PT92531B

PT92531B - Processo de preparacao de polimeros de metacrilato substituido

Info

Publication number: PT92531B
Application number: PT92531A
Authority: PT
Inventors: Albert Andrzej Jaxa-Chamiec; Deirdre Mary Bernadette Hickey; David Alston
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-12-13
Filing date: 1989-12-07
Publication date: 1995-08-09
Also published as: NZ231728A; ATE113299T1; MY105079A; KR900009725A; ZW16589A1; FI895936A0; DE68919061D1; NO894995L; NO894995D0; HU209397B; DK621289A; AU4608089A; HUT53135A; HU896510D0; GB8829088D0; EP0373852B1; EP0373852A2; EP0373852A3; CA2004706A1; ZA899467B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos polímeros de permuta aniónica e de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso na diminuição dos níveis de colesterol plasmático em humanos.

A doença da coronária DC é um dos maiores problemas de saúde da sociedade contemporânea. Estudos epidemiológicos realizados em todo o mundo demonstraram que a incidência da DC está relacionada com uma série de factores de risco independentes, em particular, por exemplo, com elevadas concentrações de colesterol no soro (hipercolesterolémia). Esses factores adversos conduzem à arteroesclerose, e finalmente, em casos graves, ã claudicação intermitente, â insuficiência cerebrovascular, â trombose e â paragem cardíaca.

É sabido que os polímeros de permuta iónica podem ser usados como agentes sequestrantes para ligar ácidos e sais biliares no tracto intestinal, formando complexos que são então excretados nas fezes. Esta sequestração conduz a uma diminuição da quantidade de ácidos biliares que retornam ao fígado por meio de circulação ente ro-hepática. A síntese de ácidos biliares de substituição a partir de colesterol hepático diminui o colesterol hepático, regula os re ceptores LDL hepáticos e, consequentemente, reduz os níveis de colesterol plasmático. Estes polímeros sequentrantes foram reconheci dos como úteis para o tratamento da hipercolesterolemia e está ago ra provado que a redução do colesterol no soro, com sequestrantes dos ácidos biliares tem um efeito benéfico na protecção contra a ocorrência da doença da coronária.

Um agente particular, correntemente utilizado para diminuir os níveis de colesterol no soro em humanos, por ligação dos ácidos biliares no tracto intestinal, é a colestiramina. A colestiramina é um polímero de poliestireno reticulado, de permuta aniónica que compreende um grupo trimetilamõnio ionizável ligado ao esqueleto do polímero. No entanto, o uso deste agente está associado a uma série de efeitos secundários indesejáveis, por exemplo, não tem um sabor agradável e deve ser tomado em doses elevadas e provoca, nal guns casos , timpanismo , obstipação e outros efeitos secundários nos intestinos. Além disso, a sua capacidade de ligar ácidos biliares

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é ineficiente no que se refere ãs quantidades de resina que é necessário utilizar (até 36 g por pessoa por dia).

Adicionalmente, foram referidos na arte outros polímeros como agentes sequestrantes, em particular, a patente US 3787474 refere o uso de polímeros derivados de monõmeros acrílicos de estrutura

- ι ,

RCK=CER A em que R e metilo ou etilo, R e hidrogénio ou metilo e

4 3 A e, por exemplo, CC^ÍCI^^NIR ^x em que R e metilo ou etilo e . _

R e hidrogénio, metilo ou etilo e X e Cl , Br , I ou CH^SO^^-, re ticulados com metil -bisacrilamida ou bismetacrilato de etilenoglicol; a patente US 4393145 descreve outros polímeros derivados de monõmeros acrílicos reticulados por divinilbenzeno (10 a 12%) e a patente SE 7906129 refere polímeros acrílicos reticulados por 10-12% de um monómero divinilo reticulante. No entanto, apesar da existência destas descrições, estes polímeros, acrílicos não se en contram disponíveis para uso em seres humanos e permanece assim a necessidade de agentes sequestrantes de ácidos biliares, eficazes, e que não apresentem as desvantagens associadas aos agentes normal mente utilizados.

O presente invento proporciona portanto num primeiro aspecto, polímeros reticulados de estrutura (I):

a^,Xlb^(xl)c

R' (I) em que a, b e c indicam as percentagens molares relativas das unidades pre sentes no polímero, sendo (a) de cerca de 25 a 99,5 por cento molar, e (b) cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento molar;

X é uma unidade de reticulação;

X e uma unidade de comonomero;

R é hidrogénio ou alquilo C^_^;

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-5e são iguais ou diferentes e são, cada um, alquilo C-|_4, e

R³ é alquilo C-]_20 ou aralquilo C-j_2o; ou ^r1 θ alquilo C-,_4 e R³ e R³, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel saturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos; ou a R³ em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados formam um anel insatura do, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos;

n é 1 a 20;

p é um número que indica o grau de polimerização do polímero; e Yé um contra-ião fisiologicamente aceitável, desde que, (i) quando n é 1 a 5, R^, R³ e R³ não sejam todos alquilo ^c1_4? ^e (ii) quando n é 1 a 5, R^, R³ e R³ não formem em conjunto um anel insaturado.

Adequadamente, (a) é desde cerca de 25 a cerca de 99,5 por cen to molar; preferivelmente de cerca de 60 a cerca de 99,5 por cento molar.

Adequadamente, (b) é desde cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento molar; preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 por cento molar.

Adequadamente, X é uma unidade de reticulação, isto é, uma uni dade que proporciona uma distribuição aleatória de ligações cruzadas entre cadeias de polímeros.

As unidades deste tipo preferidas incluem, por exemplo, divinilbenzeno, bismetacrilatos de alquilenoglicol de estrutura (i)

em que mé2a6, z é 1 a4e (b) compreende cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento molar do referido polímero; e trismetacrilatos de estrutura (ii)

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Adequadamente, zé 1 a 4, preferivelmente z é 1. Adequadamente, m é 2 a 6, preferivelmente m é 2.

Adequadamente, é uma unidade de comonómero. Preferivelmente é estireno, um alquilato de alquilo de estrutura (ii) ou um alquilestireno de estrutura (iii)

R

em que R e c são descritos como para a estrutura (I) e R⁴ é alquilo C-|_2q. Nestes grupos comonoméricos R é, preferivelmente, metilo e R⁴ é, preferivelmente, alquilo Cg_-]2·

Ί O

Adequadamente, R a R^J em conjunto com o atomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel insaturado contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos. Exemplos adequados desses anéis são os anéis insaturados com 5 ou 6 membros, tais como imidazolilo e piridilo. Mais adequadamente, R^ é alquilo e R^ e R^, em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel saturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos. Exem pios adequados de anéis saturados incluem, por exemplo, os anéis morfolino, piperidino e piperazino e, adicionalmente, anéis bicícl ~ -1 cos, isto e, aqueles em que o grupo R forma uma ponte entre os dois •η ι

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-7,-y átomos de azoto de um anel saturado, por exemplo, anéis diazabici λ

cio [2.2.2] octano, de estrutura —N

12- V_7

Preferivelmente, R e R sao iguais ou diferentes e sao, cada um,

2 alquilo C..; mais preferivelmente, R e são iguais e são, cada ⁴ 3 um, alquilo C^_^, em particular metilo; e R e alquilo C^__2f) ou aralquilo C-]_2q' P^re^erivelmente alquilo C-|_20' ^muito preferivelmente, alquilo C^_^₂, em particular, alquilo C^₂·

Adequadamente, n é 1 a 20; preferivelmente n é 10 a 20; muito preferivelmente n é 10 a 12.

p é um número que indica o grau de polimerização do polímero. Devido ã reticulação tridimensional, não é possível adiantar valores para p, mas de qualquer forma p será maior do que 1000.

Adequadamente, Y é um contra-ião fisiologicamente aceitável tal como bicarbonato, carbonato, formato, acetato, sulfonato, pro pionato, malonato, succinato, maleato, tartarato, citrato, fumara to, ascorbato, sulfato, fosfato, halogeneto ou glucoronato; ou o anião de um aminoácido como ácido aspártico ou glutãmico. Preferen cialmente, Y é um ião sulfato, fosfato ou halogeneto, mais preferivelmente, um ião halogeneto, em particular, um ião cloreto.

