PT94124A

PT94124A - Processo de preparacao de um polimero de poliestireno

Info

Publication number: PT94124A
Application number: PT94124A
Authority: PT
Inventors: Virendra Premchand Shah; Albert Andrzej Jaxa-Chamiec; Deirdre Mary Bernadette Hickey
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1989-05-22
Filing date: 1990-05-22
Publication date: 1991-02-08
Also published as: AU5583190A; GB8911719D0; NZ233748A; EP0400848A2; ZA903896B; EP0400848A3; CA2016836A1; US5273740A; JPH0330839A; KR900018160A

Description

71 052 PJG/MPA/11993 -3-

MEMÓRIA......DESCRITIVA O presente invento refere-se aos processos de. preparação de novos polímeros de poliestireno de permuta aniónica, de intermediários úteis na sua preparação, e de composições farmacêuticas que os contenham, e ao seu uso na diminuição dos niveis de colesterol do plasma'nos humanos. A doença coronária de coração (CHD) é um dos mais sérios problemas de saúde da sociedade contemporânea. Estudos epidemiológicos mundiais têm mostrado que a incidência da CHD está relacionada com vários factores de risco independentes, em particular, por exemplo, com as altas concentrações de colesterol no soro (hipercolesterolemia). Tais factores adversos levam à aterosclerose, e em última instância, em casos muito graves à claudicação intermitente, à insuficiência cerebrovascular, à trombose e à paragem cardíaca.

Sabe-sa que polimeros de permuta iónica, em particular polfmeros de poliestireno, podem ser usados como agentes sequestrantes para ligar ácidos e sais da bflis não absorvidos no tracto intestinal, formando complexos que são, então, excretados nas fezes. Esta sequestração leva a uma diminuição da quantidade de ácidos da bilis que retornam ao fígado via circulação entero-hepática. A sintese de reposição dos ácidos da bílis a partir do colesterol hepático diminui o colesterol hepático, regula os receptores hepáticos LDL e consequentemente reduz os níveis de colesterol do plasma. Estes polímeros sequestrantes têm sido considerados como úteis no tratamento da hipercolesterolemia, e está, agora, provado que a redução do colesterol do soro com sequestrantes .de ácidos da bílis tem um efeito benéfico na protecção contra a ocorrência da doença coronária do coração.

Os polímeros de poliestireno conhecidos na arte como tendo tal actividade sequestrante são, em geral , os que têm um grupo amónio di ou tri alquilo inferior, tal como um grupo trimetilamónio. Por exemplo, a patente GB 1 286 949 descreve uma série de polímeros macroporosos de poliestireno tendo 5-20%

71 052 PJ8/MPA/11993 ~4 de reticulação, e a patente GB 1 579 490 descreve uma série de polimeros microporosos tendo 8-20% de reticulação. Adicionalmente, a patente GB 2 026 501 descreve uma série de, inter alia, polimeros de poliestireno dos quais se diz terem capacidades particulares de absorção de água, i.e., 69-73% em peso do peso do polimero. Em cada um dos anteriores, os polimeros de poliestireno têm grupos di-ou trialqui1 amónio inferior, em particular um grupo trimetilamónio.

Um agente particular, baseado num polimero de poliestireno, que é correntemente utilizado para baixar os niveis de colesterol do soro em humanos por ligação a ácidos da bilis no tracto intestinal, é a colestiramina (patente GB 929 391). A colestiramina é um polimero de poliestireno de permuta aniónica reticulado que tem o grupo trimetilamónio ionizado ligado ao esqueleto do polimero. No entanto, o uso deste agente está asociado a vários efeitos laterais indesejáveis, por exemplo, tem sabor desagradável e tem de ser tomado em grandes doses (até 36 g por dia) e causa, em alguns casos, inchaço, prisão de ventre e outros efeitos laterais no intestino. Adicionalmente, a sua capacidade para se ligar a ácidos da bilis não é eficaz com respeito às quantidades de polimero que é necessário usar. É o objecto do presente invento proporcionar compostos que superem as vantagens dos agentes sequestrantes conhecidos.

Assim, o presente invento proporciona, num primeiro aspecto, polimeros de poliestireno de estrutura (I):

Y 71 052 PJ0/MPA/11993 na qual X é CH2, CO ou CHQH; -J. Z é H ou um grupo X(CH2)nNR^R^R^; η έ 1 a 20; R^ e R^ são iguais ou diferentes e são, cada um, alquilo C-j^4? R·3 é alquilo ^^_20; ou R » R^ ® R"3 conjuntamente com o átomo azoto ao qual estão ligados formam um anel, contend0’ opciona1 mente, um ou mais heteroátomos adicionais, & estando, opcionalmente, substituido com um grupo alqui^° c ·] „4; a, b ® c são números que indicam as percentagens mol®r relativas das unidades presentes numa distribui^®0 aleatória no dito polimero, sendo (b) de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento molar, e sendo (c) de cerca de 30 a cerca de 99 por cento molar; m é um número que indica o grau de pol imerização do di^0 polimero, e Y”· é um contra-ião fisiológicamente aceitável .

