DE69912389T2

DE69912389T2 - Verfahren zur herstellung von kationischem polymer

Info

Publication number: DE69912389T2
Application number: DE69912389T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Tuskuba-shi GOTO; Yoshinobu Tsukuba-shi HIGASHI; Tokihiro Himeji-shi YOKOI; Takashi Suita-shi FUJISAWA
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2019-08-05
Also published as: WO2000008063A1; EP1024150B1; DE69912389D1; EP1024150A1; US6262227B1; EP1024150A4

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines speziellen kationischen Polymers mit einer deutlichen Wirkung als Cholesterinsenkendes Arzneimittel und bezieht sich auf das Herstellungsverfahren, das zum Erreichen beider Eigenschaften sowohl der Sicherheit als Arzneimittel als auch der zufriedenstellenden Herstellungseffzienz fähig ist.
Kationische Polymere weisen kationische Gruppen auf, die in Wasser ionisiert werden können, um das Kation zu ergeben. Typische Beispiele derartiger kationischer Polymere umfassen ein Polymer mit quartären Ammoniumsalzgruppen oder Aminogruppen, die beispielsweise auf den Gebieten der Ionenaustauschharze, Adsorptionsmittel und Flockungsmittel verwendet werden. In den letzten Jahren ist herausgefunden worden, daß kationische Polymere Wirkung als Arzneimittel aufweisen, und es wird die Entwicklung neuer Anwendungen dieser Polymere erwartet. Insbesondere ist herausgefunden worden, daß ein kationisches Polymer mit einer Einheit, die durch die folgende Formel (III) gezeigt wird, den Blutcholesterinspiegel senkt (PCT Internationale Veröffentlichung Nr. WO93/13781).
(worin R¹ H oder eine Methylgruppe darstellt; R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen; A eine Alkylen gruppe darstellt; X^- ein Gegenanion darstellt und p den durchschnittlichen Polymerisationsgrad darstellt.)
Wenn derartige kationische Polymere und andere Polymere als Arzneimittel verwendet werden, ist die problematischste Angelegenheit die Existenz von Verunreinigungen, wie das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, das nicht-umgesetzte Monomer und dergleichen. Dies ist so, da das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und die nicht-umgesetzten Monomere als toxische Substanzen oder fremde Substanzen in vivo fungieren und nachteilige Arzneimittelreaktionen verursachen können, selbst wenn die Polymere selbst Wirkungen als Arzneimittel aufweisen. Ein Grundsatz bei der Bildung derartiger Polymere ermöglicht es ihnen nicht, ein einzelnes Molekulargewicht aufzuweisen, aber macht sie immer polydispers, und daher werden das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und die nicht-umgesetzten Monomere zwangsläufig gebildet. Folglich müssen dieses Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und diese nicht-umgesetzten Monomere entfernt werden.
Nebenbei umfassen die erläuternden Techniken zur Herstellung kationischer Polymere und anderen wasserlöslichen Polymeren Massepolymerisation, Suspensionspolymerisation, Emulsionspolymerisation, Aufschlämmungspolymerisation und wässerige Polymerisation. Von diesen wird die wässerige Polymensationstechnik weitläufig verwendet, da sie keinen Schritt zur Entfernung eines Lösungsmittels benötigt und nicht dazu führt, daß ein toxisches Lösungsmittel oder Emulgator die Produktpolymere kontaminiert.
Gemäß der wässerigen Polymerisationstechnik können wasserlösliche Polymere als wasserhaltige Polymere mit Viskosität durch Zugabe eines Radikalinitiators zu einer wässerigen Lösung eines radikalpolymerisierbaren Monomers und, wo es nötig ist, durch Erwärmen auf eine geeignete Temperatur erhalten werden, um eine Polymerisationsreaktion durchzuführen. Wenn notwendig, werden die wasserhaltigen Polymere nach Vakuumtrocknen oder Heißlufttrocknen pulverisiert oder dem Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen unterworfen, um pulverisierte Polymere zu ergeben.
Die wasserlöslichen Polymere, die durch eine derartige Technik erhalten werden, enthalten das restliche Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und nicht-umgesetzte Monomere und können nicht mit Sicherheit als intakte Arzneimittel verwendet werden. Daher müssen die wasserlöslichen Polymere in einem Reinigungsschritt gereinigt werden. Derartige Reinigungstechniken für Polymere umfassen Fraktionierung, Umfällung und Ultrafiltration sowie Adsorptionsentfernung und Filtration mit einer selektiv-permeablen Membran als spezielle Techniken. Jedoch ist jede dieser Techniken kompliziert und zeitaufwendig.
Die betreffenden Erfinder versuchten, das kationische Polymer (III) durch Ultrafiltration zu reinigen, aber diese Reinigung war von Nachteil, indem es zu viel Zeit benötigte, um einen Ultrafiltrationsschritt und einen Trocknungsschritt durchzuführen, wodurch die benötigte Energie und die Kosten erhöht werden. Außerdem wurde während dieser Schritte das kationische Polymer (III) hydrolysiert, um ein Hydrolyseprodukt zu bilden, oder der Quatemisierungsmittelanteil (R³X) wurde aus dem quartären Ammoniumsalzanteil entfernt. Wenn die zum Trocknen benötigte Zeit verlängert wird, tritt eine unerwünschte Vernetzungsreaktion auf, was es schwierig macht, das getrocknete Polymer erneut aufzulösen, und das Polymer kann in einigen Fällen nicht signifikant zu einem Arzneimittel hergestellt werden. Wenn Polymere durch Ultrafiltration unter denselben Bedingungen erhalten und tablettiert wurden, könnten die resultierenden Tabletten Abweichungen bei der Zersetzbarkeit zeigen.
Die vorliegende Erfindung ist unter diesen Umständen erreicht worden. Folglich ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines kationischen Polymers bereitzustellen, das bei der Herstellung eines speziellen kationischen Polymers mit einer deutlichen Cholesterin-senkenden Wirkung in der Lage ist, die Sicherheit als Arzneimittel zu gewährleisten und das Zielpolymer mit hoher Wirksamkeit herzustellen und zu reinigen.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines kationischen Polymers mit einer Cholesterin-senkenden Wirkung bereit, um die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, das ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 oder weniger aufweist, eines nicht-umgesetzten Monomers und eines Abbauproduktes zu vermindern, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

(1) Unterziehen einer wasserlöslichen Monomerkomponente, die im wesentlichen mindestens 20 mol-% eines durch die folgende Formel (I) wiedergegebenen kationischen Monomers enthält, der wässerigen Polymerisation, wobei die Konzentration des Monomers bzw. der Monomere in dem wässerigen Polymerisationsmedium im Bereich von 2% bis 60 Gew.-% liegt, in einer derartigen Weise, daß die Viskosität einer Polymerisationsreaktionslösung gleich oder mehr als 1.000 cP und weniger als 300.000 cP zu dem Zeitpunkt ist, wenn eine Polymerisationsrate 90% erreicht;
(worin R¹ H oder eine Methylgruppe darstellt; R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen; A eine Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt; X ein Gegenanion darstellt)
(2) Fortsetzen der Polymerisation bis die Polymerisationsrate 95% übersteigt;
(3) Unterziehen des erhaltenen wässerigen Polymers der Ultrafiltration;
(4) Unterziehen des erhaltenen ultrafiltrierten Rückstandes der Konzentrierung unter Unterdruck bei einer Temperatur der Lösung unter 100°C; und
(5) Trocknen eines Produktes nach der Konzentration unter Unterdruck bei einer Temperatur D₁ (°C) für eine Zeit T₁ (Sekunden), wobei beide Parameter dem folgenden relationalen Ausdruck genügen, bis der Wassergehalt eines resultierenden kationischen Polymers 10 Gew.-% oder weniger erreicht: 350 ≥ D1 × Log10T1 worin 100 ≤ D1 ≤ 180 T1 > 1