Será de notar que os grupos alquilo e alquilo ₂θ, tal como são aqui definidos, incluem grupos alquilo lineares e ramificados .

Uma subclasse preferida de polímeros no âmbito do presente in vento é a dos polímeros de estrutura (IA)

R

Y”

( IA)

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-8n é 1 ,4 em que (a), (b) e (c) indicam as percentagens molares relativas das unida des presentes no polímero, sendo (a) de cerca de 25 a cerca de 99,5 por cento molar e (b) de cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento molar;

R é alquilo C₁ .;

2 ⁴

R e R sao, cada um, alquilo C. .;

.14

R é alquilo ou aralquilo C-]_2o' ^ou r1 e R² são iguais ou diferentes e são, cada um, alquilo C. ., e

3R e alquilo C^__2Q ^ou aralquilo ou R e alquilo e R² e r\ em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligadcs formam um anel saturado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos; ou R a R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel insatu rado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos; a 20; e

R‘ é alquilo m é 2 a 6; z é 1 a 4;

Y^— é um contra-ião fisiologicamente aceitável; e p é um número que indica o grau de polimerização do referido poli mero;

desde que, (i) quando né1a5,R,R eR não sejam todos alquilo

C · e 1-4' (ii) quando n é 1 a 5, um anel insaturado.

R~ e R não formem, em conjunto,

Os polímeros do presente invento são também caracterizados pe a _ la sua total capacidade de permuta, isto é,/capacidade teórica máxima da resina, se cada contra-ião fosse permutado com ácido biliar. Nesta descrição, a capacidade total de permuta é definida em termos do número de miliequivalentes de contra-ião por grama de peso seco do polímero.

As capacidades de permuta total adequadas encontram-se no intervalo de, por exemplo, no caso em que o contra-ião Y“ é cloro, cerca de 1,5 a cerca de 5,0 meq de Cl^- por grama de resina. Preferi

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dos nesta gama, são os polímeros possuindo uma capacidade total de permuta compreendida entre 2 e 3 meq de Cl^-/grama de resina.

É de notar que o termo ácido biliar, quando é aqui utilizado , inclui os ácidos biliares, sais biliares e seus conjugados.

Os polímeros do presente invento podem ser preparados por pro cessos análogos aos conhecidos na arte. O presente invento proporciona portanto, de acordo com um seu outro aspecto, um processo para a preparação de polímeros de estrutura (I), processo esse que compreende:

(a) a reacção de um polímero de estrutura II

. O(CH, (II)

em que a, b, c, p, R, X, e n são definidos como para a estrutura (I) e Z é um grupo removível por uma amina, com um composto de

Ί 2 2 13 estrutura R R^R'N, em que R a R^J são definidos como para a estrutura (I); ou (b) a reacção de um polímero de estrutura (III)

W¹’, oioy^¹ (III) em que a, b, c, p, R, X, X e n sao definidos como para a estrutura

1- 13 12 11_ (I) e Z e um grupo NR R ou NR R em que R a R são definidos co mo para a estrutura (I), com um composto de estrutura R^Z em que

R é um grupo alquilo quando Z^ é NR^R^ ou um grupo alquilo

12 ^1-20 °^{U ara}l⁽3^uii^o quando Z é NR R e Z é um grupo removível por uma amina; ou

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-10(c) a reacçâo de um polímero de estrutura (IV)

R

(IV) em que a, b, c, p e R são definidos como para a estrutura (I), com +123- 123 um composto de estrutura Z (CH2)_nNR R R Μ (V) em que n, R , R e R são definidos como para a estrutura (I), M é um contra-ião e Z^ é um grupo que se despede, removível por um anião carboxilato.

Os grupos Z adequados removíveis por uma amina serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, halogéneos, tais como bromo.

Os grupos que se despedem, Z adequados, removíveis por um ani ão carboxilato, serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, halogéneos, preferencialmente, bromo e ácidos sulfóni cos tais como o ácido p-toluenossulfõnico ou o ácido metanossulfcínico .

Contra-iões M^- adequados são, por exemplo, os que aqui se des creveram para Y^-.

A reacçâo entre um polímero de estrutura (II) e um composto 12 3 de estrutura R R R N, pode ser realizada num solvente adequado, a temperatura elevada. Os solventes adequados incluem, por exemplo um alcanol tal como metanol, N-metilpirrolidona, dimetilforma mida, tetra-hidrofurano, nitrometano ou sulfolano. Preferivelmente, a reacçâo é realizada em metanol, a uma temperatura de cerca de 4C°C, durante um período de até 24 horas, ou até a reacçâo estar completa.

A reacçâo entre um polímero de estrutura (III) e um composto de R^Z pode ser realizada num solvente inerte adequado tal como um alcanol C^_^, dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada.

A reacçâo entre um polímero de estrutura (IV) e um composto

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-1 1de estrutura (V) pode ser realizada num solvente adequado, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado.

Os polímeros intermediários de estrutura (II) podem ser prepa rados a partir de materiais de fácil obtenção, por métodos conheci dos dos peritos na arte. Por exemplo, os polímeros de estrutura (II) em que X é um reticulado de estrutura (i) em que zé 1 e m é 2, e Z é bromo e R é metilo, podem ser preparados por reacção do metacrilato de bromo-alquilo, bismetacrilato de etilenoglicol e, opcionalmente, por exemplo, um alquilacrilato de alquilo 2q (se se desejar uma unidade de comonómero no polímero final) apropri ado, numa suspensão aquosa em poli(ãlcool vinílico), na presença de um iniciador, a uma temperatura elevada. Os iniciadores adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, perõxido de azobisisobutironitrilo e benzoilo e WAKO V601 (Marca reaistada - MeO„C(CH_O)~CN=NC(CH,)_nCO,Me).

Z Z Z j Z Δ

Os polímeros intermediários de estrutura (III) podem ser preparados a partir dos polímeros de estrutura (II), por reacção com

13 uma amina de estrutura R R'NH ou R R NH, sob condiçoes idênticas ou similares ãs indicadas para a reacção de um composto de estrutu

3 ~ ra (II) com um composto de estrutura R R R N.

Os polímeros intermediários de estrutura (III) podem também ser preparados por copolimerização de um monómero de estrutura (VII) (VII)

O(CH ) Z^J2 n em que R, n e Z sao definidos como para a estrutura (III), com um agente de reticulação adequado (X) e opcionalmente com uma unidade 1 de comonomero (X ), numa suspensão aquosa compreendendo poli(alcool vinílico), na presença de um iniciador, a uma temperatura ele vada.

Os intermediários de estrutura (IV) encontram-se comercialmen te disponíveis ou podem ser preparados por técnicas convencionais.

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-12Os monómeros de partida podem ser preparados por métodos evidentes para os peritos na arte. Por exemplo, os metacrilatos de bromo- ou cloroalquilo podem ser preparados por reacção do cloroou bromoalcanol correspondente com anidrido metacrílico na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) num solvente adequado como piridina, ou por reacção do cloro- ou bromoalcanol correspondente com cloreto de metacriloílo, na presença de uma base, num solvente ade quado(combinações adequadas de bases e solventes incluem, por exem pio bicarbonato de sõdio em éter de petróleo como solvente e piridina como base em tolueno como solvente (cf. método descrito em Po lymer (1 987), _28, 325-331 , e Br. Polymer J. (1 984) 1_6, 39-45)).

Verificou-se que os polímeros de estrutura (I) se ligam os ácidos biliares tanto em modelos in vitro como em modelos in vivo. Como se referiu anteriormente, é reconhecido que a remoção de ácidos biliares do tracto intestinal por esta forma diminui os níveis de colesterol no soro e tem também um efeito benéfico na protecção contra a arteroesclerose e condições clínicas dela dependentes. Des te modo, o presente invento proporciona, num seu outro aspecto, po límeros de estrutura (I), para uso em terapia, em particular, para a diminuição dos níveis de colesterol no soro em mamíferos, incluindo humanos. Adicionalmente, espera-se que os polímeros de estrutura (I) possam ser úteis na protecção contra a arteroesclerose e suas sequelas e, por exemplo, no tratamento de prurido e diarreia.

Quando usados em terapia, os polímeros de estrutura (I) são geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica.

