JPH0330839A - ポリスチレンアニオン交換ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なポリスチレンアニオン交換ポリマー、そ
れらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それら
を含有する医薬組成物およびヒトの血漿中コレステロー
ル濃度の低下におけるそれらの使用に関する。

（従来の技術および課題） 冠状動脈性心臓病（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄ
ｉｓｅａｓｅ）（ＣＨＤ）は、現代社会の最も深刻な健
康問題の１つである。世界的な疫学的研究は、ＣＨＤの
出現率が多くの独立した危険因子、特に、例えば、高濃
度の血清中コレステロール（高コレステロール血症）に
関連していることを明らかにした。かかる不利益を及ぼ
す因子は、アテローム性動脈硬化症を、最終的に重症の
場合には、間欠性波行、脳血管性不全、血栓症および心
拍停止を伴う。

イオン交換ポリマー、特にポリスチレンポリマーが、金
属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ　ａｇｅｎ
ｔ）として用いられ、腸管における非吸収胆汁酸および
塩と結合し、ついで排泄物中に排泄される複合体を形成
しうろことが知られている。この金属イオン封鎖作用（
ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）は腸肝循環を介して肝臓に
戻る胆汁酸の量の減少をもたらす。肝コレステロールか
らの胆汁酸置換合成は肝コレステロールを枯渇させ、肝
ＬＤＬ受容体を調節し、したがって、血漿中コレステロ
ール濃度を減少させる。かかる金属イオン封鎖ポリマー
は高コレステロール血症の治療に有用であるとして認識
されており、今日、胆汁酸封鎖剤で血清中コレステロー
ルを減少させることが、冠状動脈性心臓病の出現に対し
て有効な予防効果を有することが証明されている。

かかる金属イオン封鎖作用活性を有する公知のポリスチ
レンポリマーは、一般に、トリメチルアンモニウム基の
ようなジーまたはトリー低級アルキルアンモニウム基を
有するポリスチレンポリマーである。例えば、英国特許
第１２８６９４９号は、５〜２０％架橋の一連のマクロ
孔性ポリスチレンポリマーを開示し、英国特許第１５７
９４９０号は、８〜２０％架橋の一連のミクロ孔性ポリ
マーを開示している。加えて、英国特許第２０２６５０
１号は、著しい水吸収容量、すなわち、ポリマー重量の
６９〜７３重量％を有すると言われている一連のポリス
チレンポリマーを開示している。

前記の各々において、該ポリスチレンポリマーは、ジー
またはトリー低級アルキルアンモニウム基、特に、トリ
メチルアンモニウム基を有している。

ポリスチレンポリマーに基づき、一般に、腸管の胆汁酸
と結合することによってヒトの血清中コレステロール濃
度を低下させるのに用いられる１つの代表的薬剤が、コ
レスチルアミン（ｃｈｏｌｅｓＬｙｒ−ａｍｉｎｅ）　
（英国特許第９２９３９１号）である。

コレスチルアミンはポリマーバックボーンに結合したイ
オン化するトリメチルアンモニウム基を有する架橋アニ
オン交換ポリスチレンポリマーである。しかしながら、
この薬剤の使用は多くの好ましくない副作用を伴う、例
えば、該薬剤は不快な味であり、高用量服用しなければ
ならず（−日当たり３６ｇまで）、ある場合には、鼓膜
、便秘および他の脇側作用を引き起こす。加えて、その
胆汁酸に結合する能力は、使用に必要なポリマー量では
充分ではない。本発明の目的は、公知金属イオン封鎖剤
の利点を上回る化合物を提供することである。

（課題を解決するための手段） したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
： ［式中、Ｘ　ハＣＨ２、ＣＯまたはＣＨＯＨ、Ｚは水素
またはＸ（ＣＨ，）、Ｎ”Ｒ’Ｒ”Ｒ３基；ｎは１〜２
０：Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、各々、炭素数
１〜４のアルキル；Ｒ３は炭素数１〜２０のアルキル；
またはＲ１，Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原
子と一緒になって、所望により、さらに１以上のヘテロ
原子を有していてもよく、所望により、炭素数１〜４の
アルキル基で置換されていてもよい環を形成し；ａ、ｂ
およびＣは該ポリマー中、ランダムな配置にて存在する
単位の相対モル割合を示す数、ｂは約０．５〜約１０モ
ル％およびＣは約３０〜約９９モル％；ｍは該ポリマー
の重合度を示す数；およびＹ−は生理学的に許容される
対イオンを意味する］ で示されるポリスチレンポリマーを提供する。

好適には、ＸはＣＨ，、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、好
ましくは、ＸはＣＨ，またはＧｏであり、最も好ましく
は、ＸはＣＨ，である。

好適には、ｎは１〜２０、好ましくは、ｎは１〜１０１
最も好ましくは、ｎは５〜１０である。

好適には、Ｒ１〜Ｒ３はそれらが結合する窒素原子と一
緒になって、所望により、さらに１以上のヘテロ原子を
有していてもよく、所望により、炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されていてもよい環を形成する。