Wenn der Trocknungsschritt bei einer Temperatur unter 100 °C durchgeführt wird, wird das Produkt bei einer Temperatur D₂ (°C) für eine Zeit T₂ (Minuten) getrocknet, wobei beide dem folgenden relationalen Ausdruck genügen, bis der Wassergehalt eines resultierenden kationischen Polymers 10 Gew.-% oder weniger erreicht: 300 ≥ D2 × Log10T2 worin 10 ≤ D2 ≤ 100 T2 > 1
Die betreffenden Erfinder führten Untersuchungen durch, um nach den Ursachen der obigen Probleme zu suchen, und fanden beispielsweise heraus, daß eine spezielle Polymerisationstechnik nicht-umgesetzte Monomere und das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht vermindern kann, was nachteilig die Sicherheit beeinflußt, daß schädliche Auswirkungen, wie verschlechterte Wirkungen, auf den Ultrafiltrationsschritt und Trocknungsschritt durch ein Polymer mit ultrahohem Molekulargewicht in dem Polymerisationsprodukt verursacht werden, daß diese nicht-umgesetzten Monomere und das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht weiterhin vermindert und durch Ultrafiltration entfernt werden können, und daß, wenn die Bedingung in dem Trocknungsschritt nicht entsprechend ausgewählt ist, ein Quaternisienangsmittel, das Sicherheitsprobleme aufweisen kann, aus dem Polymer entfernt wird, das dazu neigt, das kationische Produktpolymer über der zulässigen Menge zu kontaminieren.
Speziell fanden die Erfinder heraus, daß, wenn eine Polymerisationsreaktionslösung eine Viskosität von 300.000 cP oder mehr aufweist, das fertige Produktpolymer infolgedessen eine große Menge an Polymeren mit ultrahohem Molekulargewicht enthält, was die folgenden Nachteile verursacht.

(1) Die Ultrafiltrationsgeschwindigkeit wird sehr niedrig, was dazu führt, daß der Ultrafiltrationsschritt eine lange Zeit erfordert. Im Gegensatz dazu erfordert, wenn die Viskosität einer zu filtierenden Lösung vermindert wird, um eine Verdünnungslösung zu ergeben, um die Filtrationsrate zu erhöhen, die Konzentration und das Trocknen einer restlichen Lösung eine enorme Menge an Energie und erhöhte Kosten.
(2) Estergruppen in dem kationischen Polymer neigen dazu, hydrolysiert zu werden, und wenn eine Verdünnungslösung der Ultrafiltration unterzogen wird, neigen die Estergruppen noch mehr dazu, in dem Ultrafiltrationsschritt hydrolysiert zu werden. Die Arzneimittelwirkung wird daher nachteilig beeinflußt.
(3) Der zeitaufwendige Trocknungsschritt erhöht die Verunreinigungen aufgrund der Hydrolyse des kationischen Polymers oder verursacht die Entfernung des Quaternisierungsmittels.
(4) Wenn das kationische Polymer eine große Menge an Polymeren mit ultrahohem Molekulargewicht enthält, erfordert das erneute Auflösen nach dem Trocknen und Pulverisieren des Polymers viel Zeit, und die resultierende Lösung kann heterogen sein, da ein Teil des pulverisierten Polymers dazu neigt, bei der erneuten Auflösung zu aggregieren, wodurch die Auflösungseigenschaft einer Tablette oder einem anderen Feststoffpräparat verschlechtert wird.

Die Erfinder fanden ebenso heraus, daß, wenn das Produkt bei hoher Temperatur in dem letzten Trocknungsschritt getrocknet wird, um die Trocknungsleistung zu verbessern, das Quaternisierungsmittel aus dem quartären Ammoniumsalzanteil des kationischen Polymers, der eine Verunreinigung ist, entfernt wird, und daß sich die Verunreinigung aufgrund des zeitaufwendigen Trocknens selbst bei niedriger Temperatur erhöht.
Folglich stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines kationischen Polymers, das eine verminderte Menge an Verunreinigungen, wie das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetztes Monomer, Hydrolyseprodukt, Quaternisierungsmittel und dergleichen, enthält und gleichzeitig eine verminderte Menge des Polymers mit ultrahohem Molekulargewicht umfaßt, durch Polymerisieren einer Monomerkomponente, die im wesentlichen mindestens 20 mol-% eines kationischen Monomers (I) enthält, unter der speziellen Bedingung, und Ultrafiltrieren und Trocknen des erhaltenen Polymers unter der speziellen Bedingung bereit.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann effizient ein kationisches Polymer ergeben, das eine Cholesterin-senkende Wirkung aufweist, während es die Sicherheit als Arzneimittel gewährleistet. Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert. Der in der Erfindung verwendete Ausdruck „Polymer" bedeutet und umfaßt nicht nur das Homopolymer, sondern auch das Copolymer und anderes Multipolymer.
Um ein kationisches Polymer mit einer Cholesterin-senkenden Wirkung gemäß der Erfindung zu erhalten, wird eine Monomerkomponente, die ein durch die folgende Formel dargestelltes kationisches Monomer (I) als ein wesentliches Monomer (in einem Anteil von vorzugsweise 20 mol-% oder mehr, und stärker bevorzugt 100 mol-% in den gesamten Monomeren) enthält, polymerisiert:
(worin R¹ H oder eine Methylgruppe darstellt; R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen; A eine Alkylengruppe darstellt; und X ein Gegenanion darstellt).
Das Monomer (I) wird nun ausführlicher beschrieben. In den Substituenten R², R³ und R⁴ umfaßt die Alkylgruppe, aber ist nicht drauf beschränkt, gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einschließlich von Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und anderen Niederalkylgruppen bis Icosylgruppen. Die Aralkylgruppe umfaßt eine Benzylgruppe und dergleichen. Die Gruppe A ist beispielsweise eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe und eine Butylengruppe. X ist ein physiologisch akzeptables Gegenion. Derartige physiologisch akzeptable Gegenionen umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, Anionen eines Carbonats, eines Bicarbonats, eines Formats, eines Acetats, eines Sulfats, eines Propionats, eines Malonats, eines Succinats, eines Fumarats, eines Ascorbats, eines Phosphats, eines Sulfonats, eines Halogenids oder eines Glucuronats, sowie Anionen von Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure. Unter diesen sind Cl^--, Br^--, I^-– und andere Halogenidionen, und Phosphat- und Sulfonationen erwünscht.
Konkrete Beispiele des kationischen Monomers (I) umfassen quaternisierte Monomere, erhalten durch Unterziehen eines Monomers der Reaktion mit einem bekannten Quaternisierungsmittel, und deren Salze mit beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure. Derartige Materialmonomere umfassen beispielsweise Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, 2-Hydroxydimethylaminopropyl(meth)acrylat und Aminoethylacrylat. Das Quatemisierungsmittel umfaßt, aber ist nicht darauf beschränkt, Methylchlorid, Methylbromid, Ethylchlorid, Ethylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Dimethylsulfat und Diethylsulfat.
Die anderen mit dem Monomer (I) copolymerisierbaren Monomere umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, Diethylaminopropyl(meth)acrylat, 2-Hydroxydimethylaminopropyl(meth)acrylat, Aminoethyl(meth)acrylat und andere Aminogruppen-enthaltende Monomere oder deren Salze mit beispielsweise Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure oder Propionsäure;
(Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Crotonsäure und andere Carboxylgruppen-enthaltende Monomere oder deren Salze mit beispielsweise einwertigen Metallen, zweiwertigen Metallen, Ammoniak oder organischen Aminverbindungen;
(Meth)acrylamid, t-Butyl(meth)acrylamid und andere Amidogruppen-enthaltende Monomere;
Vinylsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Methallylsulfonsäure, 2 Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, 3-Allyloxy-2-hydroxysulfonsäure, Sulfoethyl(meth)acrylat, Sulfopropyl(meth)acrylat, 2-Hydroxysulfopropyl(meth)acrylat, Sulfoethylmaleimid und andere Sulfonsäuregruppen-enthaltende Monomere oder deren Salze mit beispielswei se einwertigen Metallen, zweiwertigen Metallen, Ammoniak oder organischen Aminverbindungen;
Hydroxyethyl(meth)acrylat, Polyethylenglykolmono(meth)acrylat, Polyethylenglykolmonoisoprenolether, Polyethylenglykolmonoallylether, Hydroxypropyl(meth)acrylat, Polypropylenglykolmono(meth)acrylat, Polypropylenglykolmonoisoprenolether, Polypropylenglykolmonoallylether, α-Hydroxyacrylsäure, N-Methylol(meth)acrylamid, Vinylalkohol, Allylalkohol, 3-Methyl-3-buten-1-ol(Isoprenol), Glycerolmonoallylether und andere Hydroxylgruppen-enthaltende Monomere;
Methyl(meth)acrylat, Ethyl(meth)acrylat und andere (Meth)acrylate;
Styren, α-Methylstyren, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon und Vinylether, und dergleichen.
Jedes dieser Monomere, allein oder in Kombination, kann gleichzeitig mit dem wesentlichen Monomer (I) innerhalb des Bereiches verwendet werden, der die Löslichkeit in Wasser und die Sicherheit des resultierenden Polymers nicht verschlechtert. Der Anteil dieser Monomere sollte vorzugsweise weniger als 80 mol-% in der gesamten Monomerkomponente betragen. Dieser Bereich wird definiert, weil das resultierende Polymer keine zufriedenstellende Cholesterin-senkende Wirkung aufweisen kann, und aus dieser Sicht sollte die Menge dieser Monomere vorzugsweise minimiert werden.
Die Monomerkomponente, die im wesentlichen das Monomer (I) umfaßt, wird durch wässerige Polymerisation polymerisiert. Die wässerige Polymerisation wird durch Zugabe eines wasserlöslichen Radikalpolymerisationsinitiators zu einer wässerigen Lösung der Monomerkomponente und, wo es nötig ist, durch entsprechendes Erwärmen des Gemisches durchgeführt. Bei der wässerigen Polymerisation beträgt der Anteil der Monomerkomponente (Monomerkonzentration) bezogen auf die Gesamtheit einer Reaktionslösung in einem Polymerisationsreaktor normalerweise 2 bis 60 Gew.-%. Eine ausgesprochen niedrige Monomerkonzentration führt zu Energieverlust beim Ultrafiltrationsschritt und den anschließenden Schritten. Wenn im Gegensatz dazu die Monomerkonzentration ausgesprochen hoch ist, kann eine Polymerisationstemperatur nicht signifikant kontrolliert werden, und eine wässerige Lösung des hergestellten Polymers ist aufgrund seiner erhöhten Viskosität schwer zu handhaben. Die Monomerkonzentration beträgt vorzugsweise 4 Gew.-% oder mehr oder stärker bevorzugt 20 Gew.-% oder mehr. Die Monomerkonzentration beträgt vorzugsweise 55 Gew.-% oder weniger oder stärker bevorzug 45 Gew.-% oder weniger. Die Konzentration kann durch Zugabe von Wasser als ein Lösungsmittel zu dem Polymerisationsreaktor nach der Initiierung der Polymerisation eingestellt werden.
Wasserlösliche Radikalpolymerisationsinitiatoren zur Verwendung bei der Polymerisation umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure und dergleichen, und Peroxodisulfate, wie Ammoniumperoxodisulfat, Natriumperoxodisulfat, Kaliumperoxodisulfat und dergleichen. Natriumhydrogensulfit, L-Ascorbinsäure oder andere Reduktionsmittel können gleichzeitig mit jedem dieser Peroxide und Peroxodisulfate verwendet werden. Azobisbasierende Initiatoren, wie 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid, können ebenso eingesetzt werden. Jeder dieser Initiatoren kann allein oder in Kombination verwendet werden. Methanol, Aceton und andere wasserlösliche organische Lösungsmittel können zu der wässerigen Lösung des Monomers bei der Polymerisation innerhalb des Bereiches zugegeben werden, der die Vorteile der Erfindung nicht verschlechtert.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt bei der wässerigen Polymerisation im wesentlichen