Ainda num seu outro aspecto o presente invento refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um polímero de estrutura (I) em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições do presente invento podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte da farmácia.

Os polímeros são preferivelmente administrados como formulações, em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos convencionais que são física e quimicamente compatíveis com o polímero, que são não-tóxicos e que não apresentam efeitos secundários nefastos,mas que conferem propriedades adequadas ã forma de dosagem.

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-1 3Em geral, para as formulações líquidas, preferem-se os veícu los aquosos farmacêuticamente aceitáveis tais como a própria água ou soluções aquosas diluídas de etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol, ou soluções de glicerol ou sorbitol. Estas formulações podem também incluir conservantes, agentes aromatizantes e edulcorantes tais como sacarose, frutose , açúcar invertido, cacau, áci do cítrico, ácido ascõrbico, sumos de fruta, etc. Em geral os óle os digeríveis ou os veículos baseados em gordura, devem ser evita dos ou minimizados pois contribuem para o agravamento da condição a aliviar pelo uso dos polímeros. Por outro lado, estão também su jeitos a absorção pelos polímeros durante o contacto prolongado, reduzindo assim a capacidade do polímero para absorver ácidos biliares após a administração.

Os polímeros podem também ser preparados como concentrados, para diluição antes da administração, e como formulações adequadas para administração oral directa. Podem ser administrados oralmente ad libitum numa base relativamente contínua por exemplo, disper sando o polímero em água, bebidas ou alimentos, por exemplo, numa formulação granular adequada para misturar com água ou outra bebida para proporcionar uma suspensão bebível de sabor agradável.

Preferivelmente,os polímeros são administrados na forma de com primidos ou cápsulas de gelatina, contendo partículas sólidas de po límero ou na forma de uma suspensão não aquosa de polímero sólido contendo um agente de suspensão adequado. Os excipientes adequados para essas formulações serão evidentes para os peritos na arte e in cluem, por exemplo, para os comprimidos e cápsulas,lactose, celulo se microcristalina, estearato de magnésio, povidona, amideto de sódio, alicolatos e amidos; e para as suspensões em cápsulas, polietilenoglicol, propilenoglicol e diõxido de silício coloidal. Se de sejado, estas formas de dosagem compreendem adicional e opcionalmente, agentes aromatizantes adequados. Em alternativa, pode utili zar-se uma formulação de comprimidos ou grânulos mastigáveis incor porando agentes aromatizantes ou similares, adequados.

Preferivelmente, o polímero é administrado na forma de unidades de dosagem contendo cada unidade de dosagem de preferência, cer ca de 0,5 g a 1,5 g de polímero.

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-140 regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral diária total compreendida entre 1 e 10 g, preferivelmente de 1-5 g, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, o composto é administrado durante um período de terapia contínua de um mês ou mais, período este sufici ente para alcançar a redução requerida dos níveis de colesterol no soro.

Adicionalmente, os polímeros do presente invento podem ser co-administrados (em conjunto ou sequencialmente) com outros ingredientes activos, tais como inibidores da HMGCCoA-reductase e outros agentes hipocolesterolémicos, bem como com outras drogas para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Os resultados e exemplos que se seguem indicam as propriedades e a preparação dos polímeros do presente invento. As temperaturas encontram-se registadas em graus Celsius. A capacidade de per muta dos polímeros substituídos por amónio foi determinada por anã lise elementar e/ou titulação potenciométrica do ião cloreto. Os valores indicados estão expressos como miliequivalentes de ião cio reto permutável, por grama de peso seco de resina; e os valores apresentados de percentagem de reticulação são baseados nas propor ções dos monómeros de partida usados na etapa de polimerização.

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-15EXEMPLO 1 (a) Agitou-se uma suspensão de 11-bromoundecanol (100 g) e

4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1 g) em anidrido metacrílico (60 ml) e piridina (37 ml), durante 48 boras ã temperatura ambiente.Adiei onou-se água (400 ml) e levou-se a fase aquosa a pH 3 usando ácido clorídrico diluído. Extractou-se a fase aquosa com bexano (3 x 300 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 2M (200 ml), água (200 ml), solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 400 ml) e, finalmente, com água (200 ml). Após secagem (MgSO^), a solução foi concentrada in vacuo obtendo-se um óleo cia ro (108 g). Este foi sujeito a cromatografia numa coluna de sílica gel, usando como eluente hexano, obtendo-se o metacrilato de 11-bro mooundecilo na forma de um õleo claro (70,8 g; 56% de rendimento).

(b) Misturaram-se metacrilato de 11 -bromoundecilo (49,5 g) , bismetacrilato de etilenoglicol (0,5 g) e azobis-isobutironitrilo (AIEN) (0,5 g) obtendo-se uma suspensão e adicionou-se esta suspen são a uma solução de poli (álcool vinílico) (p.m. 1 25.000) (1,0 g) em ãgua destilada (500 ml). A mistura foi então agitada a 80°C sob uma atmosfera de azoto, a uma velocidade tal que permitisse manter os monõmeros em suspensão. Após 7 horas, parou-se a agitação e ver teu-se a mistura sobre água destilada. Lavou-se a resina formada por decantação com água fria e quente, filtrou-se e lavou-se com acetona e éter. Por secagem sob pressão reduzida obteve-se um copo límero 1,6%, molar, .reticulado de metacrilato de 11-bromoundecilo, contendo 3,1 meq Br/g (24,7 g).

(c) Suspendeu-se o co-polímero anterior 1,6% molar reticulado, de metacrilato de 11-bromoundecilo (5,3 g), em dimetilformamida (40 ml), adicionou-se trimetilamina a 33% em etanol (20 ml) e aque ceu-se a mistura reaccional a 70° C durante 40 horas. Adicionou-se mais trimetilamina a 33% em etanol (20 ml) após 16 e 24 horas. O polímero foi filtrado e lavado com dimetilformamida e metanol. A permuta aniónica foi realizada agitando o polímero em HCl 2M (500 ml), durante 16 horas. O polímero foi então filtrado e lavado com HCl 2M, água, metanol e éter e, finalmente, seco sob vácuo obtendo-se pérolas de copolímero de cloreto metacrilato de 11-N,M,N-trime tilamonioundecilo reticulado (4,93 g), (capacidade de permuta = 2,76 meq Cl“/g).

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-16EXEMPLO 2 de

O polímero 1,6% molar reticulado,/metacrilato de 11-bromoundecilo (4,05 g), preparado no exemplo 1(b), foi suspenso em dimetilformamida (50 ml), adicionou-se N,N-dimetiloctilamina (10 ml) e a mistura foi agitada a 60° C durante 16 horas. O polímero foi fil trado e lavado com dimetilformamida e metanol. A permuta aniónica foi realizada agitando o polímero em HCl 2M (300 ml), durante 16 horas. O polímero foi então filtrado e lavado com HCl 2M, água, me tanol, éter e, finalmente, seco sob vácuo obtendo-se o copolímero de cloreto de metacrilato de 11-N,N-dimetil-N-octilamonioundecilo reticulado na forma de pérolas (4,83 g) , (capacidade de permuta =

- 2,26 meq Cl”/g).

EXEMPLO 3

O copolímero, 1,6% molar reticulado, de metacrilato de 11-bromoundecilo (4,72 g), preparado no Exemplo 1(b), foi suspenso em piridina (50 ml) e agitou-se a mistura a 80°durante 24 horas. O polímero foi filtrado e lavado com metanol. Agitou--se depois em ãcido clorídrico 2M (500 ml) durante 16 horas e filtrou-se de novo. Conti nuou-se a lavagem com ãcido clorídrico 2M, ãgua, metanol e éter e, finalmente, o produto foi seco sob vácuo elevado obtendo-se pérolas de copolímero reticulado, de cloreto de metacrilato de 11-(1-piridinil) undecilo (4,61 g), (capacidade de permuta = 2,76 meq Cl/g).