好適な環は、所望により、さらに１以上の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含有していてもよい５および６員炭素環
式環、例えば、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル
、モルホリノおよびＮ−メチルモルホリノ基を包含する
。

さらに好適には　Ｒ１およびＲ２基は同一または異なり
、各々、炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ３は炭素数
１〜２０のアルキルであって、好ましくは　Ｒ１および
Ｒ８は同一であり、最も好ましくは　Ｒ１およびＲ２は
共にメチルであり、好ましくは、Ｒ３は炭素数１−１２
のアルキルである。

好適には、ｂは該ポリマーの約０．５〜約１０モル％、
好ましくは、ｂは該ポリマーの約１〜約８モル％、最も
好ましくは、約１〜約４モル％である。

好適には、Ｙ−は、硫酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩、スルホン酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩
、スクシン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
マレイン酸塩、７マル酸塩、アスコルビン酸塩、グルク
ロン酸塩、リン酸塩もしくはハライド、またはアスパラ
ギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸のアニオン
のような生理学的に許容される対イオンである。さらに
好適には、Ｙ−はリン酸塩、硫酸塩またはハライドイオ
ンであり、好ましくはハライドイオン、特にクロリドで
ある。

ｍはポリマーの重合度を示す数である。三次元架橋のた
め、ｍについての正確な数値はわからないが、いずれに
しても、１０００以上である。

本発明のポリスチレンポリマーはまた、その全交換容量
、すなわち、仮に各対イオンが胆汁酸と交換されたとし
た場合の該ポリマーの理論的最大容量により特徴付けら
れる。本願明細書において、全交換容量は、ポリマーの
乾燥重量１ｇ当たりの対イオンのミリグラム当量数にて
定義する。

好適な全交換容量は、例えば、対イオンＹ−が塩素のよ
うなハライドイオンである場合、ポリマー’ｋｇ烏ｆ：
す１．５〜４．５　ｍｅｑ　Ｃｌ２−の範囲にある。こ
の範囲内において、１．５および３　ｍｅｑＣ（１−／
ｇポリマーの間の全交換容量を有するポリマーが好まし
い。

加えて、およそのモル割合ａ、ｂおよびＣはモノマー混
合物から、ある場合にはＣは微量分析データから算定さ
れることを留意すべきである。

本願明細書にて用いる「胆汁酸」なる語は、胆汁酸、胆
汁酸塩およびその結合を包含するように解釈されること
を留意すべきである。

本発明のポリスチレンポリマーは、当該分野における公
知方法に類似する方法により製造することができる。し
たがって、本発明は、さらなる態様において、（ａ）式
（ＩＩ）： １式中、Ｘ、Ｚ、ｎＳ　ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（Ｉ）
の記載と同じ　Ｌ＋はアミンにより置換可能な基を意味
する］ で示されるポリマーを、式（■）： Ｒ’Ｒ”Ｒ２Ｈ（Ｉ［） ［式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１における式（Ｉ）の記載
と同じ］ で示されるアミンと反応させるか、または（ｂ）Ｒ’が
炭素数１〜２０のアルキルである式（Ｉ）のポリマーで
は、式（■）； ［式中、Ｚ、Ｘ、１％　ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（Ｉ）
の記載と同じ、ＺｌはＮＲ’Ｒ”またはＮＲ”Ｒ”、Ｒ
１〜Ｒ３は式（Ｉ）の記載と同じＪ で示されるポリマーを、式（Ｖ）： Ｒ’Ｙ　　　　　　　　　　　（Ｖ） ［式中、Ｒ４は、ＺｌがＮＲ’Ｒ３である場合には炭素
数１〜４のアルキル基であるか、またはＺｌがＮＲ’Ｒ
”である場合には炭素数１〜２０のアルキル基であり、
Ｙはアミンにより置換可能な基を意味する］ で示される化合物と反応させることからなる式（１）の
ポリスチレンポリマーの製造方法を提供する。

アミンにより置換可能な基Ｌ１は、例えば、ハロゲン原
子、特に、臭素を包含する。他の基も当業者にとっては
明らかであり、例えば、塩素、ヨウ素、トシレート、メ
シレート等を包含する。

式（ＩＩ）のポリマーと式（ＩＩＩ）のアミンの間の反
応は、好適な溶媒中、高温にて実施することができる。

好適な溶媒は、例えば、炭素数１〜４のアルカノール、
Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルホルムア
ミド、ニトロメタンまたはテトラヒドロ７ランを包含す
る。好ましくは、該反応を、ジメチルホルムアミドまた
はＮ−メチルピロリドン中、約５０℃と８０℃の間の温
度にて２４時間または反応が完了するまで実施する。

式（ＩＶ）のポリマーと式（Ｖ）の化合物の間の反応は
、炭素数１〜４のアルカノール、ニトロメタン、スルホ
ラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロ７ランのような好適な不活性溶媒中、
高温にて実施することができる。