(1) einen Schritt zum Unterziehen einer wasserlöslichen Monomerkomponente, die im wesentlichen mindestens 20 mol-% eines durch die Formel (I) wiedergegebenen kationischen Monomers umfaßt, der wässerigen Polymerisation, wobei die Konzentration des Monomers bzw. der Monomere in dem wässerigen Polymerisationsmedium im Bereich von 2 bis 60 Gew.-% liegt, in einer derartigen Weise, daß die Viskosität einer Polymerisationsreaktionslösung gleich oder mehr als 1.000 cP und weniger als 300.000 cP zu dem Zeitpunkt ist, wenn die Polymerisationsrate 90% erreicht, und
(2) einen Schritt zum Fortsetzen der Polymerisation bis die Polymerisationsrate 95 erreicht.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren muß die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung weniger als 300.000 cP zu dem Zeitpunkt betragen, wenn die Polymerisationsrate 90% erreicht. Die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung ist eine Viskosität, wie sie durch Probenentnahme einer Polymerisationsreaktionslösung aus dem Polymerisationsreaktor während der wässerigen Polymerisation, Abkühlen der entnommenen Lösung auf 40°C und Messen der Viskosität der abgekühlten Lösung mit einem Brookfield-Viskosimeter bestimmt wurde. Wenn die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung 300.000 cP oder mehr beträgt, zeigt es eine ausgesprochen große Menge an Polymeren mit ultrahohem Molekulargewicht an, und die zuvor genannten schädlichen Wirkungen aufgrund der Polymere mit ultrahohem Molekulargewicht können nicht verhindert werden. Die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung sollte jedoch vorzugsweise 1.000 cP oder mehr betragen. Die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung von weniger als 1.000 cP zeigt ein Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, das in großer Menge existiert. Dies wird im Hinblick auf die Polymerisationsleistung nicht bevorzugt. Und das resultierende Polymer kann signifikant keine Cholesterin-senkende Wirkung aufweisen. Die stärker bevorzugte untere Grenze der Viskosität beträgt 5.000 cP. Die Konzentration eines Polymers in der Polymerisationsreaktionslösung beeinflußt ebenso die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung, und die Polymerkonzentration hängt von der zuvor genannten Monomerkonzentration bei der wässerigen Polymerisation ab. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Viskosität der Reaktionslösung daher zu dem Zeitpunkt, wenn die Polymerisationsrate 90% erreicht, in dem obigen Bereich spezifiziert, im Falle, daß die wässerige Polymerisation bei einer Monomerkonzentration von 2 bis 60 Gew.-% durchgeführt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es notwendig, die Polymerisationsrate bei 95% oder mehr am Ende des Schrittes (2) zu erhalten. Es wird stärker bevorzugt, die Polymerisationsrate von 98% oder mehr zu erhalten. Wenn die Polymerisationsrate weniger als 95 % beträgt, d. h., es liegen nicht-umgesetzte Monomere in einem Anteil von 5 Gew.-% oder mehr vor, erfordert die Ultrafiltrationsbehandlung im Schritt (3) ausgesprochen viel Zeit. Derartige nicht-umgesetzte Monomere sind Restmonomere, die zu dem Polymerisationsreaktor zugegeben und nicht in Polymere umgewandelt worden sind. Der Gehalt an nicht-umgesetzten Monomeren sollte vorzugs weise weniger als 0,05 Gew.-% in einem getrockneten Polymer, das als Endprodukt erhalten wird, betragen. Dies ist so, weil die Sicherheit als Arzneimittel nicht gewährleistet werden kann, wenn der Gehalt an nicht-umgesetzten Monomeren 0,05 Gew.-% oder mehr beträgt. In dieser Erfindung wird die Polymerisationsrate nacheinander durch Probenentnahme einer Reaktionslösung in dem Polymerisationsreaktor, Analysieren der Menge an nicht-umgesetzten Monomeren mit Flüssigchromatographie und Berechnen der Umwandlungsrate (Gew.-%) von zugegebenen Monomeren (Gewichte) zu Polymeren (Gewichte) bestimmt.
Nach der Polymerisation wird ein Schritt zur Ultrafiltration (dritter Schritt) des erhaltenen kationischen Polymers durchgeführt. Der Ultrafiltrationsschritt in dem erfindungsgemäßen Verfahren dient dazu, die Verunreinigungen, wie das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, die nicht-umgesetzten Monomere und dergleichen, aus einer wässerigen Lösung des Polymers unter Verwendung einer Membran (Ultrafiltrationsmembran) mit Poren von 1 bis 1000 nm Durchmesser zu filtrieren und zu entfernen. Die wässerige Lösung kann, wenn nötig, entsprechend verdünnt werden. „UF-PS"-Reihen, hergestellt von Tosoh Corporation, „Prostack UF", „UFC4LTK", „Biomax" und „Pellicon 2", jeweils hergestellt von Nippon Millipore Co., Ltd., und dergleichen können als Ultraflltrationsmembran verwendet werden. Die Porengröße (Molekulargewicht des abzutrennenden Stoffes) kann gemäß der Menge an Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und der zu entfernenden Verunreinigungen frei ausgewählt werden, aber die obere Grenze der Porengröße beträgt vorzugsweise 500 nm und stärker bevorzugt 200 nm. Das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht in dem schließlich erhaltenen Polymer sollte vorzugsweise durch Ultrafiltration auf 10 Gew.-% oder weniger vermindert werden. Das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht wird bei diesem Niveau die Sicherheit nicht nachteilig beeinflussen. Der Gehalt an Polymer mit niedrigem Molekulargewicht sollte stärker bevorzugt 6 Gew.-% oder weniger betragen.
Dann wird in einem Schritt (vierter Schritt) die ultrafiltrierte restliche Lösung der Konzentration unter Unterdruck bei einer Temperatur der Lösung von weniger als 100°C unterzogen, und in einem Trocknungsschritt (fünfter Schritt) wird die konzentrierte Lösung unter speziellen Bedingungen getrocknet, um ein getrocknetes Produkt des kationischen Polymers zu ergeben.
Hinsichtlich der Bedingung für die Konzentration unter Unterdruck ist der Grad an Druckverminderung nicht besonders eingeschränkt, so weit die Temperatur der Lösung auf weniger als 100°C eingestellt wird. Ein Dünnschichtverdampfer und ein Rotationsverdampfer können beispielsweise zum Konzentrieren unter vermindertem Druck verwendet werden. Aus Sicht der Wirksamkeit der Konzentration unter Unterdruck sollte die Temperatur der Lösung vorzugsweise 10°C oder höher und stärker bevorzugt 20°C oder höher sein. Die Konzentration unter Unterdruck bei einer Temperatur, die 100°C übersteigt, verursacht jedoch die Hydrolyse der Estergruppen, wodurch das Polymer verschlechtert wird. Außerdem wird ein durch die folgende Formel (II) gezeigtes Hydrolyseprodukt gebildet.
(worin A, R2, R³, R⁴ und X die gleichen sind wie A, R², R³, R⁴ und X in der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung.)
Der Gehalt des Hydrolyseproduktes in dem schließlich erhaltenen kationischen Polymer sollte vorzugsweise 0,05 Gew.-% oder weniger betragen. Wenn der Gehalt mehr als 0,05 Gew.-% beträgt, wird die Sicherheit als Arzneimittel verschlechtert. Die Temperatur in diesem Schritt beträgt stärker bevorzugt 80°C oder weniger. Der Schritt des Konzentrierens unter Unterdruck verkürzt die Trocknungszeit in dem anschließenden Trocknungsschritt.
Bei dem Trocknungsschritt sollte eine spezielle Trocknungsbedingung ausgewählt werden. Dies ist so, weil das zuvor genannte Quaternisierungsmittel (beispielsweise Methylchlorid und Benzylchlorid) zur Verwendung bei der Bildung des durch die Formel (I) dargestellten kationischen Monomers aus dem quartären Ammoniumsalzanteil des Polymers beseitigt werden soll. Das Quaternisierungsmittel wird durch R³X dargestellt, worin R³ und X die gleichen sind wie R³ und X in der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung. Der Gehalt des Quaternisierungsmittels in dem kationischen Polymer kann unter Berücksichtigung der Sicherheit als Arzneimittel vorzugsweise auf 0,05 Gew.-% oder weniger vermindert werden.
Zu diesem Zweck führten die betreffenden Erfinder Untersuchungen durch und stellten fest, daß es erforderlich ist, eine Trocknungsbedingung, die dem folgenden mathematischen relationalen Ausdruck (1) genügt, beim Trocknen bei einem Temperaturbereich von 100°C bis 180°C auszuwählen, wobei die Trocknungstemperatur D₁ (°C) ist und die Trocknungszeit T₁ (s) ist 350 ≥ D1 × Log10T1 (1) worin 100 ≤ D1 ≤ 180 T1 > 1
Wenn das Trocknen bei einer Temperatur von 100 °C oder höher durchgeführt wird, neigt das Quaternisierungsmittel stark dazu, aus dem kationischen Polymer entfernt zu werden, und die Zeit T₁ (s) muß so verkürzt werden, damit es der obigen Bedingung genügt. Wenn das Polymer unter einer derartigen Bedingung getrocknet wird, daß der Wert auf der linken Seite des obigen mathematischen Ausdrucks 350 übersteigt, übersteigt das Quaternisierungsmittel in dem kationischen Polymer die Zielgrenze von 0,05 Gew.-%. Der Wert auf der linken Seite des mathematischen Ausdrucks beträgt vorzugsweise 320 oder weniger und stärker bevorzugt 290 oder weniger. Unabhängig davon wird die obere Grenze der Trocknungstemperatur D₁ auf 180°C eingestellt, da das kationische Polymer deutlich verschlechtert wird, wenn D₁ 180°C übersteigt. Die stärker bevorzugte obere Grenze der Trocknungstemperatur D₁ beträgt 160°C.