Convenientemente X é CH2, CO ou CHOH; preferencialmente X é CH2 ou CO; mais preferencialmente X é CH2-

Convenientemente n é 1 a 20; preferencialmente n é 1 a 10; mais preferencialmente n é 5 a 10.

Convenientemente, os grupos R^ a R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos adicionais e estando, opcionalmente, substituido por um grupo alquilo C-j^^.

Os anéis convenientes incluem anéis carbodiclicos de 5 e 6 membros, contendo, opcional mente, um ou mais átomos adicionais de azoto, oxigénio ou enxofre, por exemplo, grupos imidazolilo, N-metilimidazolilo, morfolino e N-metilmorfolino.

Mais convenientemente, os grupos R' e R são iguais ou 6“ 71 052 PJ0/MPA/11993 diferentes e são, cada um, alquilo C-]„4 e R® é alquilo C^_205 preferencialmente R^ e são iguais; mais preferencial mente R^ e R^ são ambos meti lo; preferencialmente R^ é alquilo C1_^ 2 *

Convenientemente (b) é de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento molar do dito polimero, preferencialmente (b) é de cerca de 1 a cerca de 8 por cento molar do dito polimero; mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 4 por cento molar.

Convenientemente Y"' é um contra-ião fisiológicamente aceitável, tal como sulfato, bicarbonato, carbonato, formato, acetato, sulfonato, proprionato, malonato, succinato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, ascorbato, glucuronato, fosfato, ou haleto, ou o anião de um aminoácido tal como o ácido aspártico ou glutâmico., Mais convenientemente Y” é um ião fosfato, sulfato ou um haleto; preferencialmente um ião haleto, em particular cloreto. m é um número que indica o grau de polimerização do dito polimero. Devido à reticulação tridimensional não se podem dar valores precisos para m, mas, em qualquer caso, será maior que 1 000.

Os polímeros de poliestireno do presente invento são, também, caracterizados pela sua capacidade de permuta total, i.e., a capacidade máxima teórica do polimero se cada contra-ião fosse permutado com um ácido da bilis. Nesta especificação a capacidade de permuta total é definida em termos do número de mil iequiva 1 entes de con.tra-ião por grama de peso seco de polimero.

As capacidades convenientes de permuta total estão na gama de, por exemplo quando o contra-ião Y” é um ião haleto tal como o cloreto, de 1,5 a 4,5 meq de C1 “ por grama de polimero. Dentro desta gama, são preferidos os polímeros com uma capacidade de permuta total entre 1,5 e 3 meq de Cl~/grama de polimero.

Adicionalmente, é de notar que as percentagens molares aproximadas (a), (b) e (c) são calculadas a partir ia mistura de 7- 71 052 PJG/MPA/11993 monómero ou, em algumas ocasiões (c) a partir de dados microana11ticos.

Deve notar-se que o termo "ácido da bílis" quando aqui usado deve ser tomado para Incluir ácidos da bílis, sais da bílis e seus conjugados.

Os polímeros de poliestireno do presente Invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. 0 presente invento proporciona, num aspecto adicional, um processo para a preparação de polímeros de poliestireno de estrutura (I) caracterizado por compreender: a) a reacçêo de um polímero de estrutura (II)

na qual X, 1, n, a, b, c e m são descritos como para a estrutura (I) e L1 é um grupo deslocável por uma amiria, com uma amina de estrutura R1R2R3N (III) na qual R1 a R3 são descritos como para a estrutura (I), ou (b) para polímeros de estrutura (I) na qual R3 é alqul lo C1 —20* a f~®®cção de um polímero de estrutura (IV)

(IV) "8~ PJ6/MPA/11993 na qual Ζ, X, η, a, b, cem são descritos como para a estrutura (I) e 21 é NR1R2 ou NR2R3 em que R1 a R3 são descritos como para a estrutura (I) com um composto de estrutura R^Y (V) na qual R^ é um grupo alquilo C -j „ ^ quando Z ^ é N R 2 R ^ ou R ^ é um grupo alquilo Ci„20 quando 2} é NR^R2, e Y é um grupo deslocável por uma amlna.

Os grupos L1 deslocáveis por uma amlna Incluem, por exemplo, átomos de halogéneo, em particular, bromo. Outros serão aparentes aos peritos na arte e incluem, por exemplo, cloro, iodo, tosilato e mesilato, etc. Â reacção entre um polímero de estrutura (II) e uma amina de estrutura (III) pode ser realizada num solvente adequado a temperatura elevada. Os solventes adequados Incluem por exemplo, um alcanol N-meti1pirrol idona, sulfolano, dimetilformamida, nitrometano ou tetra-hidrofurano.

