-아황산수소나트륨) 등의 래디칼 개시제의 존재하에서 래디칼중합하고, 아세톤, 디옥산 등의 적당한 유기용매속에서 침전시켜, 바람건조 또는 진공건조 또는 스프레이드라이 또는 동결건조해서 아니온 교환수지를 얻는다.
본 발명의 화합물인 음이온교환수지를 치료에 사용하는 경우, 일반적으로 의약조성물의 형식으로서 사용된다. 그 때문에 적당한 의약상 허용되는 부형제와 배합처방해서 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서의 의약조성물은, 이미 공지 또는 주지의 방법에 있어서 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 시럽제, 유제, 현탁제, 액제 등의 제형으로 할 수가 있다. 예를 들면, 정제 및 과립제 등의 고형제제를 처방하는 경우, 부형제로서, 유당, 백당, 포도당, 만니트, 소르비트 등의 당류, 옥수수전분, 감자전분, 덱스트린 등이 전분류, 결정셀룰로스, 아라비아고무, 덱스트린, 플루란, 경질무수규산, 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘 등이, 붕괴제로서는 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 히드록시프로필셀룰로스, 결정셀룰로스에틸셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스칼메로스나트륨등이, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로스 등이, 활택제로서, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘등이, 기타로서 폴리에틸렌글리콜류, 프로필렌글리콜류, 색소등을 적당히 배합처방함으로써 제제화할 수 있다.
또, 캅셀제의 처방으로는, 경캅셀 및 연캅셀에 사용하는 기제로서 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 설탕, 아라비아고무 등의 가소제, 혹은 색소류 또는 산화티탄 등의 착색료, 파라옥시벤조산의 메틸, 에틸, 프로필에스테르(파라벤류)등의 보존제, 향료 및 기타의 부형제 등을 적당히 처방함으로서 제제화할 수 있다.
또, 시럽제, 유제, 현탁제 및 액제의 처방으로서는 가용화제 또는 유화제로서 물, 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 모노스테아르산글리세린, 스테아르산폴리옥실, 라우로마크로골, 소르비탄올레에이트, 폴리소르베이트 80, 설탕지방산에스테르 등의 비이온활성제, 스테아릴에탄올아민, 라우르황산나트륨 등의 아니온활성제, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 카티온활성제 혹은 레시틴 등의 양성활성제, 현탁화제 또는 분산제로서 상기한 비이온활성제, 아니온활성제 및 카티온활성제 등의 계면활성제, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 폴리비닐계화합물, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시디에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 셀룰로스유도체, 기타 아라비아고무, 젤라틴등, 점조제로서 규산알루미늄마그네슘, 콜로이드성 함수규산알루미늄마그네슘, 벤토나이트, 고령도, 미결정셀룰로스등, 보존제로서 파라벤류, 염화벤잘코늄등 풍미제 및 감미제로서 프룩토스, 전화당, 코코아, 시트르산, 아스코르빈산, 과즙 등 및 기타의 부형제 등을 적당히 처방함으로써 제제화할 수 있다.
이와 같이 해서 얻게된 각종 제제는, 본 발명에서 얻게된 음이온교환수지를 0.01g∼3.0g을 함유하는 단위투여형으로 처분된다.
또한, 본제제를 환자에 투여하는 양으로서는 1일당 0.1g∼9g의 범위, 바람직하게는 0.1g∼5g의 범위이며, 1일에 1∼3회의 비율로 투여해도 된다. 또, 본제제는 혈청속에서 콜레스테롤 농도의 저하를 발생하는데 충분할 일수 또는 그 이상의 계속된 기간 투여가 필요하다.
[발명을 실시하기 위한 최량형태]
이하에 본 발명의 실시예(실시예, 제제에 관한 처방예, 시험예)를 표시하고, 본 발명을 더 구체적으로 설명하고, 그 효과를 명백히 하나, 물론 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
환류냉각기, 적하깔대기를 부착한 2입구플라스크속에 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸아민 85.9g(0.6몰), 아세톤 160g, 중합방지제로서 히드로퀴논모노메틸에테르 0.1g을 첨가, 균일하게 혼합하였다. 클로로메탄을 버블링도입하고, 교반하면서 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응물을 아세톤 500ml로 세정해서, 아크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄 클로라이드 결정을 얻었다.
얻게된 아크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄 클로라이드의 결정 150g을 환류냉각기를 장착한 3입구분리형 플라스크에서 정제수 280g에 용해하고, 5시간 질소치환하였다. 반응온도를 65℃로 유지하고, 중합개시제로서, 2,2'-아조비소(2-아미디노프로판)염산염 0.01g을 첨가하고, 약 20시간반응후, 반응물을 아세톤속에서 재침전시켜, 음이온교환수지를 얻었다.