EXEMPLOS 4-5

Fizeram-se reagir separadamente N,N-dimetildodecilamina e N,N—dimetilbenzilamina com um copolímero 1,6% molar reticulado de metacrilato de 11-bromoundecilo (3,1 meq Br/g) (Exemplo 1b), em dimetilformamida a 60 obtendo-se, após o procedimento do Exemplo 2, um copolímero de cloreto de metacrilato de N,N-dimetil-N-dodecilamonioundecilo reticulado (Exemplo 4), (capacidade de permuta = 1,98 meq Cl /g), e um copolímero de cloreto de metacrilato de N,N-dimetil-N-benzilamonioundecilo reticulado (Exemplo 5), (capacidade de permuta = 2,27 meq Cl“/g).

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-1 7EXEMPLOS 6-10

Copolimerizaram-se metacrilato de 11-bromoundecilo (49 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (1 g) como no Exemplo 1 obtendo-se, após lavagem, um copolímero, aproximadamente 3,1% molar reticulado, de cloreto de metacrilato de 11-bromoundecilo, na forma de pérolas de polímero (29,2 g), contendo 3,0 meq Er/g.

Fizeram-se reagir separadamente trimetilamina, como no Exemplo 1c, Ν,Ν-dimetiloctilamina, N,N-dimetildodecilamina e N,N-dime tilbenzilamina, como no Exemplo 2, e piridina, como no Exemplo 3, com o polímero aproximadamente 3,1% molar reticulado, anterior, obtendo-se os copolímeros de cloreto de metacrilato 11-substituídos correspondentes com as capacidades de permuta seguintes:Exemplo 6, trimetilamonio, 2,93 meq Cl^-/g;

Exemplo 7, N,N-dimetil-N-octilamõnio, 2,25 meq Cl^-;

Exemplo 8, N,N-dimetil-N-dodecilamónio, 1,98 meq Cl^-/g;

Exemplo 9, N,N-dimetil-N-benzilamónio, 2,25 meq Cl^-/g;

Exemplo 10, 1-piridinilo 2,75 meq Cl^-/g.

EXEMPLOS 11-15

Copolomerizaram-se metacrilato de 11-bromoundecilo (49,75 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (0,25 g) como no Exemplo 1, obten do-se, após lavagem, um copolímero aproximadamente 0,8% molar reticulado, de metacrilato de 11-bromoundecilo, na forma de pérolas de polímero (22,8 g), contendo 3,1 meq Br/g.

Fizeram-se reagir separadamente trimetilamina, como no Exemplo 1c, Ν,Ν-dimetiloctilamina, M,N-dimetildodecilamina e N,N-dimetilbenzilamina, como no Exemplo 2 e piridina como no Exemplo 3, com o polímero anterior, obtendo-se os copolímeros de cloreto metacrilato de undecilo 1-substituídos correspondentes com as capacidades de permuta seguintes:Exemplo 11, trimetilamonio, 2,76 meq Cl^-/g;

Exemplo 12, N,N-dimetil-N-octilamónio, 2,26 meq Cl^-/g;

Exemplo 13, N,N-dimetil-N-dodecilamónio, 1,99 meq Cl^-/g;

Exemplo 14, N,N-dimetil-N-benzilamónio, 2,28 meq Cl^-./g;

Exemplo 15, 1-piridinilo, 2,78 meq Cl^-/g.

300

PJG/MPA/11984

-1·8EXEMPLOS 16-18

O metacrilato de 6-cloro-hexilo (41,5 g) foi preparado como no Exemplo 1a, a partir de 6-cloro-hexanol (50 g) e de anidrido metacrílico (56,4 g). As pérolas de copolímero de metacrilato de

6-cloro-hexilo, 4,1 meq Cl/g e contendo, aproximadamente, 5%, 2% e 1% p/p (aproximadamente 4,9, 1,9 e 0,9% molar respectivamente, de bismetacrilato de etilenoglicol como agente reticulante, foram preparadas por polimerização de metacrilato de 6-cloro-hexilo, metacrilato de etilo e bismetacrilato de etilenoglicol como no Exem pio 1b. Estes polímeros foram então crivados e, quer a fracção 53-106>m da resina 4,9% molar reticulada, quer a fracção 206-121 >m das resinas aproximadamente 1,9% e 0,9% molar reticuladas, fo ram usadas posteriormente. Fizeram-se reagir estes polímeros com trimetilamina como no Exemplo 1c, obtendo-se copolímeros de metacrilato de 6-trimetilamónio-hexilo reticulados, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo	16,	4,9%	molar	reticulado,	3,16	meq	Cl“	'/g;
Exemplo	17,	1 ,9%	molar	re ticulado,	2,71	meq	Cl“	'/g;
Exemplo	18,	0,9%	molar	re ticulado,	2,72	meq	Cl	'/g.

EXEMPLO 19 (a) Combinaram-se 3-bromopropanol (200 g), anidrido metacrílico (222 g) e piridina (134 ml), foram combinados com dimetilami nopiridina (4 g), com arrefecimento a 10° num banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se água (1000 ml) e acidificou-se depois a solução aquosa com ácido clorídrico diluído, e extractou-se com hexano (3 x 500 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HCl 2N (500 ml), ãgua (500 ml), solução saturada de hidrogenocarbo nato de sódio (2 x 750 ml) e ãgua (500 ml) . Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, concentrou-se a solução in vacuo. O õleo resultante,foi purificado por destilação, obtendo-se um õleo inco lor, p.e. 66-72, 0,5 Torr, (110 g) . Este óleo foi posteriormente purificado por cromatografia em sílica gel usando hexano: dicloro metano (50:50) como eluente, obtendo-se metacrilato de 3-bromopro pilo (94,3 g, 32%).

300

PJG/MPA/11984

-1,9(b) Misturaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (41,41 g) , bismetacrilato de etilenoglicol (0,5 g) , metacrilato de etilo (8,09 g) e azobis-isobutironitrilo (AIBN) (0,5 g) e adicionou-se a mistura a uma solução de poli(álcool vinílico) (p.m. 125.000) (1 g) em água destilada (500 ml). Agitou-se depois a mistura a 80 sob uma atmosfera de azoto, a uma velocidade tal que permitisse manter os monómeros em suspensão. Apõs 7 horas, adicionou-se a mis tura a água destilada. A resina formada foi lavada por decantação com água fria e quente, filtrada e lavada com ãgua, acetona e éter. Por secagem sob pressão reduzida obteve-se um copolímero, aproximadamente 1% (p/p) (aproximadamente 0,9% molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromopropilo, contendo 4 meq Er/g (26,9 g, 53-106 Ain apõs crivagem) (c) Suspendeu-se o copolímero anterior, aproximadamente 0,9% molar reticulado, de metacrilato de 3-bromopropilo (5 g) em dimetilformamida (100 ml), adicionou-se N,N-dimetiloctilamina (7,5 g) e agitou-se a mistura a 70°durante 20 horas. Filtrou-se o polímero e lavou-se usando um método análogo ao do Exemplo 1c obtendo-se, apõs secagem, um copolímero de cloreto de metacrilato de 3-(N,N-di metil-N-octilamõnio) propilo, reticulado (4,12 g) (capacidade de permuta 2,64 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 20

Suspendeu-se a resina, aproximadamente 0,9% molar reticulada, de polimetacrilato de 3-bromopropilo (4 g), preparada no Exem pio 19b, em dimetilformamida (10C ml), adicionou-se N,N-dimetildo

O decilamina (10,2 g) e a mistura agitou-se a 70 durante 20 horas. Filtrou-se o polímero e lavou-se por um método análogo ao do Exem pio 1c, obtendo-se, apõs secagem, um copolímero reticulado de cio reto de metacrilato de 3-(N,N-dimetil-N-dodecilamónio) propilo (5,38 g) (capacidade de permuta 2,36 meq Cl~/g).

EXEMPLOS 21-22

Polimerizaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (49,5 σ) e bis metacrilato de etilenoclicol (0,5 g) como no Exemplo 19b, obtendo-se pérolas de copolímero, aproximadamente 1% (p/p) ( = 1,05% molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromopropilo, contendo 4,7 mecr

7G 3C0

PJG/MPA/11984

Br/g (35,9 g, 53-106>m após crivagem).