Preferencialmente a reacção é realizada em dimetilformamida ou O o em N-metiIpirrolidona a uma temperatura entre cerca de 50~ e 80“ durante até 24 horas ou até que a reacção se complete. A reacção entre um polímero de estrutura (IV) e um composto de estrutura. (V) pode ser realizada num solvente inerte adequado ta 1 como um alcanol C 1 „ 4 , nitrometano, sulfolano, N-metiIpirrolidona, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano a temperatura elevada.

Os polímeros intermediários de estrutura (II) podem ser preparados a partir de materiais disponíveis rapidamente por métodos conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, compostos de estrutura (II) em que X é CO L1 é bromo, podem ser preparados a partir da reacção de poliestireno com um composto de estrutura (VI) 0

II (VI)

L2C(CH2)nL na qual e n são descritos como para a estrutura (II) e L2 é um grupo rejeitado adequado.

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Os grupos rejeitados incluem por exemplo átomos de halogéneo, em particular cloro, outros serão aparentes aos peritos na arte e incluem por exemplo bromo. A reacção entre o poliestireno e compostos de estrutura (VI) pode ser realizada num solvente adequado, tal como o diclorometano, em presença de um ácido, em particular um ácido de Lewis, tal como o tricloreto de aluminio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a de refluxo do solvente uti1izado.

Outros polimeros de estrutura (II) em que X é diferente de CO, podem ser preparados a partir dos compostos anteriores em que X é CO. Por exemplo, os polimeros de estrutura (II) em que X é CH2 e L1 é bromo podem ser preparados a partir de compostos de estrutura (II) em que X é CO e lJ é bromo, por redução com um agente redutor conveniente, por exemplo, hidrato de trietiV

A estanho; e polimeros de estrutura (II) em que X é CHOH e L.' é bromo, por redução com um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio, num solvente adequado como o IMS.

Os compostos de estrutura (VI) estão disponíveis comercial mente ou podem ser preparados a partir de precursores disponíveis comercialmente, por métodos conhecidos na arte. Por 1 2 exemplo, o composto de estrutura (VI) em que L é bromo e L é cloro e n é 10, pode ser preparado por reacção de cloreto de tionilo com ácido 11-bromoundecanóico.

Os polimeros intermediários de estrutura (IV) podem ser preparados a partir de polimeros de estrutura (II) por reacção com uma amina de estrutura R2NH na ^2 ^ R^R^ ou R^R^ sob condições iguais ou análogas às indicadas para a reacção entre um polímero de estrutura (II) e (III).

Adicionalmente, os polimeros de estrutura (I), (II) e (IV) podem ser preparados por polimerização de misturas adequadas de monómeros sob condições standart de polimerização. Por exemplo, a polimerização pode ser realizada numa suspensão aquosa compreendendo, por exemplo, poliálcool vinilico em presença de

71 052 ΡϋΘ/ΜΡΑ/11993 -10- um iniciador a temperatura elevada. Os iniciadores convenientes incluem, por exemplo, AIBN.

Verificou-se que os polfmeros de poliestireno de estrutura (I) se ligam a ácidos da bilis em experiências in vitro e, em modelos animais invivo verificou-se que aumentavam a quantidade de ácidos da bilis detectével nas fezes. Em particular, quando comparados com os sequestrantes conhecidos, e.g. a colestiramina, verificou-se, surpreendentemente, que os polímeros de estrutura (I) possuíam um perfil inesperado de actividade que se pensa proporcionar vantagens sobre os compostos conhecidos, na diminuição dos níveis de colesterol do soro em animais, em particular nos humanos. Mais especificamente, em experiências in vitro, quando comparados com a colestiramina, verificou-se que os compostos de estrutura (I) ligavam quantidades comparáveis de ácidos da bílis por grama de polímero (nas concentrações fisiológicas dos ácidos da bilis), e que ligavam o ácido da bilis mais fortemente i.e., verificou--se que os ácidos da bilis se dissociavam mais lentamente a partir dos compostos do invento. Espera-se que compostos com estas qualidades consigam atingir uma diminuição significante dos níveis de colesterol do plasma com dosagens muito mais baixas do que tem sido possível até agora com os sequestrantes conhecidos (correntemente dados em até 36 g/dia).