[실시예 2]
환류냉각기, 적하깔대기를 부착한 2입구 플라스크속에 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸아민 85.9g(0.6몰), 아세톤 160g, 중합방지제로서 히드로퀴논모노메틸에테르 0.1g을 첨가, 균일하게 혼합하였다. 염화벤질 75.9g(0.6몰)을 약 15분간 적하하고, 교반하면서 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응물로 아세톤 500ml로 세정해서, 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드의 결정을 얻었다.
얻게된 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄클로라이드의 결정 150g을 환류냉각기를 장착한 3입구 분리형 플라스크에서 정제수 280g에 용해하고, 5시간 질소치환하였다. 반응온도를 65℃로 유지, 중합개시제로서 2,2'-아조비소(2-아미디노 프로판)염산염 0.01g을 첨가하고, 약 20시간 반응후, 반응물을 아세톤속에서 재침전시켜, 음이온교환수지를 얻었다.
[실시예 3]
환류냉각기, 적하깔대기를 부착한 2입구플라스크속에 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸아민 85.9g(0.6몰), 아세톤 164g, 중합방지제로서 히드로퀴논모노메틸에테르 0.1g을 첨가, 균일하게 혼합하였다. 1-클로로헥산 72.4g(0.6몰)을 약 15분간 적하하고 교반하면서 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응물을 아세톤 500ml로 세정해서, 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸헥실암모늄 클로라이드의 결정을 얻었다.
얻게된 아크릴로일옥시메틸-N, N-디메틸헥실암모늄 클로라이드의 결정 150g을 환류냉각기를 장착한 3입구분리형 플라스크에서 정제수 280g에 용해하고, 5시간 질소치환하였다. 반응온도를 65℃로 유지하고, 중합개시제로서 2,2'-아조비소(2-아미디노프로판)염산염 0.01g을 첨가하고,약 20시간 반응후, 반응물을 아세톤속에 재침전시켜, 음이온교환수지를 얻었다.
[실시예 4]
실시예 1에서 얻게된 아크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄 클로라이드의 결정 150g 및 폴리에틸렌글리콜 10000비스메타크릴레이트(이하, PEG-10000BM으로 약칭함) 2.6g(0.3몰%)을 환류냉각기를 장착한 3입구분리형 플라스크에 의해 정제수 280g에 용해하고, 5시간 질소치환하였다. 반응온도를 65℃로유지하고, 중합개시제로서 2,2'-아조비스(2-아미디노 프로판)염산염 0.01g을 첨가하고, 약 20시간 반응후, 반응물을 아세톤속에서 재침전시켜, 침전물 약 50g을 정제수 5000ml속에서 하룻밤 방치해서 얻게된 겔을 동결건조해서 100메시에서 200메시의 입자도의 음이온교환수지를 얻었다.
[실시예 5]
실시예 2에서 얻게된 아크릴로일옥시메틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드의 결정 150g 및 PEG-10000BM 2.6g(0.3몰%)을 첨가해서, 이하 실시예 4에 준해서 조작함으로써 얻게된 겔을, 동결건조해서 100메시에서 200메시의 입자도의 음이온 교환수지를 얻었다.
[실시예 6]
실시예 3에서 얻게된 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸 헥실암모늄 클로라이드의 결정 150g 및 PEG-10000BM 2.6g(0.3몰%)을 첨가해서, 이하 실시예 4에 준해서 조작함으로써 얻게된 겔을, 동결건조해서 100메시에서 200메시의 입자도의 음이온교환수지를 얻었다.
[실시예 7]
환류냉각기, 적하깔대기를 부착한 2입구플라스크에 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸아민 85.9g(0.6몰), 아세톤 160g, 중합방지제로서 히드로퀴논모노메틸에테르 0.1g을 첨가, 균일하게 혼합하였다. 염화벤질 75.9g(0.6몰)을 약 15분간 적하하고, 교반하면서 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응생성물을 아세톤 500ml로 세정해서, 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드의 결정을 얻었다.
얻게된 아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드의 결정 150g을 환류냉각기를 장착한 3입구분리형 플라스크에 의해 정제수 280g에 용해하고, 40℃에서 가열 교반하면서 5시간 질소치환하였다. 반응온도를 40℃로 유지, 중합개시제로서 과황산암모늄 0.30g 및 아황산수소나트륨 0.015g을 첨가하여, 약 20시간반응후, 반응물로 아세톤속에서 재침전시켜, 음이온교환수지를 얻었다.
이하에 본 발명의 제제에 관한 제제처방예를 표시한다.