Fizeram-se reagir separadamente Ν,Ν-dimetilôctilamina, como no Exemplo 19 e Ν,Ν-dimetildodecilamina como no Exemplo 20, com o polímero anterior obtendo-se os copolímeros reticulados de clore to de metacrilato de propilo 3-substituídos correspondentes com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 21, N,N-dimetil-N-octilamónio, 2,95 meq Cl^-/g;

Exemplo 22, N,N-dimetil-N-dodecilamonio, 2,57 meq Cl /g;

EXEMPLOS 23-24

Polimerizaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (41,41 g), bis metacrilato de etilenoglicol (1 g), metacrilato de hexilo (7,59 g) e azobis-isobutironitrilo (0,5 g), como no Exemplo 1^Qb, obtendo-se uma resina, aproximadamente 2% p/p (=2,0% molar) reticulada, de polimetacrilato de 3-bromopropilo, contendo 3,97 meq Cl/g (27 g, 53-105>m após crivagem).

Fizeram-se reagir separadamente Ν,Ν-dimetiloctilamina, como no Exemplo 19 e Ν,Ν-dimetildodecilamina, como no Exemplo 20, com o polímero anterior para originar os copolímeros de cloreto de metacrilato de propilo 3-substituídos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 23, N,N-dimetil-N-octilamonio, 2,67 meq Cl^_/g;

/ _

Exemplo 24, N,N-dimetil-N-dodecilamonio, 2,39 meq Cl /g.

EXEMPLOS 25-27

Polimerizaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (41,41 g) , bis metacrilato de etilenoglicol (1 g), metacrilato de laurilo (7,5 g) e azobis-isobutironitrilo (0,5 g), como no Exemplo 19b, obtendo-se pérolas de copolímero aproximadamente 2% p/p ( = 2,1 % molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromopropilo, contendo 3,86 meq Br/g (21,2 g, 53-1 06yj- após crivagem).

Fizeram-se reagir separadamente trimetilamina, como no Exemplo 19c, Ν,Ν-dimetiloctilamina, como no Exemplo 19, e N,N-dimetil dodecilamina, como no Exemplo 20, com o polímero anterior, obten do-se os copolímeros de cloreto metacrilato de propilo 3-substituí dos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

x

300

PJG/MPA/11984 fi'

G erér·’-*

Ví>

-21Exemplo 25, trimetilamonio, 3,66 meq Cl^-/g;

Exemplo 26, N,N-dimetil-N-octilamdhio, 2,63 meq Cl^-/g; Exemplo 27, M,N-dimetil-N-dodecilamónio, 2,38 meq Cl^-/g.

EXEMPLOS 28-30

Prepararam-se pérolas de copolímero de metacrilato de 11-bro moundecilo, contendo 3,1 meq Br/g e contendo aproximadamente 2%, 1% e 0,5% p/p ( aproximadamente 2,5, 1,25 e 0,64% molar) de bismetacrilato de 1,6-hexanodiol como agente reticulante, por polimerização de metacrilato de 11-bromoundecilo e de bismetacrilato de 1,6-hexanodiol, como no Exemplo 1b. Fizeram-se reagir estes po límeros com trimetilamina como no Exemplo 1c, obtendo-se copolíme ros de metacrilato de 11-trimetilamonioundecilo, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 28, 2,5% molar reticulado, 2,82 meq Cl^-./g;

Exemplo 29, 1,25% molar reticulado, 2,85 meq Cl^-/g;

Exemplo 30, 0,54% molar reticulado, 2,88 meq Cl /g.

EXEMPLOS 31-33

Prepararam-se pérolas de copolímero de metacrilato de 11-bro moundecilo contendo 3,0-3,1 meq Br/g e contendo 2%, 1% e 0,5% p/p (7 4,8 ,*2,4; 1,2% molar) de divinilbenzeno como agente reticulante, por polimerização de metacrilato de 11-bromoundecilo e de divinilbenzeno como no Exemplo 1b. Fizeram-se reagir estes polímeros com trimetilamina como no Exemplo 1c, para originar, copolímeros reti culados de metacrilato 11-trimetilamon ioundecilo com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo	31 ,	4,8%	molar	re ticulado,	2,77	meq	Cl^-	/g;
Exemplo	32,	2,4%	molar	re ticulado,	2,81	meq	Cl	/g;
Exemplo	33,	1 ,2%	molar	re ticulado,	2,86	meq	Cl^-	/g.

EXEMPLOS 34-36

Prepararam-se pérolas de copolímero de metacrilato de 11-bro moundecilo, contendo aproximadamente 3,9-3,1 meq Br/g e contendo aproximadamente 4%, 1,6% e 0,8% p/p ( = 3,9, 1,5, 0,8% molar) de bismetacrilato de tetraetilenoglicol como agente reticulante, por polimerização de metacrilato de 11-bromoundecilo e de bismetacriΊΟ 300

PJG/MPA/1 1 984 c:v

lato de tetraetilenoglicol como no Exemplo 1b. Fizeram-se reagir estes polímeros com trimetilamina como no Exemplo 1c, obtendo-se copolímeros reticulados de metacrilato de 11-trimetilamoniounde-

cilo, com as	capacidades	; de permuta	seguintes
Exemplo	34,	3,9%	molar	reticulado,	2,75	meq	Cl	/g;
Exemplo	35,	1,5%	molar	reticulado,	2,83	meq	Cl	/g;
Exemplo	36,	9,8%	molar	reticulado,	2,87	meq	Cl	/g.
				EXEMPLOS	37-39

Prepararam-se pérolas de copolímero de metacrilato de 11-bro moundecilo, contendo aproximadamente 3,1 meq Br/g e contendo 2%,

1% e 0,5% p/p (= 1 , 9; 1 , C;; 0,5% molar) de trismetacrilato de 2-etil-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol como agente reticulante, por po limerização de metacrilato de 11-bromoundecilo e de trismetacrilato de 2-etil-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol como no Exemplo 1b. Fizeram-se regir estes polímeros com trimetilamina como no Exemplo 1c, obtendo-se copolímeros reticulados de metacrilato de 11-trimetilamonioundecilo, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo	37,	1 , 9%	molar	reticulado,	2,85	meq	Cl	/g;
Exemplo	38,	1 ,0%	molar	reticulado,	2,83	meq	Cl	/g;
Exemplo	39,	0,5%	molar	reticulado,	2,91	meq	Cl	/g.

EXEMPLOS 40-42

Fizeram-se reagir 10-bromodecanol (340 g) e anidrido metacrílico (200 g) como se descreve no Exemplo 1a, obtendo-se metacrilato de 10-bromodecilo (193 g) após cromatografia em sílica gel.

Copolimerizaram-se metacrilato de 1O-bromodecilo (49 g) e bis metacrilato de etilenoglicol (1 g), como no Exemplo 1c, obtendo-se pérolas de copolímero, aproximadamente 2% p/p (f 3,0% molar) ticulado, de metacrilato de 10-bromodecilo (46,5 g).

Fizeram-se reagir, separadamente, porções do polímero reticu lado anterior, com trimetilamina, dimetildodecilamina e piridina como se descreveu nos Exemplos 1, 4 e 3, obtendo-se, após lavagem, os copolímeros vreticulados de cloreto de metacrilato de decilo 10-substituídos correspondentes com as capacidades de permuta seguintes :

300

PJG/MPA/11984

-23Exemplo 40, Exemplo 41, Exemplo 42, trimetilanvonio, 3,1 meq Cl^-/g;

N,N-dimetil-N-dodecilamõnio, 2,1 meq Cl^-/g; 1-piridinilo, 2,9 meq Cl^-/g.

EXEMPLOS 43-44

Copolimerizaram-se metacrilato de 10-bromodecilo (49,5 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (0,5 g), como no Exemplo 1c, obten do-se pérolas de copolímero de metacrilato de 10-bromodecilo, apro ximadamente 1% p/p (= 1,5% molar) reticulado (42 g).

Fizeram-se regir, separadamente, porções do polímero reticu lado anterior com trimetilamina e N,N-dimetildodecilamina como nos Exemplos 1 e 4 obtendo-se, após lavagem, os copolímeros reticulados de metacrilato de decilo 10-substituídos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 43, trimetilamónio, 3,0 meq Cl~/g;

Exemplo 44, N,N-dimetil-N-dodecilamõnio, 2,1 meq Cl /g.