式（ｎ）の中間体ポリマーは、当業者に公知な方法によ
って、容易に入手しうる物質から製造することができる
。例えば、ＸがＣＯおよびＬｌが臭素である式（Ｉ［）
の化合物は、ポリスチレンを式（■）： ［式中、Ｌｌおよびｎは式（ＩＩ）の記載と同じ、Ｌ２
は適当な脱離基を意味する１ で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。

脱離基Ｌ２は、例えば、ハロゲン原子、特に、塩素を包
含し、他の基は当業者にとって明らかであり、例えば、
臭素を包含する。

ポリスチレンと式（ＶＩ）の間の反応は、ジクロロメタ
ンのような好適な溶媒中、酸、特に、三塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸の存在下、室温と使用する溶媒の還
流温度の間の温度にて実施することができる。

ＸがＣＯ以外である式（ＩＩ）の他のポリマーは、Ｘが
ＣＯである前記化合物から製造することができる。例え
ば、ＸがＣＨ，で、Ｌｌが臭素である式（Ｉｆ）のポリ
マーは、ＸがＣＯで　Ｌｌが臭素である式（ＩＩ）の化
合物を、適当な還元剤、例えば、水素化トリエチル錫で
還元し、かつＸがＣＨＯＨで、Ｌｌが臭素である式（Ｉ
Ｉ）のポリマーは、ＩＭＳのような好適な溶媒中、水素
化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元することによ
って製造することができる。

式（ＶＩ）の化合物は商業上入手可能であるか、または
公知方法により、商業上入手可能な先駆体から製造する
ことができる。例えば、Ｌｌが臭素で、Ｌ２が塩素であ
って、ｎが１０である式（Ｖｌ）の化合物は、塩化チオ
ニルを１１−ブロモウンデカン酸と反応させることによ
って製造することができる。

式（ＩＶ）の中間体ポリマーは、式（ＩＩ）と（Ｉ［［
）のポリマーの反応にて示されているのと同一または類
似条件下、Ｒ８がＲＩ　Ｒ２またはＲ２Ｒ３である式：
Ｒ，ＮＨで示されるアミンと反応させることによって、
式（Ｉ［）のポリマーから製造することができる。

加えて、式（Ｉ）、（ｎ）および（ＩＶ）のポリマーは
、標準的重合条件下、適当な七ツマー混合物を重合する
ことにより製造することができる。例えば、重合は、例
えば、開始剤の存在下でのポリビニルアルコールからな
る水性懸濁液中、高温にて実施することができる。好適
な開始剤は、例えば、ＡＩＢＮを包含する。

式（Ｉ）のポリスチレンポリマーは、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

実験およびｉｎ　ｖｉｖｏ動物実験の両方において胆汁
酸と結合することが見いだされ、該ポリマーは排泄物中
にて検出しうる胆汁酸の量を増加させることが判明した
。特に、公知の金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチル
アミンと比較しＩ；場合、式（Ｉ）のポリマーは、意外
にも、予期しえない活性プロフィールを有することが判
明し、それが、動物、特に、ヒトにおける血清中コレス
テロール濃度の低下において、該公知化合物よりも優れ
た特性を付与すると考えられる。さらに詳しくは、１ｎ
ｖｉｔｒｏ実験にてコレスチルアミンと比較しｔ；場合
、式（Ｉ）の化合物は、（胆汁酸の生理学的濃度にて）
ポリマー１ｇ当たり同等量の胆汁酸と結合し、かつさら
に強度に胆汁酸と結合することが見いだされ、すなわち
、胆汁酸は本発明の化合物からさらにゆっくりと解離す
ることが判明した。かかる特性を有する化合物は、従来
、公知の金属イオン封鎖剤（通常、３６ｇ／日まで投与
）で可能なよりもかなり低投与量にて血漿中コレステロ
ール濃度を有意に低下させうると考えられる。

前記に示されているように、このようにして腸管から胆
汁酸を除去することが血清中コレステロール濃度を低下
させ、またアテローム性動脈硬化症およびその依存する
臨床症状に対する保護の面で有益な効果を有することが
認識される。したがって、本発明は、さらなる態様にお
いて、治療、特に、ヒトを包含する哺乳動物の血清中コ
レステロール濃度の低下における用途としての式（Ｉ）
のポリスチレンポリマーを提供する。加えて、式（Ｉ）
のポリマーは、アテローム性動脈硬化症およびその後遺
症に対する保護、例えば、かゆみ症および下痢における
治療において有効であろうと思われる。

治療に用いる場合、式（Ｉ）のポリスチレンポリマーは
、一般に、医薬組成物形にて投与される。

したがってさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）
のポリスチレンポリマーと、医薬上許容される担体とを
組み合わせてなる医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、製薬分野における当業者によく知ら
れた技法により製造することができ、ヒト使用のポリス
チレンポリマーの処方について公知なすべてのものを包
含する。