[처방예 1]
정제의 복용형태로 제공되는 제제는 이하에 상술하는 공정으로부터 조제할 수 있다. 즉, 실시예 7에서 제조하고, 200메시∼50메시, 바람직하게는 100∼80메시로 정립(整粒)된 폴리아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드 1500g, 미결정셀룰로스 250g, 유당 350g, 카로복시메틸셀룰로스 칼슘 375g, 스테아르산마그네슘 25g을 혼합하여, 0.5∼1.5톤 타정압(打錠壓), 바람직하게는 1톤, 1정의 중량이 130∼350mg, 바람직하게는 250mg, 직경 5-9mm, 바람직하게는 6mm의 정제를 제조하였다.
[처방예 2]
정제의 복용형태로 제공되는 제제는 이하에 상술하는 공정으로부터 조제할 수가 있다. 즉, 실시예 7에서 제조한 폴리아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드 1500g을 50%에탄올수 301에 용해하여, 분무액으로 하였다. 따로 미결정 셀룰로스 600g, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 375g을 칭량해서, 유동층 조립장치에 넣고, 50∼90℃, 바람직하게는 70℃의 열풍을 송풍하고, 분무액을 2유체노즐로부터 분무, 건조하였다. 얻게된 분말입자에 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 처방예 1과 마찬가지로 해서 정제를 제조하였다.
[처방예 3]
과립제의 복용형태로 제공되는 제제는 이하에 상술하는 공정으로부터 조제할 수가 있다. 즉 실시예 7에서 제조한 폴리아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드 1500g을 50%에탄올수 51에 용해하여, 결합액으로 한다. 따로 미결정셀룰로스 6000g, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 200g, 에틸셀룰로스 3800g을 칭량하고, 혼합기로 혼합반죽한 후, 스크린으로부터 밀어내어 조립하여, 얻게된 입자형상물을 열풍건조해서 과립제를 제조하였다.
[처방예 4]
정제의 형태로 제공되는 제제는, 이하에 상술하는 공정으로부터 조제할 수 있다. 실시예 7에서 제조한 200메시∼50메시, 바람직하게는 200∼80메시로 정제된 폴리아크릴로일옥시에틸-N, N-디메틸벤질암모늄 클로라이드 1500g, 경질무수규산 17g, 유당 133g을 혼합하고, 50∼160kg/㎠, 바람직하게는 80kg/㎠에서 압축한 후, 파쇄하여, 20메시로 정립하여, 얻게된 세립 1200g에 스테아르산마그네슘 6g을 첨가해서 혼합하고, 타정압 0.5∼2.0톤, 바람직하게는 1.2톤으로 타정해서, 1정의 중량이 200∼600mg, 바람직하게는 490mg, 정제의 직경길이가 4∼16mm, 바람직하게는 14.5mm, 정제의 정두께가 2∼9mm, 바람직하게는 6mm인 정제를 제조하였다.
상기 실시예의 수지(화합물)는 담즙산에 대한 흡착포화량이 현저하게 고도로 작용하고, 담즙산에 대한 친화성이 보다 강한 것을 표시한다. 또, 토끼에 있어서의 콜레스테롤 상승억제실험에 있어서도 현저한 억제작용을 가진다.
또, 급성독성치에 있어서도 4000mg/kg 이상으로, 매우 안정성이 높은 화합물이다.
이하에 본 발명을 시험예에 의해서 구체적으로 설명한다.
[시험예 1]
담즙산 흡착실험
표 1에 표시한 조성의 인체모델 담즙산을 미리 균일하게 혼합한 후, 이것을 정밀하게 칭량하고, 정제수 50ml를 정확히 첨가, 각각 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 3.0, 4.0mM상당 농도의 혼합액으로 하였다. 이 용액에 20mg의 수지를 12시간 배양한 후, 한외여과막 및 멤브레인필터를 사용해서 유리담즙산을 분리하여, 유리담즙산 농도를 효소법(담즙산테스트 WAKO)으로 측정함으로써 수지에 흡착한 담즙산량을 계산하고, 랑그뮈어플롯으로부터 단위중량당의 흡착포화량을 구하게 하였다. 또 힐플롯으로부터 반포화농도와 힐계수를 구하여, 흡착사이트의 담즙산에 대한 친화성과 협동효과를 구하였다. 결과를 표 2 및 표 3에 표시한다.
포화흡착량의 단위는 mmol/g, 흡착반포화농도의 단위는 mmol/l이며, 각각 담즙산의 흡착용량 및 흡착친화성을 표시한다. 힐계수는 흡착사이트의 협동성을 표시한다.
또한, 표속에서, 최좌측란 NO. 의 수치는 실시예 번호를 표시함.
포화흡착량의 단위는 mmol/g, 흡착반포화농도의 단위는 mmol/l이며, 각각 담즙산의 흡착용량 및 흡착친화성을 표시한다. 힐계수는 흡착사이트의 협동성을 표시한다.