EXEMPLOS 45-47

Fizeram-se regir 12-bromododecanol (340 g) e anidrido metacrí lico (20C g) como se descreveu no Exemplo 1a, obtendo-se metacrilato de 12-bromododecilo (270 g) após cromatoarafia em silica gel.

Copolimerizaram-se metacrilato de 12-bromododecilo (46 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (0,92 g), como no Exemplo 1c obten do-se pérolas de copolímero aproximadamente 2% p/p ( = 3,2% molar) de metacrilato de 12-bromododecilo ( 44,8 g) .

Fizeram-se reagir separadamente porções do polímero reticulado anterior com trimetilamina, N,N-dimetildodecilamina e piridi na como se descreveu nos Exemplos 1,4 e 3 obtendo-se, após lavagem, os copolímeros reticulados de doreto de metacrilato de decilo 12-substituídos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes :

Exemplo 45, trimetilamónio, 2,9 meq Cl~/g;

Exemplo 46, N,N-dimetil-N-dodecilamõnio, 2,0 meq Cl^-/g;

Exemplo 47, 1-piridinilo, 3,0 meq Cl^-/g.

EXEMPLO 48

Fizeram-se reagir 4,51 g do copolímero 1,6% molar reticulado,de

Λ'.'

ι. J

300

PJG/PMA/1 1 984

-24metacrilato de 11-bromoundecilo preparado no Exemplo 1b, com N-me tilimidazol (10 g) em dimetilformamida (40 ml) obtendo-se, após lavagem como no Exemplo 1c, o correspondente copolímero de clore to de metacrilato de 11-(Ν-(Ν'-metilimidazolil)undecilo (4,12 g) (capacidade de permuta = 2,64 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 49

Fizeram-se reagir 4,2 g do copolímero 1,6% molar reticulado de metacrilato de 11-bromoundecilo, preparado no Exemplo 1b, com N-metilmorfolina (9,2 g) em dimetilformamida (40 ml) obtendo-se, após lavagem como no Exemplo 1c, o copolímero de cloreto de metacrilato de 11-(N-metilmorfolinil)undecilo correspondente (4,0 g) (capacidade de permuta = 2,34 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 50

Fizeram-se reagir 4,75 g do copolímero 1,6% molar reticulado de metacrilato de 11-bromoundecilo, preparado no Exemplo 1b, com N-metilpiperidina (8,2 g) em dimetilformamida (40 ml) obtendo-se, após lavagem como no Exemplo 1c, o copolímero de cloreto de metacrilato de 11-(N-metilpiperidinil)undecilo correspondente (4,46 g), (capacidade de permuta = 2,49 meq Cl~/g).

EXEMPLO 51 (a) Adicionou-se dimetilsulfóxido anidro (64 ml) a uma solução de cloreto de oxalilo (52 ml) em diclorometano (1 200 ml), a -60° . Após 20 minutos, adicionou-se ã mistura reaccional 11-bro moundecanol (101,2 g) em diclorometano (400 ml). Após mais 1 hora, adicionou-se lentamente trietilamina (280 ml) e 10 minutos após se ter completado a adição, deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica com ãgua (500 ml), HCl 2M (2 x 500 ml) e solução saturada de hidrogenocarboh.ato de só dio (2 x 500 ml), secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vacuo. Destilou-se o óleo resultante sob pressão reduzida obtendo-se 11-bromoundecanol (p.e. 117-119 C, 0,15mm Hg) (80,7 g, 81% de rendimento) .

(b) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de (6-hidroxi-hexil)trifenilfosfõnio (5,0 g) em diclorometano (20 ml)

300 .47 t'5 -ζ· PJG/PMA/11984 5·.

-25a uma mistura de terc-butóxido -de potássio (2,8 σ) em tetra-hidro furano (100 ml) a 5 C. Após 10 minutos, adicionou-se 11-bromounde canol (2,8 σ) em tetra-hidrofurano (20 ml) e agitou-se a mistura reaccional a 5° até se verificar por TLC o fim da reacção. Adiei onou-se água (2C ml) e concentrou-se a mistura reaccional in vacuo Adicionou-se ãgua (20 ml) ao resíduo e extractou-se a fase aquosa com éter (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo, obtendo-se um óleo castanho. Este foi submetido a cromatografia em coluna obtendo-se 17-bromoheptadec-6-eno-1~ol (1,7 g, 45%).

(c) O 17-bromo-heptadec-6-eno-1-ol (33,8 g) foi submetido a hi drogenação num dispositivo de hidrogenação Parr (pressão inicial de hidrogénio 344,74 KPa), usando etanol como solvente e 19% de paládio em carvão activado como catalisador, obtendo-se 1 7-bromodieptadecano-1-ol (26j1 g, 76% de rendimento).

(d) Preparou-se o metacrilato de 17-bromo-heptadecilo (14,6 g 48% de rendimento) como no Exemplo 1a, a partir de 17-bromo-heptadecan-1-ol (25 g) e de anidrido metacrílico (11,1 ml).

(e) Preparou-se um polímero de metacrilato de 17-bromo-hepta decilo (5,3 g) , contendo 2,5 meq Br/g e 2% molar de bismetacrilato de etilenoglicol como agente reticulante por polimerização de metacrilato de 17-bromo-heptadecilo (13,25 g) e de bismetacrilato de etilenoglicol (0,13 g), como no Exemplo 1b.

(f) Fez-se reagir o polímero anterior de metacrilato de 17-bromo-heptadecilo 2% molar recticulado (5,2 g), com trimetilamina como no Exemplo 1c, obtendo-se um copolímero de cloreto metacrilato de 17-N,N,N-trimetilamónio-heptadecilo (4,65 g) (capacidade de permuta = 2,35 meq Cl~/g).

EXEMPLOS 52-53

Polimerizaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (Exemplo 19a) (41,41 g), bismetacrilato de etilenoglicol (C,5 g), metacrilato de laurilo (8,09 g) e azobis-isobutironitrilo (0,5 g), como no Exemplo 19b, obtendo-se pérolas de copolímero, aproximadamente 1% p/p ( = 1,26% molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromopro.pilo con70 3C0

PJG/MPA/1 1984

-26tendo 3,74 meq Br/g (24,34 g, 53-106/1 após crivagem).

Fizeram-se reagir separadamente N,N-dimetiloctilamina, como no Exemplo 20, com o polímero anterior, obtendo-se os copolíme meros de cloreto de metacrilato de propilo 3-substituídos corres pondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 52, N,N-dimetil-N-octilamonio, 2,33 meq Cl /g;

Exemplo 53, N,N-dimetil-N-dodecilamonio, 2,14 meq Cl /g.

EXEMPLOS 54-55

Polimerizaram-se metacrilato de 3-bromopropilo (41,41 g) , bis metacrilato de etilenoglicol (0,5 g), estireno (8,09 g) e azobis-isobutironitrilo (0,5 g), como no Exemplo 19b, obtendo-se pérolas de copolímero, aproximadamente 1% p/p (= 1,26% molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromopropilo contendo 3,97 meq Br/g (25,96 g, 53-106/u após crivagem).

Fizeram-se reagir separadamente K,N-dimetiloctilamina, como no Exemplo 19 e Ν,Ν-dimetildodecilamina, como no Exemplo 20, com o polímero anterior, obtendo-se os copolímeros de cloreto de meta crilato de propilo 3-substituídos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

✓ _

Exemplo 54, N,N-dimetil-N-octilamonio, 2,49 meq Cl /g;

Exemplo 55, N,N-dimetil-N-dodecilamonio, 2,21 meq Cl~/g.

EXEMPLOS 56-57

Adicionou-se anidrido metacrílico (236 ml) a uma solução de

8-bromo-octanol (508,9 g) em piridina (186 ml) e hexano (1500 ml) o

a 10 . Apos 1 hora a 10, adicionou-se dimetilaminopiridina (5 g) manrendo a temperatura controlada com um banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 dias à temperatura ambiente. Adiei onou-se HCl 2M e removeu-se a fase de hexano. Lavou-se a fase aqu osa com hexano (500 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HCl 2M (2 x 500 ml), água (500 ml), solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 500 ml) e, finalmente, água (1000 ml). Apõs secagem (MgSO^), concentrou-se a solução in vacuo obtendo-se um óleo claro (572,2 g). Este foi cromatografado em si lica gel com hexano: diclorometano (50:50) como eluente, obtendo70 300

PJG/MPA/11984 tf

-27-se o metacrilato de 8-bromo-octilo (230,2 g, 37%).