該ポリマーは、該ポリマーと物理的かつ化学的に相溶性
であり、非毒性であって有害な副作用はないが、投与形
にて適当な特性を付与する１以上の通常の医薬賦形剤と
の混合処方として投与することが好ましい。

一般に、液体処方では、水または水性希釈エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは
グリセロールまたはソルビトール溶液のような水ベース
の医薬上許容される担体が好ましい。

かかる処方はまた、シュークロース、フルクトース、転
化糖、ココア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁等のよ
うな防腐剤、フレーバ剤および甘味剤を有していてもよ
い。一般に、消化可能な油または脂肪をベースとした担
体は、該ポリマーを用いて緩和しようとする症状に寄与
するため、それらは回避するか、または最小限とすべき
である。

それらはまた、長期間接触している間にポリマーに吸収
されるため、投与後、胆汁酸を吸収するポリマーの容量
を減少させることとなる。

該ポリマーはまた、投与前に希釈する゛濃縮物″として
、および直接経口投与するに適しＩ；処方として製造す
ることができる。該ポリマーは、例えば、該ポリマーを
飲物または食物に分散させることにより、比較的連続的
に任意に経口投与することができる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤形または固形粒子ポリ
マーまたは適当な沈澱防止剤を含有する固形ポリマーの
非水性懸濁液を有するゼラチンカプセルにて投与される
。かかる処方に好適な賦形剤は当業者にとって明らかで
あり、例えば、錠剤およびカプセルでは、ラクトース、
微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポビド
ン、ナトリウムスターチグリコールレートおよびスター
チを包含し、カプセルにおける懸濁液では、ポリエチレ
ングリコールオヨビコロイド状二酸化ケイ素を包含する
。

好ましくは、該ポリマーは、各投与単位が、好ましくは
０．５ｇ−１，５ｇのポリマーを含有する単位投与形に
て投与される。

成人患者に対する１日の投与レジメは、例えば、−日の
合計経口用量をＩｇと１０ｇの間、好ましくは１〜５ｇ
とし、該化合物を個々の投与単位の大きさに依存して１
日に１〜４回投与してもよい。

好適には、該化合物を、所望の血清中コレステロール濃
度の減少を得るに十分な１ケ月またはそれ以上の継続治
療の期間投与する。

加えて、本発明のポリマーは、ＨＭＧＣｏＡレダクター
ゼ抑制剤のようなさらに活性な成分および他の低コレス
テロール血症剤ならびに心臓血管障害の治療用の他の薬
剤と共同投与（同時にまたは連続して）することができ
る。

以下のデータおよび実施例は、本発明のポリマーの特性
および製造を示す。温度は摂氏度にて記録する。置換ポ
リマーの交換容量は、元素分析および／またはクロリド
イオンの電位差滴定により測定した。記載されている数
値は、乾燥ポリマー重量１ｇ当たりの交換可能なりロリ
ドイオンのミリグラム当量を示す。

用いたポリスチレンビーズは、ビーズ径５０〜１００μ
のジビニルベンゼンで１％架橋した商品：バイオ−ラド
５Ｘ−１（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　５Ｘ−１）であった。モル
フラクションａ、ｂ、ｃの値は算定することができ、実
施例１〜８および１３〜１８では約０．２６　：　０．
０１　：　０．７３であり、実施例９〜１２では約０．
５１　：　０．０１　：、０．４３であった。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ （ａ）乾燥ジクロロメタン３０〇−中、三塩化アルミニ
ウム３２．０ｇの懸濁液に、塩化６−プロモヘキサノイ
ル５３．４ｇを加え、混合物を室温にて２０分間撹拌し
た。得られた溶液を濾過し、該濾液を乾燥ジクロロメタ
ン２０〇−中、１％架橋ポリスチレンビーズ２５ｇの懸
濁液に加えた。

該混合物を室温にて２８時間撹拌した。該ポリマーを取
り出し、水、メタノールで、最後にジエチルエーテルで
洗浄し、ついで真空下、６７°Ｃにて４８時間乾燥し、
灰白色樹脂ビーズの６−プロモヘキサノイル化ポリスチ
レン５３．９ｇを得た。

（３，１３ｍｅｑ　Ｂｒ／樹脂ｇ） （ｂ）工業用メチルアルコール（ＩＭＳ）１０〇−中の
３３％トリメチルアミンを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）２００−中、前記ポｌＪ？−１０ｇの懸
濁液に加えた。該混合物を６６°Ｃにて１８時間撹拌し
た。該ポリマーを取り出し、メタノール、水性２Ｎ水酸
化ナトリウム、水性２Ｎ塩酸、水、メタノールで、最後
にジエチルエーテルで洗浄し、灰白色ポリマービーズの
６−（トリメチルアンモニオ）ヘキサノイル化ポリスチ
レンクロリド１０．３５ｇを得た。

（２，９４ｍｅｑ　ＣＱ−７ｇ） 実施例２ 実施例１（ａ）にて製造したポリマー６．５ｇをピリジ
ン１００−に加え、該混合物を還流温度にて１８時間撹
拌した。該ポリマーを取り出し、実施例１（ｂ）と同様
に洗浄し、真空下、９０℃にて乾燥し、６−（１−ピリ
ジニオ）ヘキサノイル化ポリスチレンクロリド７．１　
ｇを得た。