Como indicado anteriormente, reconhece-se que a remoção dos ácidos da bilis a partir do tracto intestinal desta maneira, diminui os níveis de colesterol do soro e tem também um efeito benéfico na protecção.contra a aterosclerose e as suas condições clinicas dependentes. 0 presente invento proporciona, assim, num aspecto adicional, polímeros de poliestireno de estrutura (I) para uso em terapia, em particular para a diminuição dos níveis de colesterol do soro em mamíferos, incluindo humanos. Adicionalmente, espera-se que os polímeros de estrutura (I) sejam usados na protecção contra a aterosclerose e as suas sequelas, e, por exemplo, no tratamento de prurido e diarreia.

Quando usados em terapia, os polímeros de poliestireno de

71 052 PJG/MPA/11993 -11- estrutura (I) são em geral administrados numa composição farmacêutica.

Ainda num aspecto adicional do presente invento é assim proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um polimero de poliestireno de estrutura (I) em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.

As composições do presente invento podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte da farmácia e incluem todas as conhecidas para a formulação de polímeros de poliestireno para uso em humanos.

Os polímeros são preferencialmente administrados na forma de formulações em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos convencionais que sejam fisica e quimicamente compatíveis com o polímero, que não sejam tóxicos, que sejam isentos de efeitos laterais nocivos, mas que confiram as propriedades apropriadas na forma de dosagem.

Em geral, para formulações liquidas, são preferidos transportadores, baseados em água, farmaceuticamente aceitáveis, tais como a própria água ou soluções aquosas diluidas de etanol, propilenoglicol, polietilenogTicol ou glicerol ou sorbitol.

Tais formulações podem também incluir agentes conservantes e aromatizantes e edulcorantes, tais como a sacarose, a frutose, o açúcar invertido, o cacau, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, sumos de fruta, etc. Em geral, devem ser evitados ou minimizados os transportadores à base de óleos digestivos ou gordos, uma vez que estes contribuem para a condição que se pretende minorar pelo uso dos polímeros. Estão também sujeitos a absorção pelos polímeros durante contacto prolongado, reduzindo, assim, a capacidade do polímero absorver os ácidos da bílis após administração.

Os polímeros podem também ser preparados na forma de "concentrados", para diluição anterior à administração, e como formulação adequadas a administração oral directa. Podem também ser administrados oralmente ad libitum, numa base relativamente

71 052 PJ0/MPA/11993 -12- continua, por exemplo por dispersão do polímero em bebidas ou alimentos.

Preferencialmente, os polímeros são administrados na forma de comprimidos ou de cápsulas de gelatina contendo o polímero sólido particulado ou uma suspensão não aquosa do polímero sólido contendo um agente de suspensão adequado. Os excipientes adequados para estas formulações serão aparentes aos peritos na arte e incluem, por exemplo, para comprimidos e cápsulas, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, amido glicolato de sódio e amidos; e para suspensões em cápsulas, polieti1enoglicol, propilenoglicol e dióxido de silicone coloidal.

Preferencialmente o polímero é administrado em formas de dosagem unitária, contendo cada dosagem unitária, preferencialmente, de 0,5 g a 1,5 g de polímero, 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral diária total de entre 1 a 10 g, preferencialmente 1-5 g, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia dependendo do tamanho das unidades individuais de dosagem- Convenientemente o composto é administrado durante um período de terapia continua, de um mês ou mais, suficiente para conseguir a redução pretendida nos níveis de colesterol do soro.

Adicional mente os polímeros do presente invento podem ser co-administrados (conjuntamente ou sequencial mente) com ingredientes activos adicionais tais como inibidores da reductase HMGCoA e outros agentes hipocolesterolémicos, e outras drogas para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Os dados e exemplos seguintes indicam as propriedades e a preparação dos polímeros do presente invento. As temperaturas estão apresentadas em graus celcius. A capacidade de permuta dos polímeros substitldos foi determinada por análise elementar e/ou por titulação potenciométrica do ião cloreto. Os números referidos estão expressos em miliequivai entes de ião cloreto permutável por grama de peso de polimero seco.

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As pérolas de poliestireno usados foram um produto comercial (Bio-Rad SX-1) com 1% de reticulação com divinilbenzeno com um tamanho de pérola de 50--100 μ» Os valores das fracções molares a, b, c podem ser calculados e eram» aproximadamente, 0,26 : 0,01 : 0,73 para os exemplos 1-8 e 13-18 ©, aproximadamente, 0,51 : 0,01 : 0,43 para os exemplos 9-12 inclusive.