Polimerizaram-se metacrilato de 8-bromopropilo (49,5 g), bis metacrilato de etilenoglicol (0,5 g) e azobis-isobutironitrilo (0,5 g), como no Exemplo 19b, obtendo-se pérolas de copolímero, aproximadamente 1% p/p (= 1,48% molar) reticulado, de metacrilato de 3-bromo-octilo contendo 3,53 meq Br/g (41,66 g).

Fizeram-se reagir separadamente trimetilamina, como no Exemplo 1c e N,N-dimetildodecilamina, como no Exemplo 20, com o polímero anterior obtendo-se os copolímeros de cloreto metacrilato de octilo 8-substituídos correspondentes, com as capacidades de permuta seguintes:

Exemplo 56, trimetilamõnio, 3,15 meq Cl /g;

Exemplo 57, N,N-dimetil-N-dodecilamónio, 2,02 meq Cl~/g.

EXEMPLO 58

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 6-cloro-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol (4,1 meq Cl/g, aproximadamente 1,9% molar reticulado) (c.f. Exemplo 17) (14,1 g) , brometo de sõ dio (6 g) e brometo de etilo (63,2 g) em N-metilpirrolidona (200

O ~ ml), a 65 durante 6 dias. A massa foi então crivada e rejeitou-se a fracção <53λΜ. O polímero restante foi lavado com água, metanol, acetona e éter etílico e secou-se in vacuo durante 16 horas obtendo-se o copolímero de metacrilato de 6-bromo-hexilo e bis metacrilato de etilenoglicol (14,97 g, 3,47 meq Br/g, não foi detectado Cl).

Fez-se reagir o polímero anterior (4 g) com N,N-dimetiloctilamina (7,6 g) em dimetilformamida (40 ml), a 70° durante 16 horas. A mistura foi então arrefecida e crivada e rejeitou-se a frac ção < 53 >M. O polímero restante foi lavado com metanol, ácido clorídrico aquoso 2N, água, metanol e éter etílico e secou-se in vacuo obtendo-se o copolímero de cloreto de metacrilato de 6-N,N-dimetil-N-octilamónio-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol, correspon dente na forma de pérolas de polímero esbranquiçadas (4,72 g, 2,42 meq Cl /q).

EXEMPLO 59

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 6-bromo-hexilo

ΊΟ 300

PJG/MPA/11984 y<--28preparado no Exemplo 58 (3,66 g), com K,N-dimetildodecilamina (7,75 g) em dimetilformamida (40 ml) como no Exemplo 58 e, após operação semelhante, obteve-se copolímero, aproximadamente 1,9% mo lar reticulado, de cloreto de metacrilato de N,N-dimetil-N-dodeci lamonio-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol, na forma de péro las de polímero esbranquiçadas (5,01 g, 2,1 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 60

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 6-cloro-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol (4,1 meq Cl/g, aproximadamente 0,9% molar reticulado) (c.f. Exemplo 17) (7,30 g), com brometo de sódio (3,1 g) e brometo de etilo (32,7 g) em N-metilpirrolidoo na (200 ml), a 65 durante 6 dias. A massa foi então crivada e rejeitou-se a fracção <53>M. O polímero restante foi lavado com ãgua metanol, acetona e éter etílico e secou-se in vacuo durante 16 horas obtendo-se copolímero de metacrilato de 6-bromo-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol (6,82 g, 3,4 meq Br/g, não foi detec tado Cl).

Fez-se reagir o polímero anterior (3,4 g) com N,n-dimetilocti lamina (7,6 g) em dimetilformamida (40 ml), a 70° durante 16 horas A mistura foi então arrefecida e crivada e rejeitou-se a fracção <53 JbM. O polímero restante foi lavado com metanol, ácido clorídri co aquoso 2N, água, metanol e éter etílico e secou-se in vacuo obtendo-se o copolímero de cloreto de metacrilato de 6-N,N-dimetil -N-octilamonio-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol correspondente na forma de pérolas de polímero esbranquiçadas (3,47 σ, 245 meq Cl~/g).

EXEMPLO 61

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 6-bromo-hexilo preparado no Exemplo 60 (3,28 g) com N,N-dimetildodecilamina (7,75 g) em dimetilformamida (40 ml) como no exemplo 58 e após ope ração semelhante obteve-se o copolímero, aproximadamente 0,9% molar reticulado, de cloreto metacrilato de N,N-dimetil-N-dodecila mónio-hexilo e bismetacrilato de etilenoglicol na forma de pérolas de polímero esbranquiçadas (4,37 g, 2,14 meq Cl~/g).

300

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EXEMPLO 62

Polimerizaram-se metacrilato de 10-bromodecilo (47,75 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (0,25 g), como se descreveu no Exem pio 19c obtendo-se um copolímero (41,5 g) contendo 32, meq Br/σ e aproximadamente 0,5% p/p (0,8% molar) reticulado. Tratou-se este polímero (7,78 g) com solução alcoólica de trimetilamina a 33% (50 ml) em DMF (170 ml), como se descreveu no Exemplo 1c obtendo-se, após operação similar,copolímero, aproximadamente 0,8% molar reticulado, de cloreto de metacrilato de 10-trimetilamonioundecilo e bismetacrilato de etlenoglicol, na forma de pérolas esbranqui çadas (6,42 g, 3,1 meq Cl~/g).

EXEMPLO 63

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 11-bromoundecilo e bismetacrilato de etilenoglicol (3,1 meq Br/g, aproximadamente 1,5% molar reticulado, c.f. Exemplo 34), com N,N-dimetiloctila mina como no Exemplo 2, obtendo-se o copolímero de cloreto de metacrilato de 11-(N,N-dimetil-N-octilamónio)undecilo e bismetacrila to de tetraetilenoglicol na forma de pérolas esbranquiçadas (2,25 meq Cl /g).

EXEMPLO 64

Fez-se reagir o copolímero de metacrilato de 11-bromoundecilo e bismetacrilato de tetraetilenoglicol (3,1 meq Er/σ, aproxima damente 0,8% molar reticulado, c.f. Exemplo 35), com N,N-dimetiloctilamina como no Exemplo 2, obtendo-se copolímero de cloreto de metacrilato de 11 - (N,N-dimetil-N-octilamónio)undecilo e bismetacr lato de tetraetilenoglicol na forma de pérolas esbranquiçadas (2, meq Cl~/g).

•H I CS

EXEMPLO 65

Copolimerizaram-se metacrilato de 12-bromododecilo (49,5 g) e bismetacrilato de etilenoglicol (0,5 g) como no Exemplo 1c, para originar pérolas de copolímero de metacrilato de 12-bromododecilo, aproximadamente 1% p/p (2 1,6% molar) reticulado, (38,8 g). Fez-se reagir este polímero com trimetilamina, como se descreveu no

300

PJG/MPA/11984

-30Exemplo 1, obtendo-se pérolas de copolímero de bismetacrilato de etilenoglicol e de cloreto de metacrilato de 12-trimetilamoniododecilo (2,78 meq Cl~./g, aproximadamente 1,6% molar reticulado).

EXEMPLO 66

Copolimerizaram-se metacrilato de 12-bromododecilo (49,75 g) e bismetacrilato de etilenoclicol (0,25 g) como no Exemplo 1c obten do-se pérolas de copolímero de metacrilato de 12-bromododecilo, aproximadamente 0,5% p/p (= 0,8% molar) reticulado, (20 g). Fez-se reagir este polímero com trimetilamina, como se descreveu no Exemplo 1, obtendo-se pérolas de copolímero bismetacrilato de etilenoglicol e cloreto de metacrilato de 12-trimetilamóniododecilo (2,74 meq Cl /g, aproximadamente 0,8% molar reticulado).