（２，８１ｍｅｑ　ＣＱ−７ｇ） 実施例３ ＤＭＦ　２００ｍ１２中、実施例１（ａ）にて製造した
ポリマー１０．０ｇの懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルオク
チルアミン１５．３　ｇを加え、該混合物を６０°Ｃに
て１８時間加熱した。該ポリマーを取り出し、実施例１
（ｂ）と同様に洗浄し、真空下、６２℃にて乾燥し、６
−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオ）ヘキ
サノイル化ポリスチレンクロリド１２．５ｇを得た。（
２，２４ｍｅｑ　ＣＱ／　ｇ）実施例４ 実施例１（ａ）にて製造したポリマーＬｏｇを、実施例
３と同様にＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン３３．０ｇ
と反応させ、６−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルア
ンモニオ）ヘキサノイル化ポリスチレンクロリド１４．
５ｇを得た。

（２，０６ｍｅｑ　ＣＯ−／　ｇ） 実施例５ （ａ）１１−ブロモウンデカン酸４００ｇを塩化チオニ
ル６００＋ｎ１２に加え、該溶液を８０℃にて０．５時
間加熱した。塩化チオニルを留去し、暗色油状残渣を真
空下にて蒸留し、塩化１１−ブロモウンデカノイル３４
６．８ｇ（８１％）を得た。

沸点１４４６０％　０．７ｍｍＨｇ０ （ｂ）該アシルクロリド１１４．０ｇを、乾燥ジクロロ
メタン３０〇−中、三塩化アルミニウム４８．０ｇの懸
濁液に加え、室温にて２０分間撹拌した。該溶液を濾過
し、濾液を乾燥ジクロロメタン２０〇−中の１％架橋ポ
リスチレンビーズ３０、Ｏｇの懸濁液に加え、該混合物
を室温にて２４時間撹拌した。ポリマーを取り出し、水
、工業用メチルアルコール（ＩＭＳ）で、最後にジエチ
ルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃にて乾燥し、明褐
色固体の１１−ブロモウンデカノイル化ポリスチレン１
１１．Ｏｇを得た。

（２，５１ｍｅｑ　Ｂｒ／　ｇ） （ｃ）１ＭＳ中、トリメチルアミンの３３％溶液を、Ｄ
ＭＦ５０−中、該ポリマー２０ｇの懸濁液に加え、該混
合物を６０℃にて１８時間加熱した。該ポリマーを取り
出し、実施例１（ｂ）と同様に洗浄し、真空下、５０℃
にて乾燥し、明褐色ビーズの１１−（トリメチルアンモ
ニオ）ウンデカノイル化ポリスチレンクロリド２０．０
２ｇを得た。

（２，３２ｍｅｑ　ＣＱ／　ｇ） 実施例６ 実施例５（ｂ）にて製造した１１−ブロモウンデカノイ
ル化ポリスチレン２０ｇを、ＤＭＦ２００−中、Ｎ、Ｎ
−ジメチルオクチルアミン４２．７ｇと反応させ、実施
例２（ｂ）の記載に従って後処理したＬ　　ｌ　１−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオ）ウンデカ
ノイル化ポリスチレンクロリド２４．７６　ｇを得た。

（１，８８ｍｅｑ　ＣＱ”／　ｇ）実施例７ （ａ）１１−ブロモウンデカノイル化ポリスチレン１４
５．７　ｇ　（２，５８ｍｅｑ　Ｂｒ／ｇ）を、実施例
５（ａ）の記載に従って、ポリスチレンビーズ５０ｇお
よび塩化１１−ブロモウンデカノイル１７１．６ｇから
製造した。

（ｂ）　ＤＭＦ　４００ｍｆｆ中、このポリマー５０ｇ
の懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン８０゜９
ｇを加え、該混合物を６０°Ｃにて２２時間加熱した。

実施例１（ｂ）の記載と同様に洗浄しｔ；後、灰白色ポ
リマービーズの１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシ
ルアンモニオ）ウンデカノイル化ポリスチレンクロリド
６５．７ｇを得た。

（１，７７ｍｅｑ　ＣＱ−／　ｇ） 実施例８ １１７’ロモウンデカノイル化ポリスチレン（実施例７
（ａ））５ｇを、ＤＭＦ５０−中、６０°Ｃにて２２時
間、Ｎ−メチルイミダゾール８．３ｇと反応させた。実
施例１（ｂ）の記載に従って後処理した後、灰白色ポリ
マービーズとして１１−（３−メチルイミダゾリル）ウ
ンデカノイル化ポリスチレンクロリド５．１４　ｇを単
離した。