Wenn der Wassergehalt des kationischen Polymers 10 Gew.-% oder weniger beträgt, wird der Trocknungsschritt zum Ende gebracht. Die Zeit T₁ sollte mehr als 1 Sekunde betragen. Wenn T₁ weniger als 1 Sekunde beträgt, ist die Trocknungszeit zu kurz, um den Wassergehalt auf 10 Gew.-% oder weniger zu bringen.
Wenn das kationische Polymer bei einer Temperatur unter 100°C getrocknet wird, wird es unter normalem Druck oder vermindertem Druck getrocknet. Das Trocknen sollte vorzugsweise unter vermindertem Druck durchgeführt werden, um die Trocknungseffizienz zu verbessern. Die Trocknungsbedingung wird so ausgewählt, daß sie dem folgenden mathematischen relationalen Ausdruck (2) genügt, wo die Trocknungstemperatur D₂ (°C) ist und die Trocknungszeit T₂ (Minuten) ist. 300 ≥ D2 × Log10T2 (2) worin 10 ≤ D2 < 100 T2 > 1
Bei einer Temperatur unter 100°C kann das Quaternisierungsmittel nicht verhältnismäßig aus dem kationischen Polymer entfernt werden, und T₂ kann im Vergleich zu Fällen, wo die Trocknungstemperatur 100°C oder mehr beträgt, signifikant verlängert werden. Wenn das Polymer unter einer Bedingung getrocknet wird, wo der Wert auf der linken Seite des zuvor genannten mathematischen Ausdrucks 300 übersteigt, übersteigt der Gehalt des Quaternisierungsmittels in dem resultierenden kationischen Polymer 0,05 Gew.-%. Wenn im Gegensatz dazu die Trocknungstemperatur ausgesprochen niedrig ist, erfordert der Trocknungsschritt ausgesprochen viel Zeit, und die untere Grenze von D₂ wird im Hinblick auf die Trocknungseffizienz auf 10°C, und stärker bevorzugt auf 20°C, eingestellt. Der Wert auf der linken Seite des zuvor genannten mathematischen Ausdrucks kann vorzugsweise 280 oder weniger, und stärker bevorzugt 260 oder weniger betragen. Wenn in diesem Fall die Trocknungsbedingung mild ist, sollte das Trocknen vorzugsweise für 1 Stunde oder mehr durchgeführt werden. Auch in diesem Fall wird der Trocknungsschritt zum Ende gebracht, wenn der Wassergehalt 10 Gew.-% oder weniger erreicht. Der Wassergehalt kann nicht auf 10 Gew.-% oder weniger vermindert werden, es sei denn T₂ beträgt mehr als 1 Minute.
Wenn eine Vielzahl an Trocknungsschritten durchgeführt wird, bei denen die Trocknungstemperaturen unterschiedlich sind und alle Trocknungstemperaturen 100°C oder höher sind, wird der Ausdruck (1) eingesetzt, wo die Gesamttrocknungszeit auf T₁ eingestellt wird und die höchste Trocknungstemperatur auf D₁ eingestellt wird. Wenn alle Trocknungstemperaturen unter 100°C liegen, ist der Ausdruck (2) einzu setzen, wo die Gesamttrocknungszeit auf T₂ eingestellt wird und die höchste Trocknungstemperatur auf D₂ eingestellt wird. Wenn mehrere Trocknungstemperaturen sowohl eine Trocknungstemperatur unter 100°C als auch eine Trocknungstemperatur von 100°C oder höher umfassen, d. h. beispielsweise, wenn das Polymer erst bei 80°C 4 Stunden und dann bei 110°C 120 Sekunden getrocknet wird, ist der Ausdruck (1) einzusetzen, wo 110°C für D₁ eingestellt werden und 120 Sekunden für T₁ eingestellt werden. Dies ist so, da die Entfernungsreaktion des Quaternisierungsmittels dazu neigt, bei hoher Temperatur stattzufinden.
Das kationische Polymer, das durch eine Reihe von Schritten gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten wurde, ist ein Polymer mit einer zufriedenstellenden Sicherheit, und das eine verminderte Menge an Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomeren, Hydrolyseprodukten, Quaternisierungsmitteln und andere Verunreinigungen enthält. Als die Anteile dieser Verunreinigungen in dem getrockneten kationischen Polymer, das die Sicherheit gewährleisten kann, sollten die Anteile des Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, das ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 oder weniger aufweist, 10 Gew.-% oder weniger betragen, wobei das nicht-umgesetzte Monomer (I), das Hydrolyseprodukt, d. h. der durch die Formel (II) dargestellte Alkohol, bzw. das Quaternisierungsmittel 0,05 Gew.-% oder weniger betragen. Die Menge dieser Verunreinigungen kann mit bekannten Analysatoren bestimmt werden. Beispielsweise kann die quantitative Analyse des Polymers mit niedrigem Molekulargewicht auf einem Gelpermeationschromatographen durchgeführt werden, und das nicht-umgesetzte Monomer, das Hydrolyseprodukt und das Quaternisierungsmittel können mit einer Flüssigchromatographie quantitativ analysiert werden.
Das erfindungsgemäße kationische Polymer ist als Cholesterin-senkendes Arzneimittel von Nutzen und wird in einer bekannten Weise zu einem pharmazeutischem Präparat verarbeitet, wenn es in Therapien verwendet wird. Bei der Formulierung können geeignete pharmazeutisch akzeptable Additive verwendet werden. Dosierungsformen des Präparats umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, bekannte Dosierungsformen, wie Tabletten, Körnchen, Pulver, Kapseln, Sirups, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen.
Beispielsweise können Feststoftpräparate in Form von Tabletten oder Körnchen durch entsprechendes Mischen mit Trägerstoffen, beispielsweise Zucker, wie Laktose, Glukose, Saccharose, Mannitol und Sorbitol, Stärke, wie Stärkemehl, Kartoffelstärke und Dextrin, mikrokristalline Cellulose, Gummi arabicum, Pullulan, Alumosilikat, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiummetasilikataluminat, Magnesiumsilikat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat, Auflösungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Calciumstearat, erhalten werden. Als zusätzliche Additive können, wenn geeignet, Polyethylenglykole, Propylenglykole und Färbemittel beigemischt werden. Als Überzugsmittel für Tabletten können Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylecellulose und dergleichen; Diethylaminomethacrylat, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Diethylaminomethacrylat-Methylacrylat-Copolymere und Celluloseacetat-N,N-di-N-butylhydroxypropylether verwendet werden.
Um Präparate zur Verwendung in Kapselform zu formulieren, können Grundmaterialien für eine harte oder weiche Kapsel entsprechend zusammengemischt werden, die Gelatine, Sorbitol, Glycerol, Propylenglykol, Saccharose, ein Weichmacher, wie Gummi arabicum, Pigmente und Färbemittel, wie Titanoxid, Konservierungsmittel, wie Methyl-, Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Geruchsstoffe und andere Trägerstofte sind.
Um Präparate in Form von Sirupen, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen zu formulieren, können Lösungsvermittler, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Sorbitol, Polyethylenglykol oder Propylenglykol, nicht ionische grenzflächenaktive Stoffe, wie Glycerolmonostearat, Polyoxylstearat, Lauromacrogol, Polysorbat 80, Sorbitanoleat und Saccarose-Fettsäure-Ester, anionische grenzflächenaktive Stoffe, wie Stearyltriethanolamin und Natriumlaurylsulfat, kationische grenzflächenaktive Stoffe, wie Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid, ampholytische grenzflächenaktive Stoffe, wie Lecithin, zusammengemischt werden. Zusätzlich zu den obigen grenzflächenaktiven Stoffen können Suspendiermittel oder Dispergiermittel, wie Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylalkohol und Polyvinylpynolidon, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxydiethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, andere Materialien, wie Gummi arabicum und Gelatine, Verdickungsmittel, wie Aluminium-Magnesiumsilikat, kolloidales, wasserhaltiges Aluminiu-Magnesiumsilikat, Kaolin, Bentonit und mikrokristalline Cellulose, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid, Geschmacksstoffe und Süßstoffe, wie Fruchtzucker, Kakao, Invertzucker, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Fruchtsäfte, und andere Additive, wenn geeignet, zusammengemischt werden.
Jedes so erhaltene Präparat wird als Cholesterin-senkendes Arzneimittel in einer einheitlichen Dosierungsform, enthaltend 0,01 bis 3,0 g des erfindungsgemäß erhaltenen kationischen Polymers, formuliert. Dieses Präparat des Cholesterinsenkenden Arzneimittels kann in einer Dosierung von 0,1 bis 9 g/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 5 g/Tag, ein- bis dreimal am Tag einem Patienten verabreicht werden. Das Cholesterin-senkende Arzneimittel wird vorzugsweise für mindestens einen Zeitraum verabreicht, der ausreichend ist, um eine Verringerung des Serumcholesterinspiegels zu bewirken.
Die vorliegende Erfindung wird in bezug auf die einzelnen nachstehenden Beispiele, die den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen, ausführlicher beschrieben. Testverfahren von Eigenschaften, die in den Beispielen eingesetzt werden, sind die folgenden:

(1) Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung (cP): Eine Polymerisationsreaktionslösung wurde aus dem Polymerisationsreaktor entnommen, auf 40°C eingestellt und der Messung mit einem Brookfield-Rotationsviskosimeter unterzogen.
(2) Polymerisationsrate (Gew.-%): Eine Polymerisationsreaktionslösung wurde aus dem Polymerisationsreaktor entnommen und die Menge an nicht-umgesetztem Mo nomer in der entnommenen Lösung wurde gemäß einem unten in (4) beschriebenen Verfahren analysiert, und die Polymerisationsrate (Gew.-%) wurde durch Abziehen des erhaltenen Gewichtsprozentsatzes des nicht-umgesetzten Monomers von 100 Gew.-% bestimmt.
(3) Gehalt des Polymers mit niedrigem Molekulargewicht (Gew.-%): Das kationische Polymer wurde in einer 5 gewichtsprozentigen wässerigen Natriumhydroxid-Lösung gelöst, um eine 5 gewichtsprozentige kationische Polymerlösung herzustellen. Die resultierende Lösung wurde bei 80°C 8 Stunden erwärmt, um die Hydrolysereaktion des kationischen Polymers durchzuführen. Das resultierende Gemisch wurde durch eine Dialysemembran (ein Produkt von Spectrum Medical Industries Co., Ltd.; „Spectra/Por Membran MWCO1000") geführt, um Natriumhydroxid zu entfernen, wodurch eine wässerige Lösung des Polymers als Filtrat erhalten wurde. Die Molekulargewichtsverteilung des hydrolysierten Polymers wurde mit Gelpermeationschromatographie (GPC) unter folgenden Analysebedingungen bestimmt. Eine Referenzprobe von Natriumpolyacrylat wurde als Standard der Molekulargewichte verwendet.