EXEMPLO A

Um comprimido mastigável pode ser preparado a partir dos ingredientes seguintes:

mg/comprimido

Composto do Exemplo 6:	1250
Dióxido de sílica	1 5
Celulose microcristalina	280
Sorbitol	445
Lactose	450
Adocicante	5
Menta	30
Estearato de magnésio	25 2500mg

EXEMPLO B

Uma composição de aditivos alimentares, por exemplo uma saque ta para reconstituição ou mistura com alimentos, é preparada, incorporando, numa formulação em põ, composto do Exemplo 6 (2.50 mg), sódio carboximetilcelulose (50 mg), sacarose (2400 mg) e aromatizantes (50 mg).

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-31TESTES EXPERIMENTAIS

Teste de Dissociação in vitro

O teste seguinte constitui uma medida da afinidade dos polímeros do invento pelo glicocolato de ácido biliar (GC). Com base na quantidade de GC ligado a uma concentração sub-saturante de 5 mM (t=0), e uma estimativa da velocidade a que este ácido biliar se dissocia num volume elevado de tampão. Os resultados são obtidos como quantidades iniciais de GC ligado (t = 0) e as quantidades que permanecem ligadas após 2 minutos em tampão (t= 2 min); a partir destes números pode obter-se a % de dissociação, isto é, a proporção de GC ligado dissociado do polímero ao fim de 2 minutos. Quanto menor for a % de dissociação mais eficiente será o polímero na extracção de ácidos biliares in vivo.

Método

O composto teste (150 mg) foi equilibrado com glicocolato de sódio 5mM (30 ml) em tampão de Krebs. O composto foi separado por centrifugação e a ligação total foi determinada por subtracção da quantidade no sobrenadante ao total de ácido biliar usado. A disso ciação foi medida por ressuspensão do composto em tampão de Krebs, agitação e amostragem da mistura, por passauem através de um filtro em vários intervalos de tempo, até 20 minutos. Determinou-se a ra diooactividade, e deste modo, a quantidade de ácido biliar dissoci ado, presente no filtrado.

Resultados

Obtiveram-se os seguintes resultados de % dissociação:

Exemplos % Dissociação (intervalo) a 15, 17, 20 a 24 a 51, 58 a 65

16, 18, 19, 25, 26 a 15 a 36 e 54 a 58

Como os resultados demonstram, os diversos compostos reivin70 300

PJG/MPA/1 1 984

-32dicados representam uma série de polímeros possuidores de uma elevada capacidade de ligação de ãcidos biliares em equilíbrio. Esta capacidade é particularmente evidente quando os compostos do inven to são comparados com polímeros acrílicos relacionados em que, por exemplo, n e 1 a 5 e R a R sao todos alquilo (cf: US 3,787,

474) .

Para ilustrar este ponto, testaram-se dois copolímeros de cloreto de metacrilato de 3-trimetilamoniopropilo (exemplos A e B preque parados de acordo com processos analogos aos, aqui anteriormente se descreveram pelo mesmo teste, e compararam-se com os anãlogos mais

próximos dos compostos do presente invento. Os resultados -se sumarizados na Tabela 1 em que EGBMA é bismetacrilato	encontram de etile- %Diss
noglicol e EMA Composto Teste Exemplo N°.	é metacrilato de etilo.
Tabela 1	1 ? 3 NR R R
% reticulação X	x¹	n
A	1,6	EGBMA	-	3	NMe^	100
z	1,6	EGBMA	-	3	NMe₀Octilo	12
1	1,6	EGBMA	-	11	NMe^	5
22	1,6	EGBMA	-	3	NMe2Dodecilo	8
43	1,6	EGBMA	-	10	NMe^	7
B	1,6	EGBMA	EMA	3	NMe^	62
18	1,6	EGBMA	EMA	6	Nme^	32
19	1,6	EGBMA	EMA	3	NTfe20ctilo	23
20	1,6	EGBMA	EMA	3	NMe^Dodecilo z.	10
60	1,6	EGBMA	EMA	6	NMe20ctilo	14
61	1,6	EGBMA	EMA	6	NMe_nDodecilo	5

z.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1â. - Processo de preparação de um polímero de estrutura (I)

R (x)b(x¹)

N© (I) na qual a, b e c indicam as percentagens molares relativas das unidades pre sentes no polímero (a) está entre cerca de 25 a cerca de 99,5 por cento molar e (b) está entre cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento mo lar;

X é uma unidade de reticulação 1 X e uma unidade comonomerica

R é hidrogénio ou alquilo C. .;

12 ⁴ 3 R e R são iguais ou diferentes e sao cada um alquilo e R e

1 - o 3 alquilo C^_₂^ ou aralquilo C^_₂q' ^{ou r e} alquilo e P.“ e R jun tos com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais; ou R a R juntos com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel insaturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais;

n é 1 a 20, p é um número que indica o grau de polimerização do polímero;

Y~ é um contra-ião fisiologicamente aceitável; contanto que

12 3 (i) quando n é 1 a 5, R , R^z e R^J não sejam todos alquilos

12 3(ii) quando ne1a5,R,R eR nao formem juntos um anel insaturado, caracterizado por compreender (a) reacção de um polímero de estrutura (II) (secue fórmula)

70 300

PJG/MPA/11984 (II)

O(CH₂)_nZ τ

na qual a, b, c, p, R, X, X , e n, sao como descritos para a estru tura (I), e Z é um grupo removível por uma amina com um composto 12 3 1 3 de estrutura R R R N, na qual R a R sao como descritos para a es trutura (I); ou (b) reacção de um polímero de estrutura (III) (III) na qual a, b, c, p, R, X, X e n sao como descritos para a estrutu

1 13 1? 13 ra (I) e Z é um grupo NR R^J ou NR R' no qual R a R^J são como des

5 ~ critos para a estrutura (I), com um composto de estrutura R Z na

5 - 1-13 qual R e um grupo alquilo C.. quando Z e NR R ou um grupo alqui ⁴ 1-12 - lo C^_2q ou aralquilo C-]_2q quando Z e NR R e Z e um grupo removível por uma amina; ou (c) reacção de um polímero de estrutura (IV) (IV) na qual a, b, c, p e R são como descritos para a estrutura (I), com um composto de estrutura Z²(CH₂)_nNR¹R²R³M~(V) na qual n, R¹, R² e R³ são como descritos para a estrutura (I), M^- é um contra-ião e Z' é um grupo que se despede removível por um anião carboxilato.
2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1(a), caracteriX/'

70 300

PJG/MPA/11984

-35zado por ser levado a cabo num alcanol como um solvente.
3®. - Processo de acordo com por o solvente ser metanol.
4ã. - Processo de acordo com por a reacção ser levada a cabo a a reivindicação 2, caracterizado a reivindicação 3, caracterizado

O uma temperatura de cerca de 40.

reivindicações (IA)
5â. - Processo de acordo com qualquer uma das 1 a 4, caracterizado por se preparar um polímero de estrutura

R RR R (IA) na qual (a), (b) e (c) indicam as percentagens molares relativas das unida des presentes no polímero, (a) estã entre cerca de 25 a cerca de 99,5 por cento molar e (b) estã entre cerca de 0,5 a cerca de 8 por cento molar;

R é alquilo C..;

1 2 - 3 R e R sao iguais ou diferentes e sao cada um alquilo C»_. e R e

1 9 8 alquilo C^_₂g ou aralquilo ^c-,_20^{; ou R e a}lq^uil° ^ί_4 ^{e R e R}juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroãtomos adicionais

13ou R a R juntos com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel insaturado, contendo opcionalmente um ou mais heteroãtomos adicionais;

n é 1 a 20; e

4 ,

R e alquilo 0₁_₂θ;

m é 2 a 6;

Zé 1 a 4 ;

Y“ é um contra-ião fisiologicamente aceitável; e

70 300

PJG/MPA/11984

-36p é um número que indica o grau de polimerização do dito polímero; contanto que,

12 3 (i) quando ne1a5,R,R eP. nao sejam todos alquilos ^C1-4'

12 3(ii) quando n e 1 a 5, R , R eR nao formem juntos um anel insaturado.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o polímero de estrutura (IA) ser cloreto metacrilato de 11-N,N,N-trimetilamonioundecenilo, copolímero de cloreto metacrilato de 12-N,N,N,N-trimetilamoniododecilo e bismetacrilato de etilenoglicol.
7â. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um polímero de estrutura (I) preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o polímero ter a estrutura (IA) como descrita na reivindicação

5 .