（２，２７ｍｅｑ　ＣＱ−／　ｇ） 実施例９ （ａ）　塩化１１−ｊロモウンデカノイル７１．Ｏｇを
、乾燥ジクロロメタン３０〇−中、三塩化アルミニウム
１６．０ｇの懸濁液に加え、該混合物を２０分間撹拌し
た。得られた溶液を濾過し、該濾液を、乾燥ジクロロメ
タン２００ｍ１２中、１％架橋ポリスチレンビーズ２５
ｇの懸濁液に加え、該混合物を室温にて１８時間撹拌し
た。該ポリマーを取り出し、水、メタノールで、最後に
ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃にて乾燥し
、淡黄色ポリマービーズの１１−ブロモウンデカノイル
化ポリスチレン５１．８ｇを得た。

（２，０１ｍｅｑ　Ｂｒ／　ｇ） （ｂ）該ポリマー１０．０ｇをＤＭＦ　Ｉ　ＯＯ＋ｎｆ
２に加え、それに、１ＭＳ２００−中の３３％トリメチ
ルアミンを加えた。該混合物を室温にて４８時間、つい
で６０℃にて１８時間撹拌した。該樹脂を取り出し、実
施例１（ｂ）と同様に洗浄し、真空下、室温にて１８時
間乾燥し、１１−（）リメチルアンモニオ）ウンデカノ
イル化ポリスチレンクロリドＩＯ，１４ｇを得た。

（２，００ｍｅｑ　ＣＱ−／ｇ） 実施例ＩＯ ＤＭＦ　２００−中、実施例７（ａ）にて製造したポリ
マー１０ｇの懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルオクチルアミ
ン２０ｇを加え、該混合物を６０℃にて１８時間撹拌し
た。該ポリマーを取り出し、実施例１（ｂ）に従って洗
浄し、真空下、室温にて１８時間乾燥し、明褐色ポリマ
ービーズとして１１（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチル
アンモニオ）ウンデカノイル化ポリスチレンクロリド１
１．６８ｇを得ｔこ。　　（１，６４ｍｅｑ　　ＣＱ−
／　ｇ）実施例ｉｔ 実施例１０と同様の方法にて、実施例７（ａ）のポリマ
ー１０ｇとＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン２１．６ｇ
から、１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモ
ニオ）ウンデカノイル化ポリスチレンクロリド１２．４
１　ｇを得、淡黄色ポリマービーズとして単離した。（
１，４２ｍｅｑ　Ｃ（１−／　ｇ）実施例１２ 実施例７（ａ）からのポリマー１０．０ｇをピリジン１
００−に加え、該混合物を１８時間還流した。該樹脂を
取り出し、実施例１（ｂ）と同様に洗浄し、真空下、６
７℃にて１８時間乾燥し、淡黄色ポリマービーズの１１
−（１−ピリジニオ）ウンデカノイル化ポリスチレンク
ロリドｌｏ、４９ｇを得ｔこ。　　　（１，８４ｍｅｑ
　　ＣＱ−／　　ｇ）実施例１３ （ａ）８−ブロモオクタン酸２００ｇを塩化チオニル３
２５ｍ１２にゆっくりと添加した。該混合物を６０℃に
て１時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを、真空下にて
留去した。暗色油状残渣を蒸留し、無色油の塩化８−ブ
ロモオクタノイル２０２゜３８ｇ（９３％）を得た。沸
点１１２〜１１４°Ｃ／　０．１〜０　、３　ｍｍＨｇ
＋ （ｂ）この酸塩化物８７．７ｇを、乾燥ジクロロメタン
３００１Ｔ１１１中、三塩化アルミニウム４４゜０ｇの
懸濁液に加え、該混合物を室温にて２０分間撹拌して溶
液を得た。該溶液を濾過し、乾燥ジクロロメタン３０〇
−中、１％架橋ポリスチレンビーズ３０ｇの懸濁液に加
え、室温にて２４時間撹拌した。固体を取り出し、ＩＭ
Ｓ、水、ＩＭＳおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空
下、５０℃にて９６時間乾燥し、８−ブロモオクタノイ
ル化ポリスチレン８６．２３ｇを得た。

（２，６２ｍｅｑ　Ｂｒ／ｇ） （ｃ）このポリマーｌｏｇを、７０°Ｃにて２４時間、
１Ｍ３２５０ｍｌｌ中の３３％トリメチルアミンと反応
させた。実施例１　（ｂ）と同様に洗浄した後、灰白色
ポリマービーズとして生成物８−（トリメチルアンモニ
オ）オクタノイル化ポリスチレンクロリド９．８ｇを得
た。

（２，４０ｍｅｑ　ＣＱ−／ｇ） 実施例１４ （ａ）　塩化１１−ブロモウンデカノイル７６．０ｇを
、乾燥ジクロロメタン２０〇−中、三塩化アルミニウム
２９．３５ｇの懸濁液に加えた。該混合物を２０分間撹
拌して溶液を得、それを濾過した。該濾液を、乾燥ジク
ロロメタン２００＋ｎ１２中、１％架橋ポリスチレンビ
ーズ２０．Ｏｇの懸濁液に加え、該混合物を２４時間撹
拌した。トリエチルシラン９３．１４ｇを加え、該混合
物を室温にて１８時間、ついで還流温度にて４時間撹拌
した。