Exemp1 o 1 (a) Adicionou~se a uma suspensão de tricloreto de alumínio puríssimo (32,0 g) em diclorometano seco (300 ml), cloreto de 6-bromohexanoilo (53,4 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtrou-se a solução resultante e adicionou-se o filtrado a uma suspensão de pérolas de poliestireno 1% reticulado (25,0 g) em 200 ml de diclorometano seco. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 28 horas. Retirou-se o polímero por filtração, lavou-se com água, metanol e, finalmente, com éter dietílico, secou-se então, a 67ô em vácuo durante 48 horas para dar poliestireno 6-bromo--hexanoilado na forma de pérolas de resina brancos (53,9 g) (3,13 meq Br/g de resina). (b) Adicionou-se trimetilamina a 33% em ácool metilado industrial (IMS) (100 ml) a uma suspensão do polímero anterior (10 g) em N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml). Agitou-se a mistura a 66~ durante 18 horas. Retirou-se o polímero por filtração, lavou-se com metanol, hidróxido de sódio aquoso 2N, ácido clorídrico aquoso 2N, água, metanol e, finalmente, com éter dietílico para dar cloreto de poliestireno 6--(trimetilamónio)-hexanoilado na forma de pérolas de polímero quase brancos (10,35 g) (2,94 meq Cl~/g).

Exemplo 2

Adicionou-se o polímero preparado no exemplo 1a (6,5 g) a piridina (100 ml) © agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas. Retirou-se o polímero por filtração, lavou-se como no exemplo 1b, e secou-se a 90® sob vácuo para dar cloreto 14- 71 052 PJG/MPA/11993 de poliestireno 6-(1~piridinio)-hexanoi1ado (7,1 g) (2,81 meq C1"/g)-

Exemplo 3

Adicionou-se a uma suspensão do polimero preparado no exemplo 1a (10,0 g) em DMF (200 ml), Ν,Ν-dimetiloctilamina (15,3 g) e aqueceu-se a mistura a 60“ durante 18 horas. Retirou-se o polimero por filtração e lavou-se como no exemplo 1b, e secou-se a 62s sob vácuo para dar cloreto de poliestireno 6~(N,N-dimeti1-N-octilamónio)-hexanoilado (12,5 g) (2,24 meq Cl”/g).

Exemplo 4

Tratou-se o polimero preparado no exemplo 1a (10 g) com N, N-dimeti Idodeci lamina (33,0 g) como no exemplo 3 para dar cloreto de poliestireno 6-(N,N~dimeti1-N-dodeci1amónio)--hexanoilado (14,5 g), (2,06 meq Cl~/g).

Exemplo 5 (a) Adicionou-se ácido 11-bromoundecanólco (400 g) a cloreto de tionilo (600 ml) e aqueceu-se a solução a 80“ durante O, 5 hora. Retirou-se o cloreto de tionilo por destilação e destilou-se o resíduo oleoso escuro sob vácuo para dar cloreto de 11-bromoundecanoilo, p.e. 144~, 0,7 mm Hg, (346,8 g, 81%). (b) Adicionou-se o cloreto de acilo anterior (114,0 g) a uma suspensão de tricloreto de aluminio puríssimo (48,0 g) em diclorometano seco (300 ml) e agitou-se á temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtrou-se a solução e adicionou-se o filtrado a uma suspensão de pérolas de poliestireno 1% reticulado (30,0 g) em diclorometano seco (200 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Retirou-se o polímero por filtração, lavou-se com água, álcool meti lado industrial (IMS) e, finalmente, com éter dietílico, e secou-se a 50~ sob vácuo para dar poliestireno 11-bromoundecanoilado na forma de um sólido castanho claro (111,0 g) (2,51 mg Br/g).

(c) Adicionou-se uma solução a 33% de trimetilamina em IMS

71 052 PJG/MPA/11993 a uma suspensão do polímero anterior (20 g) em DMF (50 ml) e aqueceu-se a mistura a 60~ durante 18 horas. Retirou-se o poHmero por filtração, lavou-se como no exemplo 1b, e secou-se a 5Q2 sob vácuo para dar cloreto de poliestireno 11--(trimetilamónio)-undecanoilado na forma de pérolas castanho claro (20,02 g) (2,32 meq Cl"/g).

Exemp1 o......6

Tratou-se o poliestireno 11-bromoundecanoi1ado preparado no exemplo 5b (20 g) com N,N-dimetiloctilamina (42,7 g) em DMF (200 ml) para dar, após tratado como descrito no exemplo 2b, cloreto de poliestireno 11-(N,N-dimeti1-N-octilamónio)-undecanoilado (24,76 g) (1,88 meq Cl~/g).

Exemp1o......7 (a) Preparou-se poliestireno 11-bromoundecanoilado (145,7 g) (2,58 meq Br/g) a partir de pérolas de poliestireno (50 g) e cloreto de 11-bromoundecanoi1 o (171,6 g) como descrito no exemplo 5a. (b) Adicionou-se a uma suspensão deste poHmero (50 g) em DMF (400 ml), N,Ν-dimetildodecilamina (80,9 g) e aqueceu-se a mistura a 6QS durante 22 horas. Após lavagem como no exemplo 1b, obteve-se cloreto de poliestireno 11-(M,N~dimetiΊ-N-dodecilamónio)-undecanoilado na forma de pérolas de poHmero quase brancos (65,7 g) (1,77 meq Cl~/g).