Das Molekulargewicht und die Molekulargewichtsverteilung eines Polymers mit einer chemischen Struktur vor der Hydrolyse wurden auf Basis der Messungen des hydrolysierten Polymers berechnet, und der Prozentsatz (Gew.-%) des Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, das ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 oder weniger aufweist, in dem gesamten Polymer wurde bestimmt. In den Beispielen wurde Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid als kationisches Monomer verwendet und das Molekulargewicht vor der Hydrolyse wurde durch Multiplizieren des gewichtsmittleren Molekulargewichts des hydrolysierten Polymers mit 2,87 erhalten.
GPC-Meßbedingungen

– Säule: „asahipak GF-7MHQ" (hergestellt von Showa Denko K.K.)
– Detektor: UV (215 nm)
– Elutionslösung: ein Lösungsgemisch aus Dinatriumhydrogenphosphatdodecahydrat (34,5 g), Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (46,2 g) und Wasser (4.919,3 g)
(4) Quantitative Analyse von nicht-umgesetzten Monomeren und Nydrolyseprodukten: Das Polymer wurde in einer wässerigen Salzsäurelösung, 0,005 mol/Liter, auf eine Konzentration von 2,5 Gew.-% gelöst, und eine 10 gewichtsprozentige wässerige Natriumchloridlösung in einer Menge des 1,5fachen des gelösten Polymers wurde zu der Lösung zugegeben, um Polymere auszusalzen. Das Lösungsgemisch wurde bei normalen Drücken mit einem Nr. 2 Filterpapier filtriert, um ausgefällte Polymere abzutrennen. Nicht-umgesetzte Monomere und Hydrolyseprodukte in dem Filtrat wurden dann mit Flüssigchromatographie (LC) unter folgenden Bedingungen quantitativ analysiert.

LC-Meßbedinungen

– Säule: „TSK-Gel ODS-80Ts" (hergestellt von Tosoh Corp.)
– Detektor: UV (215 nm)
– Elutionslösung: ein Lösungsgemisch aus einer wässerigen Lösung, enthaltend jeweils 0,01 mol Natrium-1-octansulfonat und Perchlorsäure (HClO₄) mit Acetonitril und Methanol (wässerige Lösung : Acetonitril : Methanol = 23 : 5 : 2, bezogen auf das Gewicht)
(5) Quantitative Analyse von entferntem Quaternisierungsmittel: Das Polymer wurde in Methanol auf eine Konzentration von 1,0 Gew.-% gelöst und die resultierende Polymerlösung wurde der Zentrifugalfiltration mit einer Ultrafrltrationsmembran („UFC4LTK", hergestellt von Nippon Millipore Co., Ltd.) unterzogen. Ein entferntes Quaternisierungsmittel in dem erhaltenen Filtrat wurde mit Flüssigchromatographie (LC) unter den folgenden Bedingungen quantitativ analysiert.
– Säule: „TSK-Gel ODS-80Tm" (hergestellt von Tosoh Corp.)
– Detektor: UV (215 nm)
– Elutionslösung: ein Lösungsgemisch aus Wasser und Acetonitril (3 : 2, bezogen auf das Gewicht)
(6) Wassergehalt des getrockneten Polymers: Ein pulverisiertes Polymer wurde in einem Lösungsmittelgemisch auf eine Konzentration von 2,0 Gew.-% gelöst, und der Wasser-(Feuchtigkeits-)-gehalt der resultierenden Lösung wurde mit einem Feuchtigkeitsmesser von Karl Fischer gemessen. Das obige Lösungsmittelgemisch enthielt 5 ml Acetonitril und 20 ml eines dehydratisierten Lösungsmittels („Dehydrated Solvent SU", hergestellt von Mitsubishi Chemical Corp.).
(7) Viskosität einer 1%igen wässerigen Lösung des Polymers nach dem Trocknungsschritt (cP): Ein resultierendes Polymer nach dem Trocknungsschritt wurde in Wasser auf eine Konzentration von 1 Gew.-% gelöst, und die Viskosität der resultierenden Lösung wurde mit einem Brookfield-Rotationsviskosimeter bei 25°C gemessen.