固体を取り出し、ＩＭＳ、水、ＩＭＳで、最後にジエチ
ルエーテルで洗浄し、真空下、５０°Ｃにて４８時間乾
燥し、明褐色ポリマービーズのｌｉブロモウンデシル化
ポリスチレン６５．１　ｇを得プ；。　　（２，５９ｍ
ｅｑ　　Ｂｒ／ｇ）（ｂ）ＩＭＳ２０ｍ１２中の３３％
トリメチルアミンを、ＤＭＦ　Ｉ　ＯＯ埴中、該ポリマ
ー７．０ｇの懸濁液に加え、該混合物を８０℃にて１６
時間撹拌した。実施例１（ｂ）と同様に後処理後、淡褐
色ポリマービーズとして１１−（トリメチルアンモニオ
）ウンデシル化ポリスチレンクロリド６．５５ｇを単離
した。（２，３０ｍｅｑ　ＣＯ−／　ｇ）実施例１５ 実施例１４（ａ）にて製造したポリマー６．２６ｇを、
ＤＭＦ　Ｉ　ＯＯ＋ｎ１２中のＮ、Ｎ−ジメチルオクチ
ルアミン１０ｇと、８０℃にて１８時間反応させ、実施
例１（ｂ）と同様に後処理した後、淡褐色ポリマービー
ズとして１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアン
モニオ）ウンデシル化ポリスチレンクロリド７．４１ｇ
を得た。（１，８３ｍｅｑ　ＣＱ−７ｇ　）実施例１６ 実施例１４の記載に従って、実施例１４（ａ）のポリマ
ー１５−ＯｇとＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン２５．
６ｇとから、１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシル
アンモニオ）ウンデシル化ポリスチレンクロリド２０．
２３　ｇ　（１，６３ｍｅｑ　Ｃ（２−／ｇ）を製造し
た。

実施例１７ １ＭＳ５０−中、６−（トリメチルアンモニオ）ヘキサ
ノイル化ポリスチレンクロリド（実施例１（ｂ））１．
０ｇの懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム０．１７ｇと
室温にて反応させｔ；。１時間後、ざらにＮａＢＨ，１
ｇを加え、該混合物を１８時間撹拌した。ついで、該混
合物を製塩ｆｉ５−で処理し、ポリマーを取り出し、水
、ＩＭＳおよびジエチルエーテルで洗浄し、灰白色のポ
リマービーズとしてｌ−ヒドロキシ−６−（トリメチル
アンモニオ）ヘキシル化ポリスチレンクロリド０．７２
ｇを得ｔこ。　　　（２，７９ｍｅｑ　　ＣＱ−／　　
ｇ）実施例１８ １１−（トリメチルアンモニオ）ウンデカメイル化ポリ
スチレンクロリド（実施例７（ｂ））ｌ　ｌ　、１ｇを
、実施例１７に記載の方法に従って、１ＭＳ２０〇−中
の水素化ホウ素ナトリウム３．８ｇと反応させた。後処
理した後、灰白色ポリマービーズとしてｌ−ヒドロキシ
−１１−（トリメチルアンモニオ）ウンデカノイル化ポ
リスチレンクロリド１０゜６３ｇを単離した。（１，７
４ｍｅｑＣＱ７　ｇ）実施例Ａ 経口投与用液体処方は、以下の配合から調製する： 式（Ｉ）の化合物 アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＲＣ５９ アンチフオームエマルジヨン フレーバー剤 ナトリウムサツカリド 防腐剤： メチルパラベンズ プロピルバラベンズ ソルビトールシロップ グリセリン 水 （ｗ：ｖ） １０％ １　　　　１．２５％ ０．０５％ ０．０２％ ０．０１％ ０．１２％ ０．０４％ ３０％ ５％ １００％に調整 実施例Ｂ 経口投与用のカプセル処方は、以下のものをソフトゼラ
チンカプセルに配合することにより製造する： 式（Ｉ）の化合物（５００ｍｇ）、アエロジル２００（
Ａｅｒｏｓｉ＋　　２００）　　（５ｍｇ）　、ステア
リン酸マグネシウム（５ｍｇ）、アビセルＰＨＩＯＩ（
４０ｍｇ）および、所望により、ナトリウムスターチグ
リコールレート（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙ
ｃｏｌｌａｔｅ）（ｌ　Ｏｍｇ） 実施例Ｃ 食品添加処方、例えば、再組成用または食品との混合用
のサツシェは、式（１）の化合物２５００ｍｇ１　カル
ボキシメチルセルロースナトリウムｍｇ、シュークロー
ス２４００ｍｇおよびフレーバー剤５Ｑｍｇを粉末処方
に配合することにより製造する。