또한, 표 속에서, 최좌측란 NO.의 수치는 실시예의 번호를 표시함.
[시험예 2]
콜레스테롤부하 먹이공급 NZW토끼에 의한 콜레스테롤상승억제시험
실시예의 수지에 대해서 NZW계 수컷토끼에 있어서의 콜레스테롤상승억제효과를 이하와 같이 실험하였다.
체중 1.8kg에서, 2.3kg의 NZW계 수컷토끼에 0.67%의 콜레스테롤을 첨가한 표준고형먹이를 1주간 급여하고, 각 군의 혈장콜레스테롤치가 거의 동등해지도록 군을 나누어, 그후 2주간, 매일 실시예 1∼6의 수지에 대해서 투여(500mg/kg)를 계속하였다. 이때, 0.67%콜레스테롤을 첨가한 표준고형먹이를 매일 계속 부여(40g/kg)하였다. 2주간후의 콜레스테롤 상승억제효과를 비투여군과 대조해서, 억제율을 구하였다. 또한, 대조약으로서 콜레스티라민(500mg/kg)을 사용하였다. 결과를 표 4에 표시한다.
[시험예 3]
단일회투여 독성시험
생후 7주된 위스터계 수컷쥐를 체중이 평균화되도록 적당히 8마리씩 군을 나누고(5군), 정제수에 용해한 실시예 2의 수지를 각각 250, 500, 1000, 2000, 4000mg/kg 상당량 투여해서, 급성독성을 2주간 관찰하였다. 사망예를 표 5에 표시한다.
[시험예 4]
콜레스테롤부하먹이공급 NZW토끼에 의한 콜레스테롤상승억제의 용량반응시험.
실시예 2의 수지(화합물)를 사용해서, NZW계 수컷토끼에 있어서의 콜레스테롤 상승억제효과의 용량반응을 이하와 같이 시험하였다.
체중 1.8kg에서 2.5kg의 NZW계 수컷토끼에 0.67%콜레스테롤첨가 표준고형먹이를 1주간 공급하고, 각 군의 혈장콜레스테롤치가 거의 동등해지도록 군을 나누고, 그후, 2주간, 매일 실시예 2의 수지를 투여하였다. 투여량은, 실시예 2의 수지에 대해서는, 31.25mg/kg, 62.5mg/kg, 125mg/kg, 500mg/kg으로 하고, 대조약의 콜레스티라민은, 125mg/kg, 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg으로 하였다.
이들 수지투여기간중, 0.67%의 콜레스테롤을 첨가한 표준고형먹이(40g/kg)를 매일 계속해서 부여하였다.
2주간후의 콜레스테롤상승억제효과를 비투여군과 대조해서 억제율을 구함으로써 평가하여 용량반응곡선을 작성하였다.
결과를 표 6 및 제 1도에 표시한다.
이 결과, 콜레스티라민에 대하여 약 5.6배의 효과가 있는 것이 판명되었다.
[산업상의 이용성]
본 발명의 수지(화합물)는, 담즙산에 대한 흡착포화량이 현저하게 높고, 또한 더욱 친화성이 뛰어나므로 담즙산의 제거가 촉진된다. 또, 현저한 콜레스테롤상승억제의 작용을 표시하고, 또 급성독성에 있어서도 하등 문제가 없어 매우 안전성이 높은 뛰어난 것이다. 따라서, 본 발명의 수지는 콜레스테롤 농도의 저하 및 아테로마성 동맥경화증 등의 증상에 유효하며, 콜레스테롤저하작용을 목적으로 하는 콜레스테롤저하제로서 바람직하게 사용되어, 의약품으로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)
    [식중에서, R1은 메틸기, 헥실기 또는 벤질기, R2및 R3은 메틸기, R4는 수소원자, X는 생리학적으로 허용되는 대이온, n은 1∼3의 정수, P는 평균중합도 10∼10,000으로 표시되는 구조단위]으로 이루어진 비가교형의 음이온교환수지를 주성분으로 하는 것을 특징으로 하는 콜레스테롤저하제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 음이온교환수지에 있어서, X가 황산염, 인산염, 또는 할라이드이온인 것을 특징으로 하는 콜레스테롤저하제.
  3. 제 1항에 있어서, 제형이 정제, 과립제, 캅셀제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 액제인 것을 특징으로 하는 콜레스테롤저하제.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 단위투여형에 있어서, 활성성분으로서 0.01∼3g의 상기 음이온교환수지를 포함해서 이루어진 것을 특징으로 하는 콜레스테롤저하제.
  5. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 투여량으로서 1일당 0.1∼9g의 상기 음이온교환수지를 포함해서 이루어진 것을 특징으로 하는 콜레스테롤저하제.
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