Beispiel 1
In eine 2,5-L-Knetmaschine mit einem Thermometer, einem Stickstoffzulaufrohr und einem Rücklaufkondensator wurden 400 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid und 600 g Wasser eingebracht und die innere Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt und die Innentemperatur wurde auf 50°C eingestellt. 14,0 g einer 20 gew.-%igen wässerigen 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid-Lösung wurden dann als Polymerisationsinitiator zu dem Gemisch während dem Rühren bei 30 U/min unter normalem Druck zugegeben. Sechzehn Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators erreichte die Polymerisationsrate 90%, und die Viskosität einer Polymerisationsreaktionslösung in dem Reaktor betrug zu diesem Zeitpunkt 42.000 cP. Die Reaktionstemperatur erreichte das Maximum (75°C) 23 Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators. Die Polymerisationsrate erreichte 99% 60 Minuten nachdem die Reaktionstemperatur das Maximum erreichte, und dann wurde die Polymerisation beendet. In diesem Stadium betrug die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, eines Hydrolyseproduktes, Hydroxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid (nachstehend kurz als „HEBC" bezeichnet), und eines entfernten Quaternisierungsmittels, Benzylchiorid, in der Polymerisationsreaktionslösung bezogen auf die Feststoffgehalte des Polymers in der Polymerisationsreaktionslösung 12,2 Gew.-%, 0,90 Gew.-%, 0,09 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-% (Niveau unter der Fähigkeit eines Meßgerätes).
200 g der Polymerisationsreaktionslösung wurden um das 10fache verdünnt und die verdünnte Lösung wurde einer Ultrafiltrationsbehandlung mit einer Ultrafiltrationsmembran („Prostack UF"; Molekulargewicht des abzutrennenden Stoffes beträgt 100.000; hergestellt von Nippon Millipore Co., Ltd.) unterzogen. Die Ultrafiltrationsbehandlung wurde 4 Stunden während der Zugabe derselben Menge an Wasser, bezogen auf die des Filtrats, zu der zu behandelnden Lösung durchgeführt, um zu verhindern, das sich die Viskosität der Lösung aufgrund der Konzentration der Lösung während der Ultrafiltrationsbehandlung erhöht. Die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorid in der erhaltenen restlichen Lösung (kein Filtrat, aber eine wässerige Polymerlösung, die auf der Ultrafiltrationsmembran übrigblieb) betrug bezogen auf die Feststoffanteile des Polymers 5,5 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,025 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-% (Niveau unter der Fähigkeit eines Meßgerätes). Die Ergebnisse zeigen, daß das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht, das nicht-umgesetzte Monomer und das HEBC signifikant durch die Ultrafiltration entfernt wurden.
Die restliche Lösung (wässerige Polymerlösung) nach der Ultrafiltration wurde mit einem Rotationsverdampfer bei 60°C bei vermindertem Druck von 30 mmHg konzentriert, und eine konzentrierte Lösung, enthaltend 25,8 Gew.-% Feststoffanteile, wurde erhalten.
Die konzentrierte Lösung wurde dann mit einem Vakuumtrockner bei 60°C (entspricht D₂) bei vermindertem Druck von 50 mmHg 24 Stunden (1.440 Minuten, entspricht T₂) getrocknet. In diesem Fall betrug D₂ × Log₁₀T₂ 189,5. Der Wassergehalt des Polymers nach dem Trocknen betrug 8,9 Gew.-%.
Das getrocknete Produkt wurde weiterhin pulverisiert und klassifiziert, und ein pulverisiertes Polymer mit einer Teilchengröße von 200 bis 50 Mesh wurde erhalten. Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen 5,3 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,027 Gew.-% bzw. 0,01 Gew.-%. Die Ergebnisse zeigen, daß eine Hydrolysereaktion und eine Entfernungsreaktion des Quaternisierungsmittels wäh rend der Konzentration und der Trocknungsschritte nicht signifrkant auftraten. Das pulvensierte Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 70 cP auf.
Beispiel 2
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Doppelwalzentrockner bei 110°C (entspricht D₁) unter atmosphärischen Druck 120 Sekunden (entspricht T₁) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₁ × Log₁₀T₁ 228,7. Der Wassergehalt des getrockneten Polymers betrug 6,4 Gew.-%.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,6 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,03 Gew.-% bzw. 0,01 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 68 cP auf.
Beispiel 3
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Doppelwalzentrockner bei 110°C (entspricht D₁) unter atmosphärischen Druck 360 Sekunden (entspricht T₁) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₁ × Log₁₀T₁ 281,2. Der Wassergehalt des getrockneten Polymers betrug 5,9 Gew.-%.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,0 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. 0,04 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 67 cP auf.
Beispiel 4
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Doppelwalzentrockner bei 130°C (entspricht D₁) unter atmosphärischen Druck 30 Sekunden (entspricht T₁) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₁ × Log₁₀T₁ 192,0. Der Wassergehalt des getrockneten Polymers betrug 3,4 Gew.-%.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,2 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. 0,02 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 65 cP auf.
Beispiel 5
In eine 2,5-L-Knetmaschine mit einem Thermometer, einem Stickstoffzulaufrohr und einem Rücklaufkondensator wurden 400 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid und 596 g Wasser eingebracht, und die innere Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt und die Innentemperatur wurde auf 40°C eingestellt. 9 g einer wässerigen 4,5 gewichtsprozentigen Ammoniumperoxodisulfat-Lösung wurden dann als Polymerisationsinitiator zu dem Gemisch zugegeben, und 20 Sekunden später wurden 9 g einer 1 gewichtsprozentigen wässerigen Natriumhydrogensulfit-Lösung zu dem Gemisch während dem Rühren bei 30 U/min unter normalem Druck zugegeben. Die Polymerisationsrate erreichte 90% 10 Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators, und die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung in dem Reaktor betrug zu diesem Zeitpunkt 98.000 cP. Die Reaktionstemperatur erreichte das Maximum (66°C) etwa 12 Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators. Die Polymerisationsrate erreichte 98% nach 30 Minuten Rühren ab der Zeit, wo die Reaktionstemperatur das Maximum erreichte, und die Polymerisation wurde beendet. In diesem Stadium betrug die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in der Polymerisationsreaktionslösung bezogen auf die Feststoffanteile des Polymers in der Polymerisationsreaktionslösung 1,5 Gew.-%, 1,85 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-%.
200 g der Polymerisationsreaktionslösung wurden auf das 10fache verdünnt und die verdünnte Lösung wurde dann einer Ultrafiltrationsbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 1 unterzogen. Die Menge des Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in der erhaltenen restlichen Lösung (wässerige Polymerlösung) betrugen bezogen auf die Feststoffanteile des Polymers 0,9 Gew.-%, 0,02 Gew.-%, 0,01 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-%.
Die restliche Lösung (wässerige Polymerlösung) nach der Ultrafiltration wurde mit einem Rotationsverdampfer bei 80°C bei vermindertem Druck von 50 mmHg konzentriert und eine konzentrierte Lösung, enthaltend 19,0 Gew.-% Feststoffanteile, wurde erhalten.
Die konzentrierte Lösung wurde dann mit einem Vakuumtrockner bei 80°C (entspricht D₂) bei vermindertem Druck von 30 mmHg 25 Stunden (1.500 Minuten; entspricht T₂) getrocknet. In diesem Fall betrug D₂ × Log₁₀T₂ 254,1. Der Wassergehalt des getrockneten Polymers betrug 5,3 Gew.-%.
Das getrocknete Produkt wurde weiterhin pulverisiert und klassifiziert, und das pulverisierte Polymer mit einer Teilchengröße von 200 bis 50 Mesh wurde erhalten. Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 1,0 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. 0,01 Gew.-%. Das pulverisierte Polymer wies eine Viskosität als 1 %ige wässerige Lösung von 95 cP und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 2.700.000 auf.
Vergleichsbeispiel 1
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung der Polymerisations- und Trocknungsschritte in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die Ul trafiltrations- und die Konzentrationsschritte mittels Unterdruck nicht durchgeführt wurden. Das Polymer nach dem Trocknen wies einen Wassergehalt von 8,6 Gew.-% auf. Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 12,4 Gew.-%, 0,81 Gew.-%, 0,11 Gew.-% bzw. 0,01 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 62 cP auf.
Vergleichsbeispiel 2
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Heißlufttrockner bei 110°C (entsprcht D₁) unter atmosphärischen Druck 86.400 Sekunden (entspricht T₁) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₁ × Log₁₀T₁ 543,0. Der Wassergehalt des getrockneten Polymers betrug 5,4 Gew.-%.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,9 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 1,35 Gew.-% bzw. 0,23 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 65 cP auf.
Vergleichsbeispiel 3
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Doppelwalzentrockner bei 110°C (entspricht D₁) unter atmosphärischen Druck 1.800 Sekunden (entspricht T₁) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₁ × Log₁₀T₁ 358. Das getrocknete Polymer wies einen Wassergehalt von 5,5 Gew.-% auf.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 6,3 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,03 Gew.-% bzw. 0,09 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 68 cP auf.
Vergleichsbeispiel 4
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß die konzentrierte Lösung mit einem Vakuumtrockner bei 80°C (entspricht D₂) bei vermindertem Druck von 50 mmHg 168 Stunden (10.080 Minuten; entspricht T₂) getrocknet wurde. In diesem Beispiel betrug D₂ × Log₁₀T₂ 320,3. Das getrocknete Polymer wies einen Wassergehalt von 5,1 Gew.-% auf.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomer, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,5 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,04 Gew.-% bzw. 0,10 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 68 cP auf.
Vergleichsbeispiel 5