データ 胆汁酸結合検定 試験化合物（１５０ｍｇ）を、５１ＴＩＭグリココール
酸ナトリウム（３０ｄ）と−緒に、典型的生理学濃度に
て、クレーブス緩衝液中にて３時間平衡にした。該化合
物を遠心分離により分離し、用いた全胆汁酸から上澄液
中の量を減することによって総結合量を測定した。胆汁
酸の解離は、該化合物をクレーブス緩衝液に再懸濁させ
、振盪させ、該混合物を２０分までに数回、フィルター
を介してサンプリングすることにより測定した。放射能
および解離した胆汁酸を該濾液において測定した（第１
表）。

実施例番号 １表 ＧＣ結合の ミリモル数／ｇ ｔ・０分　（・２分 ０、８８　　０．７４ ０、８７　　０．７１ ０、８３　　０．７８ ０、８７　　０．７８ ０、８８　　０．７９ ０、７８　　０．６５ 第 ％解離 ０．８９ ０．９２ ０．７９ ０．８１ Ｏ１９０ ０，８７ ０，９６ ０，８０ ０，８３ ０，８４ ０，７８ ０，７５ ０，７７ ０，８５ ０，６６ ０，６８ ０，８２ ０，７９ ０，９３ ０，６５ ０，６９ ０，６６ ０，６９ ０，５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） 〔式中、ＸはＣＨ＿２、ＣＯまたはＣＨＯＨ；Ｚは水素
   またはＸ（ＣＨ＿２）＿■Ｎ＾＋Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３基
   ；ｎは１〜１５；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異な
   り、各々、炭素数１〜４のアルキル；Ｒ＾３は炭素数１
   〜２０のアルキル；またはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によ
   り、さらに１以上のヘテロ原子を有していてもよく、所
   望により、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていて
   もよい環を形成し；ａ、ｂおよびｃは該ポリマー中、ラ
   ンダムな配置にて存在する単位の相対モル割合を示す数
   、ｂは約０．５〜約１０モル％およびｃは約３０〜約９
   ９モル％；ｍは該ポリマーの重合度を示す数；およびＹ
   ＾−は生理学的に許容される対イオンを意味する］ で示されるポリスチレンポリマー。 ２、ＸがＣＨ＿２であり、Ｒ＾１〜Ｒ＾３が、各々、メ
   チルである請求項１記載のポリスチレンポリマー。 ３、ｂが該ポリマーの約１〜約４モル％である請求項２
   記載のポリスチレンポリマー。 ４．６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオ
   ）ヘキサノイル化ポリスチレンクロリド、６−（Ｎ，Ｎ
   −ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオ）ヘキサノイル化
   ポリスチレンクロリド、 １１−（トリメチルアンモニオ）ウンデカノイル化ポリ
   スチレンクロリド、 １１−（３−メチルイミダゾリル）ウンデカノイル化ポ
   リスチレンクロリド、 １１−（トリメチルアンモニオ）ウンデカノイル化ポリ
   スチレンクロリド、 １１−（１−ピリジノ）ウンデカノイル化ポリスチレン
   クロリド、 ８−（トリメチルアンモニオ）オクタノイル化ポリスチ
   レンクロリドである請求項１記載のポリスチレンポリマ
   ー。 ５、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｚ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは請求項１に
   おける式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ＾１はアミンにより置
   換可能な基を意味する１ で示されるポリマーを、式（III）］ Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ（III） ［式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は請求項１における式（Ｉ）の
   記載と同じ］ で示されるアミンと反応させるか、または （ｂ）Ｒ＾７が炭素数１〜２０のアルキルである式（Ｉ
   ）のポリマーでは、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｚ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（Ｉ）の
   記載と同じ、Ｚ＾１はＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ＾２Ｒ
   ＾３、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は式（Ｉ）の記載と同じ］ で示されるポリマーを、式（Ｖ）： Ｒ＾４Ｙ（Ｖ） ［式中、Ｒ＾４は、Ｚ＾１がＮＲ＾２Ｒ＾３である場合
   には炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＺ＾１
   がＮＲ＾１Ｒ＾２である場合には炭素数１〜２０のアル
   キル基であり、Ｙはアミンにより置換可能な基を意味す
   る］ で示される化合物と反応させることからなる請求項１〜
   請求項４記載のいずれか１つのポリスチレンポリマーの
   製造方法。 ６、請求項１記載の式（Ｉ）のポリスチレンポリマーと
   、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成
   物。 ７、治療薬として用いる請求項１記載のポリスチレンポ
   リマー。 ８、血清中コレステロール濃度の低下に用いる請求項１
   記載のポリスチレンポリマー。 ９、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘ、Ｚ、ｎ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは請求項１に
   おける式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ＾１はアミンにより置
   換可能な基を意味する］ で示されるポリスチレンポリマー。 １０、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ） ［式中、Ｚ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（Ｉ）の
   記載と同じ、Ｚ＾１はＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ＾２Ｒ
   ＾３、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は請求項１における式（Ｉ）の記
   載と同じ］で示されるポリスチレンポリマー。