Exemplo 8

Tratou-se poliestireno 11-bromoundecanoilado (exemplo 7a) (5 g) com N-metilimidazol (8,3 g) em DMF (50 ml) a 6QS durante 22 horas. Após tratamento como descrito no exemplo 1b, isolou--se cloreto de poliestireno 11-(3-metilimidazolil)-undecanoilado na forma de pérolas de poHmero quase brancos (5,14 g) (2,27 meq Cl”/g).

Exemp1 o 9 (a) Adicionou-se cloreto de 11-bromoundecanoilo (71,0 g) a uma suspensão de tricloreto de alumínio puríssimo (16,0 g) em

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Pje/MPA/11993 -16“ diclorometano seco (300 ml) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Filtrou-se a solução resultante, adicionou-se o filtrado a uma suspensão de pérolas de poliestireno 1% reticulado (25 g) em diclorometano seco (200 ml) @ agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Retirou-se o polfmero por filtração, lavou-se com água, metanol e, finalmente, com éter dietilico e secou-se a 50" sob vácuo para dar poliestireno 11-bromoundecanoilado na forma de pérolas de polímero cor de couro (51,8 g) (2,01 meq Br/g). (b) Adicionou-se o polímero anterior (10,0 g) a DMF (100 ml) e a estes adicionou-se trimetilamina a 33% em IMS (200 ml). Agitou-se a mistura è temperatura ambiente durante 48 horas e, então, a 60^ durante 18 horas. Retirou-se a resina por filtração, lavou-se corno no exemplo 1b, e secou-se à temperatura ambiente sob vácuo durante 18 horas para dar cloreto de poliestireno 11-(trimetilamónio)undecanoilado (10,14 g) (2,00 meq CV"/g) .

Exemplo 10

Adicionou-se a uma suspensão do polímero preparado no exemplo 7a (10 g) em DMF (200 ml), Ν,Ν-dimetiloctilamina (20 g) e agitou-se a mistura a 60s durante 18 horas. Retirou-se o polímero por filtração, lavou-se como no exemplo 1b e secou-se à temperatura ambiente, sob vácuo, durante 18 horas para dar cloreto de poliestireno 11-(N,N-dimetil~N~octilamónio)undecanoi-lado na forma de pérolas de polímero castanho claro (11,68 g) (1,64 meq Cl”/g).

Exemplo 11

Preparou-se cloreto de poliestireno 11 -(N,N-dimeti1~N--dodecilamónio)undecanoilado a partir do polímero no exemplo 7a (10 g) e N,Ν-dimetildodecilamina (21,6 g) da mesma maneira que no exemplo 10, e isolou-se na forma de pérolas de polímero cor de couro (12,41 g) (1,42 meq Cl~/g).

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Exemplo 12

AcHcionou-se ο polimero do exemplo 7a (10,0 g) a piridina (100 ml) e ® mistura aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Retirou-s© a resina por filtração, lavou-se como no exemplo 1b, e secou-se a 67ô, sob vácuo, durante 18 horas para dar cloreto de poliestireno 11 - (1-piridinio)-undecanoi1ado na forma de pérolas de polimero cor de couro (10,49 g) (1,84 meq Cl~/g).

Exemplo13 (a) Adicionou-se lentamente ácido 8™bromooctanóico (200 g) a cloreto de tionilo (325 ml). Agitou-se a mistura a 60-durante 1 hora. Retirou-se o excesso de cloreto de tionilo por destilação sob vácuo. Destilou-se o residuo oleoso escuro para dar cloreto de S-bromo-octanoilo na forma de óleo incolor, p.e. 112-114S/Q,1-0,3 mm Hg, (202,38; 93%). (b) Adicionou-se este cloreto ácido a uma suspensão de tricloreto de alumínio puríssimo (44,0 g ) em diclorometano seco (300 ml) e agitou-se a mistura durante 20 minutos è temperatura ambiente para dar uma solução. Filtrou-se a solução, adicionou-se a uma suspensão de pérolas de poliestireno 1% reticulado (30 g) em diclorometano seco (300 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Retirou-se o sólido por filtração, lavou-se com IMS, água, IMS e éter dietílico e secou-se a 50*" sob vácuo durante 96 horas para dar poliestireno 8-bromo-octanoilado (86,23 g), (2,62 meq Br/g). (c) Tratou-se este polímero (10 g) com trimetilamina a 33% em IMS (250 ml) a 70s durante 24. horas. Após lavagem como no exemplo 1b obteve-se o produto cloreto de poliestireno 8--(trimetilamónio)-octanoilado na forma de pérolas de polímero quase brancas (9,8 g) (2,40 meq Cl~/g).

Exemplo 14 (a) Adícionou-se cloreto de 11-bromoundecanoflo (76,0 g) a uma suspensão de tricloreto de alumínio puríssimo (29,35 g) em diclorometano seco (200 ml). Agitou-se a mistura durante 20 minutos para dar uma solução que se filtrou. Adicionou-se o

71 052 PJ6/MPA/11993 -18- f 11 trado a uma suspensão de pérolas de poliestireno 1% reticulado (20,0 g) em diclorometano seco (200 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas. Adicionou-se trietilsilano (93,14 g) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente, e depois à temperatura de refluxo durante 4 horas. Retirou-se o sólido por filtração, lavou-se com IMS, égua, IMS, e, finalmente, com éter dietilico e secou-se a 50® sob vácuo durante 48 horas para dar poliestireno 11-bromoundecilado na forma de pérolas de polímero castanho claro (65,1 g) (2,59 meq Br/g), (b) Adicionou-se- trimetilamina a 33% em IMS (20 ml) a uma suspensão do polímero anterior (7,0 g) em DMF (100 ml) e agitou-se a mistura a 80® durante 16 horas. Após tratamento como no exemplo 1b, isolou-se cloreto de poliestireno 11--(trimetilamónio)-undecilado na forma de pérolas de polímero castanho pálido (6,55 g) (2,30 meq Cl”/g).

Exemplo 15

Tratou-se o polímero preparado no exemplo 14a (6,26 g) com i\!,N-dimeti1octi lamina (10 g) em DMF (100 ml) a 80® durante 18 horas, para dar, após tratamento como no exemplo 1b, cloreto de poliestireno 11-(N,N~dimetil-M~octilamónio)undecilado (7,41 g) na forma de pérolas de polímero castanho pálido (1,83 meq Cl“ /9) -

Exemplo16

Preparou-se cloreto de poliestireno 11-(N,N-dimeti1-N-dodecilamónio)undecilado (20,23 g) (1,63 meq Cl~/g) como no exemplo 4 a partir do polímero no exemplo 14a (15,0 g) e N,N-dimetildodecilamina (25,6 g).

Exemplo 17

Tratou-se uma suspensão de cloreto de poliestireno 6--trimetilamónio)hexanoilado (exemplo 1b) (1,0 g) em IMS (50 ml), com boro-hidreto de sódio (0,17 g) à temperatura ambiente. Após 1 hora adicionou-se 1 g adicional de NaBH4 e agitou-se a mistura durante 18 horas. Tratou-se, então, a mistura com HC1 -19 71 052 PJ6/MPA/11993 concentrado (5 ml) e retirou-se o polímero por filtração e lavou-se com água, IMS, e éter dietllico para dar cloreto de poliestireno 1-hidroxi"6~(trimetnamónio)-hexilado (0,72 g) na forma de pérolas de polimero quase branco (2,79 meq Cl“/g).

Exemplo 18

Tratou-se cloreto de poliestireno 1l-(trimetilamónio)-undecarioi 1 ado (exemplo 7b) (11,1 g) com boro-hidreto de sódio (3,8 g) em IMS (200 ml) pelo método descrito no exemplo 17. Após o tratamento isolou-se cloreto de poliestireno 1-hidroxi--1 1 -(trimeti1 amónio)undecanoi1ado na forma de pérolas de polímero quase branco (10,63 g) (1,74 meq Cl”/g).

Exemplo A

Preparou-se uma formulação liquida para administração oral a partir do seguinte: (p:v)

Composto de estrutura (I) Avicel RC591 Emulsão anti-espumante Aromatizantes Sacérido de sódio Conservantes : 10 % 1,25% 0,05%0,02% 0,01%

Metil-Parabenz

Propil-Parabenz Xarope de sorbitol (70%) 61icerina Água 0,12% 0,04% 30 5 % % para 100 %

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-20-Exemplo B

Preparou-se uma formulação de cápsula para administração oral Incorporando o seguinte numa cápsula de gelatina suave: Composto de estrutura (I) (500 mg), Aerosll 200 (5 mg), estearato de magnésio (5 mg), Avlcel PH1Q1 (40 mg), e, opcionalmente, gllcolato amido de sódio (10 mg).

Exemplo C

Preparou-se uma formulação de aditivo para alimentos, por exemplo uma saqueta para reconstituição ou mistura com alimentos, Incorporando numa formulação em pó, o composto de estrutura (Ϊ) (2500 mg), carboxlmetilcelulose de sódio (50 mg), sacarose (2400 mg) e aromatizantes (50 mg).

DADOS

Ensalo á1Igação de ácidos da bílis

EqullIbrou-se o composto teste (150 mg) com gllcocolato de sódio 5 mM (30 ml) ~ uma concentração fisiológica típica - em tampão de Krebs durante 3 horas. Separou-se o composto por centrifugação e determinou-se a ligação total por subtracção da quantidade no sobrenadante ao ácido de bílis total utilizado. Mediu-se a dissociação do ácido da bílis por ressuspensão do composto em tampão de Krebs ,agitando e fazendo amostragens da mistura através de um filtro em vários pontos temporais até 20 minutos. À radioactividade e, consequentemente, o ácido de bílis dissociado, determinou-se no filtrado (tabela I).

71 052 PJ6/MPA/11993 -21-

Tabela I GC ligado mmoles/g

Exemplo N2 t~0 t~2 minutos % Dissociado 1 0,88 0,74 16 2 0,87 0,71 18 3 0,83 0,78 6 4 0,8? 0,78 10 5 0,88 0,79 10 6 0,78 0,65 17 8 0,89 0,77 12 9 0,92 0,85 8 10 0,79 0,66 17 11 0,81 0,68 16 12 0,90 0,82 9 13 0,87 0,79 9 14 0,96 0,93 3 15 0,80 0,65 19 16 0,83 0,69 17 17 0,84 0,66 21 18 0,78 0,69 12 estiramina 0,75 0,50 33

Claims

-22- 71 052 PJ6/MPA/11993 reivindicações 1 - Processo de preparação de um polímero de poliestireno de estrutura (I)

X é CH2, CO ou CHOH; 2 é H ou um grupo X(CE^)nNR^R^R^; π ê 1 a 20; e R^ são iguais ou diferentes e são, cada um, alquilo C-j_45 RJ é alquilo ^ί_20’ ου ^> R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel, contendo, opciona1msnte, um ou mais heteroátomos adicionais, e estando, opcionalmente substituído com um grupo alquilo c1“4; a, b e c são números que indicam as percentagens molares relativas das unidades presentes, numa distribuição aleatória, no dito polímero, sendo (b) de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento molar, e sendo (c) de cerca de 30 a cerca de 99 por cento molar; m é um número que indica o grau de pol imerização do dito polímero, e 1 é um contra-ião fisiologicamente aceitável, caracterizado por compreender: (a) a reacçao de um polímero de estrutura (II)

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na qual X, n, a, b, c e m são descritos como para a estrutura (I) e L1 é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R**R2R3N (III), na qual R^ a R3 são descritos como para a estrutura (I), ou (b) para polimeros de estrutura (I) na qual R3 é alquilo C1 —20 * a reacção de um polímero de estrutura (IV)

na qual Z, X, n, a, b, cem são descritos como para a estrutura (I) e Z1 é NR1R2 ou NR2R3 em que R1 a R3 são descritos como para a estrutura (I), com um composto de estrutura R^Y (V), na qual R^ é um grupo alquilo C-j„4 quando é NR2R3 ou R^ é um grupo alquilo C-j_2Q quando é NR^R2,, e Y é um grupo deslocável por uma amina.. 2 ~ Processo d© acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no polímero de estrutura (I), X ser CH2 e R1 a R serem, cada um, metilo. -24- 71 052 PJG/MPA/11993
3 -Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, no polímero de estrutura (I), (b) ser de cerca de 1 a cerca de 4 por cento molar do dito polímero,
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polímero de estrutura (I) ser cloreto de poliestireno 6~(N,N-dimetil“N-octilamónio)hexanoilado cloreto de poliestireno 6-(N,N-d1metn-N-dodecilamónio)hexano1la-do cloreto de poliestireno 11-(trimetilamónio)undecanoilado cloreto de poliestireno 11~-(3-metilimidazolil)undecanoilado cloreto de poliestireno 11~(trimetilamónio)undecanoilado cloreto de poliestireno 11-(1-piridino)undecanoilado cloreto de poliestireno 8-(trimetilamónio)octanoilado
6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um polímero de poliestireno de estrutura (I), preparado de acordo com a reivindicação 1, a um veiculo farmaceuticamente aceitável. 7 ~ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o polímero de estrutura (I) ser seleccionado a partir de cloreto de poliestireno 6~(N,N-dimeti1-N-octilamónio)hexanoilado cloreto de poliestireno 6-(N,N-dimeti1-N-dodeci1 amónio)hexanoilado cloreto de poliestireno 11-(trimeti1 amónio)undecanoilado cloreto de poliestireno 11~(3-meti1imidazoli1)undecanoilado cloreto de poliestireno 11-(tr1metil'amónio)undecano1lado cloreto de poliestireno 11-(1-piridino)undecanoilado cloreto de poliestireno 8-(trimetilamónio)octanoilado. Lisboa, n m m Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD - 0 AGENTE OFICIAL -