Ein pulverisiertes Polymer wurde mittels Durchführung von Polymerisations-, Ultrafiltrations-, Konzentrations- und Trocknungsschritten in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß der Konzentrationsschritt bei 102°C bis 104°C unter atmosphärischem Druck durchgeführt wurde. Das getrocknete Polymer wies einen Wassergehalt von 9,0 Gew.-% auf.
Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, nicht-umgesetzten Monomer, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen bezogen auf das Polymer 5,5 Gew.-%, 0,01 Gew.-%, 0,42 Gew.-% bzw. 0,01 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 66 cP auf. Die Ergebnisse zeigen, daß sich HEBC beträchtlich erhöhte.
Vergleichsbeispiel 6
In einen Polymerisationsreaktor, ähnlich dem in Beispiel 1, wurden 440 g Acryloyloxy(sic)-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid und 636 g Wasser eingebracht, und die innere Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt und die Innentemperatur auf 40 °C eingestellt. 12 g einer 0,380 gewichtsprozentigen wässerigen Ammoniumperoxodisulfat-Lösung als Polymerisationsinitiator und danach 12 g einer 0,158 gewichtsprozentigen wässerigen Natriumbisulfit-Lösung wurden zu dem Gemisch während dem Rühren bei 30 U/min unter normalem Druck zugegeben. Die Reaktionstemperatur erreichte das Maximum (61°C) 6 Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators. Die Polymerisationsrate erreichte 90% zehn Minuten nach der Zugabe des Polymerisationsinitiators, und die Viskosität der Polymerisationsreaktionslösung in dem Reaktor betrug zu diesem Zeitpunkt 360.000 cP. Die relativ hohe Viskosität zeigt, daß ein Polymer mit hohem Molekulargewicht gebildet wurde. Die Polymerisationsrate erreichte 96% nach 30 Minuten Rühren ab der Zeit, wo die Temperatur das Maximum erreichte, und dann wurde die Polymerisation beendet. In diesem Stadium betrug die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in der Polymerisationsreaktionslösung bezogen auf die Feststoffanteile des Polymers in der Polymerisationsreaktionslösung 1,2 Gew.-%, 4,02 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-%.
100 g der Polymerisationsreaktionslösung wurden um das 20fache verdünnt und die verdünnte Lösung wurde einer Ultrafiltrationsbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 1 unterzogen. Die Menge eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorid in der erhaltenen restlichen Lösung (wässerige Polymerlösung) betrug bezogen auf die Feststoffanteile des Polymers 0,8 Gew.-%, 0,81 Gew.-%, 0,02 Gew.-% bzw. weniger als 0,01 Gew.-%.
Die wässerige Polymerlösung nach der Ultrafiltration wurde mit einem Rotationsverdampfer bei 60°C bei vermindertem Druck von 30 mmHg konzentriert und eine konzentrierte Lösung, enthaltend 13,2 Gew.-% Feststoffanteile, wurde erhalten.
Die konzentriere Lösung wurde dann mit einem Trockner bei 60°C (entspricht D₂) bei vermindertem Druck von 50 mmHg 24 Stunden (1.440 Minuten; entspricht T₂) getrocknet. In diesem Fall betrug D₂ × Log₁₀T₂ 189,5. Der Wassergehalt des Polymers nach dem Trocknen betrug 9,2 Gew.-%.
Das getrocknete Produkt wurde weiterhin pulverisiert und klassifiziert, um ein pulversiertes Polymer mit einer Teilchengröße von 200 bis 50 Mesh zu erhalten. Die Anteile eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht, eines nicht-umgesetzten Monomers, HEBC und Benzylchlorids in dem pulverisierten Polymer betrugen 0,9 Gew.-%, 0,41 Gew.-%, 0,03 Gew.-% bzw. 0,03 Gew.-%. Das Polymer wies eine Viskosität als 1%ige wässerige Lösung von 246 cP und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 5.900.000 auf. Die Ergebnisse zeigen, daß das Polymer ein relativ hohes Molekulargewicht aufwies.
(Auflösungstest von Tabletten)
Zu 60 g von jedem der pulverisierten Polymere, erhalten gemäß den Beispielen 1 bis 5 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 (sic), wurden 10 g mikrokristalline Cellulose, 14 g Fruchtzucker, 15 g Carboxymethyl-Cellulosecalcium und 1 g Magnesiumstearat zugegeben, und die resultierenden Gemische wurden bei einem Druck von 1 Tonne geformt und eine Reihe an Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 250 mg wurde erhalten.
Jede der erhaltenen Tabletten wurde in 100 ml Wasser (37 ± 2°C) eingetaucht, mit einem magnetischen Rührer gerührt, wobei das Rühren für weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde, und die Auflösung der Tablette wurde dann beobachtet. Die Auflösungseigenschaft wurde gemäß den folgenden Kriterien bewertet.
Gut: Die Tablette wurde innerhalb 10 Minuten vollständig aufgelöst und eine homogene wässerige Lösung wurde erhalten.
Schlecht: Auflösen der Tablette wurde beobachtet, aber nicht gelöste Teile blieben teilweise nach 10 Minuten Rühren übrig.
Tabelle 1
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können kationische Polymere, die eine verminderte Menge an Polymer mit niedrigem Molekulargewicht und nicht-umgesetzten Monomeren enthalten und die eine zufriedenstellende Sicherheit aufweisen, erhalten werden. Außerdem können gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren unnötige Polymere mit hohem Molekulargewicht vermindert werden und es können derartige Probleme gelöst werden, daß das Auflösungsvermögen als festes pharmazeutisches Präparat, wie einer Tablette, verschlechtert wird und daß ein Ultrafiltrationsschritt und ein Trocknungsschritt von erhaltenen Polymeren viel Zeit benötigt, was die erforderliche Energie und Kosten erhöht. Außerdem kann verhindert werden, daß sich Hydrolyseprodukte, Quaternisierungsmittel und andere Verunreinigungen bilden, indem optimale Bedingungen für den Ultrafiltrationsschritt und den Trocknungsschritt, gefunden und eingestellt werden.
Folglich können die kationischen Polymere, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurden, durch Formulierung in Präparate als sichere und nützliche Cholesterin-senkende Arzneimittel verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines kationischen Polymers mit einer Cholesterin senkenden Wirkung, um dadurch die Menge von einer ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Polymerfraktion mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10 000 oder weniger, einem nicht-umgesetzten Monomer und einem Abbauprodukt zu vermindern, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (1) Unterziehen einer in Wasser löslichen Monomerkomponente, die im Wesentlichen mindestens 20 Mol-% eines durch die nachstehende Formel (I) wiedergegebenen kationischen Monomers umfasst, wässriger Polymerisation, wobei die Konzentration des Monomers bzw. der Monomere in dem wässrigen Polymerisationsmedium im Bereich von 2% bis 60 Gew.-% liegt, in einer derartigen Weise, dass die Viskosität einer Polymerisationsreaktionslösung gleich oder mehr als 1000 cP und weniger als 300 000 cP zu dem Zeitpunkt ist, wenn eine Polymerisationsrate 90% erreicht;
(worin R¹ H oder eine Methylgruppe darstellt; R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen; A eine Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt; und X^- ein Gegenanion darstellt) (2) Fortsetzen der Polymerisation bis die Polymerisationsrate 95% übersteigt; (3) Unterziehen des erhaltenen wässrigen Polymers Ultrafiltration; (4) Unterziehen des erhaltenen ultrafiltrierten Rückstands Konzentrierung unter Unterdruck bei einer Temperatur der Lösung unter 100°C; und (5) Trocknen der erhaltenen konzentrierten Lösung nach der Konzentrierung unter Unterdruck bei einer Temperatur D₁ (°C) für eine Zeit T₁ (Sekunden), wobei beide Parameter dem nachstehenden mathematischen relationalen Ausdruck genügen, bis der Wassergehalt des erhaltenen kationischen Polymers 10 Gew.-% oder weniger erreicht: 350 ≥ D1 × log10T1, worin 100 ≤ D1 ≤ 180 T1 > 1.
Verfahren zur Herstellung eines kationischen Polymers mit einer Cholesterin senkenden Wirkung, um dadurch die Menge von einer ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Polymerfraktion mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10000 oder weniger, einem nicht-umgesetzten Monomer und einem Abbauprodukt zu vermindern, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (1) Unterziehen einer in Wasser löslichen Monomerkomponente, die im Wesentlichen mindestens 20 Mol-% eines durch die nachstehende Formel (I) wiedergegebenen kationischen Monomers umfasst, wässriger Polymerisation, wobei die Konzentration des Monomers bzw. der Monomere in dem wässrigen Polymerisationsmedium im Bereich von 2% bis 60 Gew.-% liegt, in einer derartigen Weise, dass die Viskosität einer Polymerisationsreaktionslösung gleich oder mehr als 1000 cP und weniger als 300000 cP zu dem Zeitpunkt ist, wenn eine Polymerisationsrate 90% erreicht:
(worin R¹ H oder eine Methylgruppe darstellt; R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen; A eine Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt; und X^- ein Gegenanion darstellt) (2) Fortsetzen der Polymerisation bis die Polymerisationsrate 95% übersteigt; (3) Unterziehen des erhaltenen wässrigen Polymers Ultrafiltration; (4) Unterziehen des erhaltenen ultrafiltrierten Rückstands Konzentrierung unter Unterdruck bei einer Temperatur der Lösung unter 100°C; und (5) Trocknen eines Produkts nach der Konzentrierung unter Unterdruck bei einer Temperatur D₂ (°C) für eine Zeit T₂ (min), wobei beide Parameter dem nachstehenden mathematischen relationalen Ausdruck genügen, bis der Wassergehalt des erhaltenen kationischen Polymers 10 Gew.-% oder weniger erreicht: 300 ≥ D2 × log10T2, worin 10 ≤ D2 < 100 T2 > 1.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei der Gehalt an der ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Polymerfraktion mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10000 in dem erhaltenen kationischen Polymer 10 Gew.-% oder weniger ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Gehalt an durch die Formel (I) wiedergegebenem kationischem Monomer in dem erhaltenen kationischen Polymer 0,05 Gew.-% oder weniger ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Gehalt eines durch die nachstehende Formel (II) wiedergegebenen Hydrolyseprodukts in dem erhaltenen kationischen Polymer 0,05 Gew.-% oder weniger ist:
(worin A, R², R³, R⁴ und X^- gleich sind mit A, R², R³, R⁴ und X^- in der durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindung).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Gehalt an R³X in dem erhaltenen kationischen Polymer 0,05 Gew.-% oder weniger ist und R³ und X gleich sind mit R³ und X in der durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindung.