JPH02212505A - アニオン交換ポリマー - Google Patents

アニオン交換ポリマー

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JPH02212505A
JPH02212505A JP1323653A JP32365389A JPH02212505A JP H02212505 A JPH02212505 A JP H02212505A JP 1323653 A JP1323653 A JP 1323653A JP 32365389 A JP32365389 A JP 32365389A JP H02212505 A JPH02212505 A JP H02212505A
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JP
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formula
polymer
carbon atoms
alkyl
methacrylate
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JP1323653A
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English (en)
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Albert Andrzej Jaxa-Chamiec
アルバート・アンドレッジ・ヤクサーシャミエク
Deirdre Mary Bernadette Hickey
デイルドレ・メアリー・バーナデット・ヒッキイ
David Alston
デイビッド・アルストン
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Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F265/00Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of unsaturated monocarboxylic acids or derivatives thereof as defined in group C08F20/00
    • C08F265/04Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of unsaturated monocarboxylic acids or derivatives thereof as defined in group C08F20/00 on to polymers of esters
    • C08F265/06Polymerisation of acrylate or methacrylate esters on to polymers thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785Polymers containing nitrogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C69/653Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters; Haloacrylic acid esters; Halomethacrylic acid esters
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  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規アニオン交換ポリマー、それらの製造方法
、それらを含有する医薬組成物およびヒトの血漿中コレ
ステロール濃度の低下におけるそれらの使用に関する。
従来の技術 冠状動脈性心臓病(Coronary Heart D
isease)(CHD)は、現代社会の最も重要な健
康問題の1つである。世界的な疫学的研究は、CHDの
出現率が多くの独立した危険因子、特に、例えば、高l
府度の血清中コレステロール(高フレステロール血症)
と関連していることを明らかにした。かかる不利益を及
ぼす因子は、アテローム性動脈硬化症を、最終的に重症
の場合には、間欠性波付、脳血管性不全、血栓症および
心拍停止を伴う。
イオン交換ポリマーが、腸管における胆汁酸および塩と
結合し、ついで排泄物中に排泄される複合体を形成する
金属イオン封鎖剤(sequesteringagen
t)として用いうることが知られている。この封鎖(s
equestering)は腸肝循環を介して肝臓に戻
る胆汁酸の量の減少を伴う。肝コレステロールからの胆
汁酸置換合成は肝コレステロールを枯渇させ、肝コレス
テロール受容体を調節し、したがって、血漿中コレステ
ロール濃度を減少させる。
かかる封鎖ポリマーは高コレステロール血症の治療に有
用であるとして認識されており、今日、胆汁酸封鎖剤を
用いて血清中コレステロールを減少させることが冠状動
脈性心臓病の出現に対して有効な予防効果を有すること
が証明されている。
一般に、腸管の胆汁酸と結合させることによってヒトの
血清中コレステロール濃度を低下させるのに用いられる
1つの代表的薬剤はフレスチルアミン(cholest
yral+1ine)である。コレスチルアミンはポリ
マーバックボーンに結合したイオン化可能なトリメチル
アンモニウム基を有する架橋アニオン交換ポリスチレン
ポリマーである。しかしながら、この薬剤の使用は多く
の好ましくない副作用を伴う、例えば、該薬剤は不快な
味であり、高用量服用しなければならず、ある場合には
、鼓張、便秘および他の腸副作用を引き起こす。さらに
は、使用に必要な樹脂量(I日に付き1人当たり36g
まで)に関して:胆汁酸と結合するその能力は不足して
いる。
加えて、当該分野においては、池のポリマーが金属イオ
ン封鎖剤として開示されており、特に米国特許第378
7474号は、式 %式% [式中、Rはメチルまたはエチル、R1は水素またはメ
チルおよびAは、例えば、式。
CO!(C)I り!N CR’)、R’X(式中、R
3はメチルまたはエチル、R4は水素、メチルまたはエ
チルおよびXはC!\Br\ IまたはCH,SO,−
を意味する) で示される基を意味する] て示されるアクリルモノマーから誘導される、メチルビ
スアクリルアミドまたはエチレングリコールビスメタク
リレートで架橋されたポリマーの使用を開示し;さらに
、米国特許第4393145号は、ジビニルベンゼンを
介して架橋されたアクリルモノマーから誘導されるポリ
マー(I0〜12%)を、SE  7906129は1
0〜12%のジビニル架橋モノマーにより架橋されたア
クリルポリマーを開示している。しかしながら、これら
の開示にもかかわらず、かかるアクリルポリマーはヒト
使用に利用することができず、通常使用されている薬剤
に伴う不利な点を有さない効果的な胆汁酸金属イオン封
鎖剤に対する要求か残ったままである。
したがって、本発明は、第1の態様において、式(I)
: [式中、a、bおよびCはポリマー中に存在する単位の
相対モル割合を示し、(a)は25〜99゜5モル%お
よび(b)は0.5〜8モル%、Xは架橋単位、Xlは
コモノマー単位、Rは水素または炭素数1〜4のアルキ
ル、R1およびR2は同一または異なり、各々、炭素数
1〜4のアルキル、およびR3は炭素数1〜20のアル
キルまたは炭素数1〜20のアラルキルであるか、また
はR+は炭素数1〜4のアルキルおよびR2およびR3
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によ
りさらに1つ以上のへテロ原子を有していてもよい飽和
環を形成するか、またはR1ないしR3はそれらが結合
する窒素原子と一緒になって、所望によりさらに1つ以
上へテロ原子を有していてもよい不飽和環を形成しても
よく、nは1〜20、pはポリマーの重合度を示す数、
およびY−は生理学的に許容される対イオンを意味する
;ただし、(i)nが1〜5である場合、R1,R1お
よびR3のすべてが炭素数1〜4のアルキルとなること
はない、(ii)nが1〜5である場合、R1、R2お
よびR3は一緒になって不飽和環を形成しないコで示さ
れる架橋ポリマーを提供する。
好適には、(a)は25〜99.5モル%、好ましくは
60〜99.5モル%である。
好適には、(b)は0.5〜8モル%、好ましくは0.
5〜50モル%である。
好適には、Xは橋かけ単位、すなわち、ポリマーの鎖の
間に任意の配置の架橋を提供する単位である。
好ましいかかる単位は、例えば、ジビニルベンゼン、式
(I)ニ ートまたは式(iii)のアルキルスチレンである。
[式中、mは2〜6、Zは1〜4および(b)は該ポリ
マーの05〜8モル%を意味する]で示されるアルキレ
ングリコールビスメタクリレート、および式(I1)・ で示されるトリスメタクリレートを包含する。
好適には、Zは1〜4、好ましくは2は1である。好適
には、mは2〜6、好ましくはmは2である。
好適にはX’はコモノマー単位である。好ましくはXl
はスチレン、式(ii)のアルキルアルキレ[式中、R
およびCは式(I)の記載と同じ、R4は炭素数1〜2
0のアルキルを意味スる]かかるコモノマーにおいて、
基Rは好ましくはメチルおよびR4は好ましくは炭素数
6〜12のアルキルである。
好適にはR1,R3はそれらか結合する窒素原子と一緒
になって、所望によりさらに1以上のへテロ原子を有し
ていてもよい不飽和環を形成する。
かかる環の適当な例は、イミダゾリルおよびピリジルの
ような不飽和5または6員環である。さらに好適には、
R1は炭素数1〜4のアルキルおよびR′およびR3は
それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により
さらに1以上のへテロ原子を有していてもよい飽和環を
形成する。飽和環の適当な例は、例えば、モルホリノ、
ピペリジノおよびピペラジノ環、加えて、二環式環、す
なわち、R1基が飽和環の2個の窒素原子の間のブリッ
ジを形成する環、例えば、式: で示されるジアザビシクロ[2,2,2]オクタン環を
包含する。好ましくは、R1およびR′は同一または異
なり、各々、炭素数1〜4のアルキル、さらに好ましく
はR1およびR1は同一であり、各々、炭素数1〜4の
アルキル、特にメチルであり、R3は炭素数1〜20の
アルキルまたは炭素数1〜20のアラルキル、好ましく
は炭素数1〜20のアルキル、最も好ましくは炭素数1
〜12のアルキル、特に炭素数12のアルキルである。
好適には、nは1〜20.好ましくはnは10〜20、
最も好ましくはnは10〜12である。
pはポリマーの重合度を示す敢である。三次元架橋のた
め、pについての正確な数値はわからないが、いずれに
しても1000以上である。
好適にはY−は重炭酸塩、炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、硫
酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、アス
コルビン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ハライドまた
はグルクロン酸塩、またはアスパラギン酸またはグルタ
ミン酸のようなアミノ酸のアニオンのような生理学的に
許容される対イオンである。好ましくはY−は硫酸塩、
リン酸塩またはハライドイオン、さらに好ましくはハラ
イドイオン、特に塩素イオンである。
本願明細書において定義される炭素数1〜4のアルキル
および炭素数1〜20のアルキル基は、直鎖および分枝
鎖アルキル基の両方を包含することに留意すべきである
本発明中に含まれる好ましい下位群のポリマーは、式(
IA): (工A) [式中、(a)、(b)および(C)はポリマー中に存
在する単位の相対モル割合を示し、(a)は25〜99
.5モル%、(b)は0.5〜8モル%、Rは炭素数1
〜4のアルキル、R’およびR′は、各々、炭素数1〜
4のアルキル、R3は炭素数1〜20のアルキルまたは
炭素数1〜20のアラルキルであるか、またはR1およ
びR2は同一または異なり、各々、炭素数1〜4のアル
キル、およびR3は炭素数1〜20のアルキルまたは炭
素数1〜20のアラルキルであるか、またはR1は炭素
数1〜4のアルキルおよびR1およびR3はそれらが結
合する窒素原子と一緒になって、所望によりさらに1つ
以上のへテロ原子を有していてもよい飽和環を形成する
か、またはR’ないしR3はそれらが結合する窒素原子
と一緒になって、所望によりさらに1つ以上のへテロ原
子を有していてもよい不飽和環を形成してもよく、nは
1〜20.R’は炭素数1〜20のアルキル、mは2〜
6.2は1〜4、Y−は生理学的に許容される対イオン
およびpは該ポリマーの重合度を示す数を意味する;た
だし、(i)nが1〜5である場合、R’、R”および
R3のすべてが炭素数1〜4のアルキルとなることはな
い、(Ii)nが1〜5である場合、R1、R2および
R3は一緒になって不飽和環を形成しない]で示される
ポリマーである。
本発明のポリマーはまた、その全交換容量、すなわち、
仮に各対イオンが胆汁酸と交換されたとした場合の該樹
脂の理論最太容】により特徴付けられる。本願明細書に
おいて、全交換容量はポリマーの乾燥重11g当たりの
対イオンのミリグラム当量数にて定義する。
好適な全交換容量は、例えば、対イオンY−が塩素であ
る場合、樹脂1g当たり約15〜約5゜0ミリグラム当
量のCI−の範囲にある。この範囲において、2および
3ミリグラム当量C(I−/g樹脂の間の全交換容量を
有するポリマーが好ましい。
本願明細書において用いる際の「胆汁酸」なる語は、胆
汁酸、胆汁酸塩およびその結合物を包含する意味である
ことに留意すべきである。
本発明のポリマーは、当該分野において公知の方法に類
似する方法により製造することができる。
したがって、本発明は、さらなる態様において:(a)
式(II) [式中、a、b、、c、p、RXX、X’およびnは式
日→の記載と同じ、Zはアミンにより置換可能な基を意
味するコ で示されるボッマーを、式 %式% [式中、R1−R3は式(I)の記載と同じ]で示され
る化合物と反応させるか、または(b)式(III) [式中、aS b、c、p、R,X、X’およびnは式
(I)の記載と同じ、Zlは基NR’R3またはNR’
R’、R’−R’は式(Dの記載と同じ]で示されるポ
リマーを、式: 1式中、R5は、z’がN R’ R’である場合には
炭素数1〜4のアルキル、またはZlがNR’R’であ
る場合には炭素数1〜20のアルキルまたは炭素数1〜
20のアラルキル基、Zはアミンにより置換可能な基を
意味するコ で示される化合物と反応させるか、または(c)式(I
V) [式中、a、b、cSpおよびRは式(I)の記載と同
じ] で示されるポリマーを、式 %式%() [式中、n、R’、R’およびR″は式(I)の記載と
同じ、M−は対イオンおよびZ用カルボキシレートアニ
オンにより置換可能な脱離基を意味する]で示される化
合物と反応させることからなる、式(I)のポリマーの
製造方法を提供する。
アミンによって置換可能な好適な基Zは当業者にとって
は明らかであり、例えば、臭素のようなハロゲンを包含
する。
カルボキシレートアニオンにより置換可能な好適な脱離
基がは当業者にとっては明らかであり、例えば、ハロゲ
ン、好ましくは臭素、およびpトルエンスルホン酸また
はメタンスルホン酸のようなスルホン酸を包含する。
好適な対イオンM−は、例えば、本願明細書中における
¥−と同じである。
式(II)のポリマーと式: R’R’R3Nの化合物
との反応は、好適な溶媒中、高温にて行なうことができ
る。好適な溶媒は、例えば、メタノールのような炭素f
i1〜4のアルカノール、N−メチルピロリドン、ジメ
チルホルムアミド、テ]・ラヒドロフラン、ニトロメタ
ンまたはスルホラン(sulpholane)を包含す
る。好ましくは該反応を、メタノール中、24時間まで
、または反応が完了するまでの間、約40’Cの温度に
て実施する。
式([)のポリマーとR’Zの化合物との反応は、炭素
数1〜4のアルカノール、ジメチルポルムアミド、N−
メチルピロリドンまたはテトラヒドロフランのような好
適な不活性溶媒中、高温にて実施することができる。
式(IV)のポリマーと式(V)の化合物との反応は、
好適な溶媒中、室温および使用溶媒の還流l黒度の間の
温度にて実施することができる。
式(II)の中間体ポリマーは、当業者に公知な方法に
よって、容易に入手しうる物質から製造することができ
る。例えば、Xが式(i)(zは1およびmは2)の橋
かけであり、Zが臭素およびRがメチルである式(U)
のポリマーは、ポリビニルアルコールからなる水性懸濁
液中、開始剤の存在下、高温にて、適当なブロモアルキ
ルメタクリレート、エチレングリコールビスメタクリレ
ート、および所望により、例えば、炭素数1〜20のア
ルキルアルクアクリレート(最終ポリマーにおいて、コ
モノマー単位X1が望ましい場合)と反応させることに
より製造することができる。好適な開始剤は当業者にと
っては明らかであり、例えば、アゾビスイソブチロニト
リルベンゾイルペルオキシドおよびWAKOV2O3(
商品名−MeO,C−(CH,)、CN=NC(CH=
)、CO,Me)を包含する。
式(III)の中間体ポリマーは、式(I[)の化合物
および式: R’R’R”Nの化合物の反応において示
されているのと同一または類似条件下、式ニR’R”N
)(またはR’R’N)( で示されるアミンとの反応により、式(II)のポリマ
ーから製造することができる。
式(Itr)の中間体ポリマーはまた、式(■):[式
中、R,nおよびZlは式(III)の記載と同じ]で
示されるモノマーを、ポリビニルアルコールからなる水
性懸濁液中、開始剤の存在下、高温にて好適な架橋剤(
X)および所望によりコモノマー単位(Xl)と共重合
させるこ、とにより製造することができる。
式(IV)の中間体は商業上入手可能であるか、または
標準方法により製造することができる。
出発モノマーは当業者に明らかな方法により製造するこ
とができる。例えば、クロロまたはブロモアルキルメタ
クリレートは、ピリジンのような好適溶媒中、4−ジメ
チルアミノピリジン(DMAP)の存在下、対応するク
ロロ−またはフロモアルカ/−ルを無水メタクリル酸と
反応させるか、または好適な溶媒中、塩基の存在下、対
応するクロロまたはブロモアルカ/−ルを塩化メタクリ
ロイルと反応させることにより製造することができる一
塩基と溶媒の好適な組み合わせは、例えば、溶媒として
石油スピリット中の炭酸水素ナトリウムおよび溶媒とし
てトルエン中の塩基としてピリジンを包含する(ポリマ
ー(Polymer)(I987)、28,325〜3
31およびブリティッシュ・ポリマー・ジャーナル(B
 r、 P olymerJ、)(I984)上旦、3
9〜45参照)式(I)のポリスチレンポリマーは、i
n vitr。
およびin vivo実験の両方において1旦汁酸と結
合することが見いだされた。前記に示されているように
、この方法における腸管からの胆汁酸の除去は血清中コ
レステロール濃度を低下させ、またアテローム性動脈硬
化症およびそれに依存する臨床症状に対して有益な保護
効果を有するこ七がわかる。したがって、本発明は、さ
らなる態様において、治療に用いる、特に、ヒトを包含
する哺乳動物の血清中コレステロール濃度を低下させる
式(I)のポリマーを提供する。加えて、式(I)のポ
リマーは、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症に
対する予防、例えば、そう痒および下痢の治療に有効で
あろうと思われる。
式(I)のポリマーを治療に用いる場合、それは一般に
、医薬組成物にて投与される。
したがってさらなる態様において、本発明は式(I)の
ポリマーと医薬上許容される担体とを組み合わせてなる
医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、製薬分野における当業者によく知ら
れた技法により製造することができる。
該ポリマーは、該ポリマーと物理的かつ化学的に相溶性
であり、非毒性であり、有害な副作用はないが、投与形
にて適当な特性を付与する1またはそれ以上の通常の医
薬賦形剤と混合した処方として投与することが好ましい
一般に、液体処方では、水自体または水性希釈エタノー
ル、プロピレングリフール、ホリエチレングリコールま
たはグリセロールのような水性医薬上許容される担体ま
たはソルビトール溶液が好ましい。かかる処方はまた、
防腐剤およびシュークロース、フルクトース、転化糖、
ココア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁等のようなフ
レーバ剤および甘味剤を含有してもよい。一般に、消化
可能なオイルまたは脂肪を基材とした担体は該ポリマー
の使用により緩和しようとする症状に寄与するため、そ
れらは回避されるか、または最小限にされるべきである
。それらはまた、長期接触の間にポリマーによる吸収に
付され、したがって、投与後、胆汁酸を吸収するポリマ
ーの容量を減少させる。
該ポリマーはまた、投与前に希釈する「濃縮物」として
、および直接経口投与用に適した処方として製造するこ
とができる。該ポリマーは、例えば、該ポリマーを水、
飲物または食物、例えば、味のよい飲物懸濁液を提供す
る水または他の飲物との混合に適した顆粒体中に分散さ
せることにより、比較的連続制にて任意に経口投与する
ことかでき好ましくは、該ポリマーは、錠剤形もしくは
固体粒子ポリマーまたは適当な沈澱防止剤を含有する固
体ポリマーの非水性懸濁液を有するゼラチンカプセルに
て投与される。かかる処方についての好適な賦形剤は当
業者にとっては明らかであり、例えば、錠剤およびカプ
セルでは、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン
酸マグ不ンウム、ポビドン(povidone) %ナ
トリウムスターチ、グリコレ−(・および澱粉類を;カ
プセルのび濁液テは、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールおよびコロイド二酸化ケイ素を包含する
。所望により、これらの投与形はさらに好適なフレーバ
ー剤を有していてもよい。また、好適なフレーバー剤お
よび同様の薬剤を配合した明しやく錠剤または顆粒体を
用いてもよい。
好ましくは、該ポリマーは、各投与単位が好ましくは0
.5g〜1.5gのポリマーを含有する単位投与形にて
投与される。
成人愚者についての1日の段与し/メは、例えば、1日
の合計経口用量を1gとIOgの間、好ましくは1〜5
gとし、該化合物を1日に1〜4回投与してもよい。好
適には、該化合物を、必要とする血清中コレステロール
濃度の減少を達成するのに十分な、1ケ月またはそれ以
上の継続治療の期間投与する。
加えて、本発明のポリマーは、HMGCoAレダクター
ゼ抑制剤のようなさらに活性な成分および他の低コレス
テロール血症剤、ならびに心臓血管障害の治療用の他の
薬剤と共同投与(同時にまたは連続して)することがで
きる。
以下のデータおよび実施例は、本発明のポリマーの特性
および調製を示す。温度は摂氏度にて記録する。アンモ
ニア置換ポリマーの交換容量は、元素分析および/また
は塩素イオンの電位差滴定により決定した。数字は乾燥
ポリマー重11g当たりの交換可能な塩素イオンのミリ
グラム当量として示されており、所定の%橋かけ値は重
合段階において用いられた出発モノマーの割合に基づい
ている。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1 (a)無水メタクリル酸60dおよびピリジン37ol
!中、11−ブロモウンデカノール100gおよび4−
ジメチルアミ/ピリジン(DMAP)1gの懸濁液を室
温にて48時間撹拌した。水40Qm&を加え、水相を
希塩酸を用いてpH3とした。
該水相をヘキサン(3X300mff)で抽出した。
合した有機抽出物を2M塩酸200 ml、水200I
I1g、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2X400d)
および最後に水200M!で洗浄した。乾燥(硫酸マグ
ネ/ラム)で乾燥させた後、該溶液を真空下にて〆農縮
し、清澄オイル108gを得た。これを、溶出液として
ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、清澄オイルとして11−ブロモウンデシル
メタクリレート70.8g(収率56%)を得た。
(b)] l−ブロモウンデツルメタクリレート49.
5g、エチレングリコールビスメタクリレート)0.5
gおよびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)0.
5gを混合し、懸濁液を得、蒸留水500−中、ポリ(
ビニルアルコール)  (分子m1125000)1.
0gの溶液に加えた。ついで該混合物を、窒素雰囲気下
、80’Cにて、懸濁液中にてモノマーを維持するよう
な速度にて撹拌した。7時間後、撹拌を停止し、混合物
を蒸留水中に注いだ。形成された樹脂を、冷水および熱
水でデカンテーションすることにより洗浄し、濾過し、
アセトンおよびエーテルで洗浄した。、減圧下にて乾燥
させ、3 、 l meqB r/ gを有する1 6
モル%架橋の11−プロモウンデシルメタクリレートフ
ボリマ−24,,7gを得た。
(C)前記1.6モル%架橋11−プロモウンデンルメ
タクリレートコボリマ−53gをジメチルホルムアミド
40rnIl中に懸濁させ、エタノール中の33%トリ
メチルアミン20−を加え、該反応混合物を70°Cに
て40時間加熱した。さらにエタノール中の33%トリ
メチルアミン20−を16時間および24時間にて添加
した。該ポリマーを濾過し、ジメチルホルムアミドおよ
ヒメタノールで洗浄した。アニオン交換は、該ポリマー
を2M塩酸5oo−中にて16時間撹拌することにより
達成させた。ついで、該ポリマーを濾過し、2M塩酸、
水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、最後に真空下
にて乾燥させ、架橋した1l−NNN−トリメチルアン
モニオウンデンルメタクリレートクロリドコボリマービ
ーズ4.93g(交換容t!−2,76meqC1−/
 g) ヲ?U:。
実施例2 実施例1(b)において製造した1 6モル%架橋11
−ブロモウンデシルメタクリレートポリマー4.05g
をジメチルホルムアミド50m1!中に懸濁させ、N、
N−ジメチルオクチルアミン10m+2を加え、混合物
を60°Cにて16時間撹拌した。
1亥ポリマーを、I@過し、ジメチルホルムアミドびメ
タノールで613した。アニオン交換は、該ボッマーを
2M塩酸3 0 0 m1中にて16時間撹拌すること
により達成させた。ついて、該ポリマーを濾過し、2M
塩酸、水、メタノールおよびエーテルでtし浄し、最後
に真空下にて乾燥させ、架橋した1.1−N,N−ジメ
チル−N−オクチル−アンモニオウンデシルメタクリレ
ートクロリドコポリマービーズ4.83g(交換容量=
 2. 2 6meqC 1 −/ g )を得た。
実施例3 実施例2(b)において製造した1,6モル%架橋の1
1−プロモウンデンルメタクリレートコボリマ−4.7
2gをピリジン50d中に懸濁させ、混合物を80’C
にて24時間撹拌した。該ポリマーを濾過し、メタノー
ルで洗浄した。ついで該ポリマーを2M塩酸500mi
中にて16時間撹拌させ、再度濾過した。2M塩酸、水
、メタノールおよびエーテルを用いて洗浄を続け、最後
に生成物を高真空下にて乾燥させ、架橋した1.1.−
(I−ビリジニノ)ウンデシルメタクリレートクロリド
フボリマービーズ4.61g(交換容量=2、76me
qCff−/g)を得た。
実施例4〜5 N,N−ジメチルドデシルアミンおよびN,N−ジメチ
ルベンジルアミンを、各々、ジメチルホルムアミド中、
60℃にて1.6モル%架橋の11−フロモウンデシル
メタクリレートコボリマ−(3.1meqBr/g) 
 (実施例1(b))と反応させ、実施例2の記載のよ
うに後処理した後、架橋したNN−ジメチル−N−ドデ
ンルアンモニオウンデシルメタクリレートクロゾドコボ
リマ−(実施例4ン(交換容ffi−1. 9 8me
qC Q −/ g) 、および架橋したN,N−ジメ
チル−N−ペンジルアンモニオウンデンルメタクリレー
トクロリドフボリマー(実施例5)(交換容量−2. 
2 7meqC tl −/ g)を得た。
実施例6〜10 11−ブロモウンデシルメタクリレート49gおよびエ
チレングリコールビスメタクリレート1gを実施例1の
ように共重合させ、洗浄後、ポリマービーズとして3.
 OmeqBr/ gを有する約3。
1モル%架橋の11−プロモウンデシルメタクリレート
クロリドフボリマ−29.2gを得た。
実施例1(c)と同様にトリメチルアミン、実施例2と
同様にN、N−ジメチルオクチルアミン、NN−ジメチ
ルドデシルアミンおよびN、N−ジメチルベンジルアミ
ン、および実施例3と同様にピリジンを、各々、前記的
3.1モル%架橋のポリマーと反応させ、以下の交換容
量を有する対応する11−置換メタクリレートクロリド
コポリマーを得た 実施例6;トリメチルアンモニオ、  2.93ieq
Cx−/g 実m(M7;N、N−ジメチル−N−オクチルアンモニ
オ、2.25ieqCN− 実施例8 ;N、 N−ジメチル−N−ドデシルアンモ
ニオ、  1.98meq(I!−/g 実施例9;N、N−ジメチルーN−ベンジルアンモニオ
、  2.25ieqC(I−/ g実施例1o11−
ピリジニオ、  2.75ieqC1−/g実施例11
〜15 II−ブロモウンデシルメタクリレ−)49.75gお
よびエチレングリコールビスメタクリレ−1()、25
gを実施例1のように共重合させ、洗浄後、ポリマービ
ーズとして3.1meqBr/gを有する約0.8モル
%架橋の11−ブロモウンデシルメタクリレートコポリ
マー22.8 gを得た。
実施例1(c)と同様にトリメチルアミン、実施例2と
同様にN、N−ジメチルオクチルアミン、N。
N−ジメチルドデシルアミンおよびN、N−ジメチルベ
ンジルアミン、および実施例3と同様にピッジンを、各
々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容量を有する
対応する1−置換ウンデシルメタクリレートクロリドコ
ポリマーを得た:実施例11;)リメチルアンモニオ、
  2.76ieqCx−/g 実m例12;N、N−ジメチル−N−オクチルアンモニ
オ、  2.26+eqC(I−/ g実に例1a;N
、N−ジメチルーN−ドデシルアンモニオ、1.99i
eqCx−/g 実1i1例14 ;N、 N−ジメチル−N−ベンジル
アンモニオ、  2.28ieqC1”/ g実施例1
5;1−ピリジニウム。
2、78ieqC1−/ g 実施例16〜18 実施例1(a)と同様に、6−クロロヘキサノール50
gと無水メタクリル酸56.4gから6−クロロへキシ
ルメタクリレ−)41.5gをHaした。架橋剤として
約5%、2%および1%W/W(各々、約4.9.1.
9.0.9モル%)のエチレングリコールビスメタクリ
レートを有する6−クロロへキシルメタクリレートコポ
リマービーズ4.1seqCI2/gは、実施例1(b
)と同様に、6−クロロへキシルメタクリレート、エチ
ルメタクリレートおよびエチレングリコールビスメタク
リレートを重合化させることにより製造した。ついでこ
れらのポリマーを篩にかけ丸さらに4.9モル%架橋樹
脂については53〜106μmフラクションまたは1.
9および0.9モル%架橋樹脂については206〜12
1μmフラクションのいずれかを用いた。これらのポリ
マーを実施例1(c)と同様にトリメチルアミンと反応
させ、以下の交換容量を有する架橋した6−ドリメチル
アンモニオヘキシルメタクリレートコボリマーを得た:
実施例16;4.9モル%架橋、 3、16ieqC1−/ g 実施例17:1.9モル%架橋、 2、71 meqc (I−/ g 実施例18;0.9モル%架橋、 2、72ieqC(I−/ g 実施例19 (a)3−ブロモプロパツール200g、無水メタクリ
ル酸222g、ピリジン134−を、水浴中にてio’
cに冷却しながらジメチルアミノピリジン4gと合した
。該反応物を室l畠にて48時間撹拌した。水1000
mlを加え、ついで水相を希塩酸を用いて酸性化させ、
ヘキサン(3X 500献)で抽出した。合した有機抽
出物を2N塩酸500献、水boom12.飽和炭酸水
素す) IJウム溶液(2X750m12)、水500
 IRlで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた後、該溶液を真空下にて濃縮した。得られた油状物
を蒸留により精製し、無色オイル110gを得た。C弗
点66〜72°C(0,5Torr) 。この油状物を
サラニ、溶出液としてヘキサン:ジクロロメタ:/(5
050)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よりfilし、3−ブロモプロピルメタクリレート94
.3g (収率32%)を得た。
(b)3−ブロモプロピルメタクリレート41.41g
、エチレングリコールビスメタクリレート05g1エチ
ルメタクリレ−)8.09gおよびアゾビスイソブチロ
ニトリル(AIBN)0.5gを混合し、蒸留水500
d中、ポリ(ビニルアルコール)(分子量125000
)Igの溶液に加えた。ついで該混合物を、窒素雰囲気
下、80’Cにて、懸濁液中にてモノマーを維持するよ
うな速度にて撹拌した。7時間後、撹拌を停止し、混合
物を蒸留水中に注いだ。形成された樹脂を、冷水および
熱水でデカンテーシヨンすることにより洗浄し、濾過し
、水、アセトンおよびエーテルで洗浄した。減圧下にて
乾燥させ、4 meq B r/ gを有する約1%(
W/W)(約0.9モル%)架橋の3−ブロモプロピル
メタクリレートコポリマー26.9g(シーブ後53〜
106μm)を得た。
(C)前記約0.9モル%架橋の3−ブロモプロピルメ
タクリレートコポリマー5gをジメチルホルムアミド1
00mj!中に懸濁させ、N、N−ジメチルオクチルア
ミン7.5gを加え、該混合物を70°Cにて20時間
撹拌した。該ポリマーを濾過し、実施例1(C)に類似
する方法にて洗浄し、乾燥後、架橋した3−(N、N−
ジメチル−N−オクチルアンモニオ)プロピルメタクリ
レートクロリドコポリマー4.12g (交換容ff1
−2.64 meqc 1−/ g )を得た。
実施例20 実施例+9(b)において製造した約09モル%架橋の
3−ブロモプロピルポリメタクリレ−1・樹脂4gをジ
メチルホルムアミド川00mR中に懸濁させ、N、N−
ジメチルドデシルアミン10.2gを加え、混合物を7
0°Cにて20時間撹拌した。
該ポリマーを濾過し、実施例1(c)に類似する方法に
て洗浄し、乾燥後、架橋3−(N、N−ジメチルIく−
ドデシルアンモニオ)プロピルメタクリレートクロリド
コポリマー5.38g(交換容量=236 meqc 
(I−/g)を得た。
実施例21〜22 3−ブロモプロピルメタクリレート49.5gとエチレ
ングリコールビスメタクリレート0.5gを実施例19
(b)と同じように重合させ、47meqBr/gを有
する約1%(W/W)(,1,05モル%)架橋の3−
プロモブロビルメタクリレートフボリマービーズ35.
9g(シーピイング後、53〜106μ)を得た。
実施例19と同様にN、N−ジメチルオクチルアミンお
よび実施例20と同様にN、N−ジメチルドデシルアミ
ンを、各々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容量
の対応する架橋3−置換プロピルメタクリレートクロリ
ドコポリマーを得た;実施例21 ; N、 N−ジメ
チル−N−オクチルアンモニオ、2.95meqC(I
−/g 実施例22:N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニ
オ、2.57nleqC1−/g 実施例23〜24 3−ブロモプロピルメタクリレ−h41.41g。
エチレングリコールビスメタクリレート1g、ヘキ/ル
メタクリレート7.59 g、アブビスイソブチロニト
リル0.5gを実施例19(b)と同じように重合させ
、3.97meqC1/gを有する約2%w/w(=2
.0モル%)架橋の3−ブロモプロピルポリメタクリレ
ート樹脂27g(シービイフグ後、53〜105μm)
を得た。
実施例19と同様にN、N−ジメチルオクチルアミンお
よび実施例20と同様にN、N−ジメチルドデシルアミ
ンを、各々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容量
の対応する3−置換プロピルメタクリレートクロリドコ
ポリマーを得た:実81例23 ; N 、 N−ジメ
チル−N−オクチルアンモニオ、2.67 meqc 
1−/g 実施例24:N、N−ジメチル−N=ニドデシルアンモ
ニオ2.39meqC(! −/g 実施例25〜27 3〜ブロモプロピルメタクリレート41.41g。
エチレングリコールビスメタクリレートtg、うウリル
メタクリレート7.5gおよびアゾビスイソブチロニト
リル0.5gを実施例19(b)と同じように重合させ
、3.86meqBr/gを有する約2%w/w に2
.1モル%)架橋の3−ブロモプロピルメタクリレート
コポリマービーズ21.2g(シービイフグ後、53〜
106μ)を得た。
実施例1(C)と同様にトリメチルアミン、実施例19
と同様にN、N−ジメチルオクチルアミンおよび実施例
20と同様にN、N−ジメチルドデシルアミンを、各々
、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容量の対応する
3−置換プロピルメタクリレートクロリドコポリマーを
得た: 実施例25;トリメチルアンモニオ、3.66meqc
 rt −/+c 実施9’1126;N、N−ジメチル−N−オクチルア
ンモニオ、2.63yaeqC1’/g 実施例27:N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニ
オ、2.38aeqC(I−/g 実施例28〜30 3 、 l meq B r/ gを有し、架橋剤とし
て約2%、および0.64モル%)1,6−ヘキサンシ
オールビスメタクリレートを有する11−ブロモウンデ
シルメタクリレートコポリマービーズを、実施例1(b
)と同様に11−ブロモウンデシルメタクリレートと1
.6−ヘキサンシオールビスメタクリレートを重合させ
ることにより製造した。これらのポリマーを実施例1(
c)と同様にトリメチルアミンと反応させ、以下の交換
容量を有する架橋11−トリメチルアンモニオウンデシ
ルメタクリレートコポリマーを得た: 実施例28;2.5モル%架橋、 2.82meqCI2−7g 実施例29 ; 1.25モル%架橋、2、85+eq
C1−/ g 実施例30;0.54モル%架橋、 2、88seqC1−/g 実施例31〜33 3.0〜3.1meqBr/gを有し、架橋剤として2
%、1%および0.5%w/w(=4.8.2゜4およ
び1.2モル%)ジビニルベンゼンを有スる11−ブロ
モウンデシルメタクリレートコポリマービーズを、実施
例1(b)と同様に11−ブロモウンデシルメタクリレ
ートとジビニルベンゼンを重合させることにより製造し
た。これらのポリマーを実施例1(c)と同様にトリメ
チルアミンと反応させ、以下の交換容量を有する架橋1
11−リメチルアンモニオウンデシルメタクリレートコ
ポリマーを得た: 実施例31 ; 4.8モル%架橋、 2、77aeqC17g 実施例32;2.4モル%架橋、 2、81aeqC(I−/ g 実施例33 : 1.2モル%架橋、 2、86aeqC1°/g 実施例34〜36 約3.0〜3.1meqBr/ gを有し、架橋剤とし
て約4%、1.6%および0.8%w/w(工3゜9.
1.5および0.8モル%)テトラエチレングリコール
ビスメタクリレートを有する11−ブロモウンデシルメ
タクリレートコポリマービーズを、実施例1(b)と同
様に1.1−ブロモウンデシルメタクリレートとテトラ
エチレングリコールビスメタクリレートを重合させるこ
とにより製造した。
これらのポリマーを実施例1(c)と同様にトリメチル
アミンと反応させ、以下の交換容量を有する架橋11−
トリメチルアンモニオウンデシルメタクリレートコポリ
マーを得た; 実施例34:3.9モル%架橋、 2、75a+eqC1−/ g 実施例35;1.5モル%架橋、 2.83ieqCff−7g 実施例36:0.8モル%架橋、 2、87 meqc (I−/ g 実施例37〜39 約3.1meqBr/ gを有し、架橋剤として2%、
1%および0.5%w/w(=1.9.1.0および0
.5モル%)2−エチル−2−(ヒドロキシメチル)−
1,3−プロパンジオールトリスメタクリレートを有す
る1トーブ口モウンデシルメタクリレートコポリマービ
ーズを、実施例1(b)と同様に11−ブロモウンデシ
ルメタクリレートと2−エチル−2−(ヒドロキシメチ
ル)−1,3−プロパンジオールトリスメタクリレート
を重合させることにより製造した。これらのポリマーを
実施例1(C)と同様にトリメチルアミンと反応させ、
以下の交換容量を有する架橋11−トリメチルアンモニ
オウンデシルメタクリレートコポリマーを得た:実施例
37 ; 1.9モル%架橋、 2、85aeqC1−/ g 実施例38;1.0モル%架橋、 2、83aeqC(I−/ g 実施例39;0.5モル%架橋、 2.9 1meq(I!−7g 実施例40〜42 10−ブロモデカノール340gおよび無水メタクリル
酸200gを実施例1(a)の記載と同様にして反応さ
せ、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、lO
−ブロモデシルメタクリレ−)193gを得た。
10−ブロモデシルメタクリレート49gおよびエチレ
ングリコールビスメタクリレート1gを実施例1(c)
と同様に共重合させ、約2%w / w(:3.0モル
%)架橋の10−ブロモデシルメタクリレートコポリマ
ービーズ46.5gを得た。
前記架橋ポリマーの一部を別々に、実施例1.4および
3の記載と同じようにトリメチルアミン、ジメチルドデ
シルアミンおよびピリジンと反応させ、洗浄後、以下の
交換容量の対応する架橋10−置換−デシルメタクリレ
ートクロリドフポリマーを得た: 実施例40;トリメチルアンモニオ、 3.1+eqC1i!−7g 実施例4t : N、N−ジメチル−N−ドデシルアン
モニオ、2.1meqc 1−/ g 実施例42;1−ピリジニオ、2.9aeqC1−/g
実施例43〜44 10−ブロモデシルメタクリレート495gおよびエチ
レングリコールビスメタクリレート0゜5gを実施例1
(C)と同様に共重合させ、約1%w/wに1.5モル
%)架橋の10−ブロモデシルメタクリレートコポリマ
ービーズ42gを得た。
前記架橋ポリマーの一部を別々に、実施例1および4と
同じようにトリメチルアミンおよびN。
N−ジメチルドデシルアミンと反応させ、洗浄後、以下
の交換容量の対応する架橋10−置換−デシルメタクリ
レートコポリマーを得た: 実施例43;トリメチルアンモニオ、 3、0 meqc 1−/ g 実施例44 ; N、N−ジメチル−N−ドデシルアン
モニオ、2. ] meqc (I−/ g実施例45
〜47 12−ブロモドデカノール340gおよび無水メタクリ
ル酸200gを実施例1(a)の記載と同様にして反応
させ、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、1
2−ブロモドデシルメタクリレート270gを得た。
12−ブロモドデシルメタクリレート46gおよびエチ
レングリコールビスメタクリレート092gを実施例1
(C)と同様に共重合させ、約2%w/W<=3.2モ
ル%)架橋の12−ブロモドデシルメタクリレートコポ
リマービーズ44.8gを得た。
前記架橋ポリマーの一部を別々に、実施例1.4および
3の記載と同じようにトリメチルアミン、N、N−ジメ
チルドデシルアミンおよびピリジンと反応させ、洗浄後
、以下の交換容量の対応する架橋12−置換−ドデシル
メタクリレートクロリドコポリマーを得た 実施例45 ; )リメチルアンモニオ、2、9aeq
C1−/ g 実施例46;N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニ
オ、2. OmeqC(I−/ g 実施例47;1−ピリジニオ、3.0aeqC(I−/
g実施例48 実施例1(b)において調製した1、6モル%架橋の1
1−ブロモウンデシルメタクリレートコポリマー4.5
1gを、ジメチルホルムアミド40−中、N−メチルイ
ミダゾール10gと反応させ、実施例1(C)と同様に
して洗浄した後、対応する11−(N−(N’−メチル
モルホリン)−ウンデシルメタクリレートクロリドコポ
リマー4.12g(交換容量= 2.64 meqC(
I−/ g )を得た。
実施例49 実施例1(b)において調製した1、6モル%架橋の1
1−ブロモウンデシルメタクリレートコポリマー4.2
gを、ジメチルホルムアミド40I1112中、N−メ
チルモルホリン9.2gと反応させ、実施例1(C)と
同様にして洗浄した後、対応する1l−(N−メチルピ
ペリジン)ウンデシルメタクリレートクロリドコポリマ
ー4.0g (交換容量−2、34meqc (I−/
 g)を得た。
実施例50 実施例1(b)において調製した1、6モル%架橋の1
1−ブロモウンデシルメタクリレートコポリマー4.7
5gを、ジメチルホルムアミド40d中、N−メチルピ
ペリジン8.2gと反応させ、実施例1(c)と同様に
して洗浄した後、対応する1l−(N−メチルビペリジ
ニオ)ウンデシルメタクリレートクロリドコポリマ−4
,46g(交換容ff1−2.49 meqc (I−
/ g )を得た。
実施例51 (a)N水ジメチルスルホキシド64M1を、−60′
Cにてジクロロメタン1200ff1N!中、塩化オキ
サリル52m1の溶液に加えた。20分後、ジクロロメ
タン400d中の11−ブロモウンデカノール101.
.2gを該反応混合物に加えた。さらに1時間後、トリ
エチルアミン2.80mff1をゆっくりと加え、添加
終了の10分後、反応混合物を室温まで昇温させた。有
機相を水500m+2.2M塩酸(2X500m6)お
よび飽和炭酸水素すトリウム溶液(2X500d)で洗
浄し、乾燥(硫酸マグネ/ラム)させ、真空下にて〆層
線した。得られた油を減圧下にて恭留し、11−ブロモ
ウンデカノール(0,15mmHg、沸点117〜11
.9°C) 80.7g(収率81%)を得た。
(b)ジクロロメタン20献中、臭化(6−ヒドロキシ
ヘキシル)トリフェニルホスホニウム50gの溶液を、
5°Cにてテトラヒドロフランloom&中、カリウム
tert−ブトキンド2.8gの混合物に滴下した。1
0分後、テトラヒドロフラン20献中の11−ブロモウ
ンデカノール2.8gを加え、TLCが反応の完了を示
すまで反応物を5°Cにて撹拌した。水20tn(lを
加え、ついで混合物を真空下にて濃縮した。水20dを
該残渣に加え、水相をエーテル(2X50+n&)で抽
出した。合した有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)
させ、真空下にて濃縮し、褐色性を得た。これをカラム
クロマトグラフィーに付し、17−ブロモヘプタデカ6
−エン利−オール17g(収率45%)を得た。
(cH7−プロモヘブタデカー6−エンー1−オール3
38gを、バール(Parr)水添装置(50psi初
期水素圧)中、溶媒としてエタノールおよび触媒として
10%パラジウム黒を用いて水素添加に付し、17−プ
ロモヘブタデカンー1−オール26.1.g(収率76
%)を得た。
(dH7−ブロモヘプタデシルメタクリレート14.6
g (収率48%)を、17−プロモヘプタデカンー1
−オール25gおよび無水メタクリル酸111−から実
施例1(a)と同様にして@!l!造しtこ。
(e)2.5111eqBr/gおよび架橋剤として2
モル%エチレングリコールビスメタクソレートヲ有する
17−ブロモヘプタデシルメタクリレートポリマー5.
3gを、実施例1(b)と同様にして17−ブロモヘプ
タデシルメタクリレート1.3.25gおよびエチレン
グリコールビスメタクリレート0、]、3gを重合する
ことにより製造した。
(f)前記2モル%架橋の17−ブロモヘプタデシルメ
タクリレートポリマー5.2gを、実施例1(C)と同
様にしてトリメチルアミンと反応させ、17−N、 N
、 N −トリメチルアンモニオヘブタデ/ルメタクリ
レートクロリドフボリマ−4,65g(交換容量= 2
.35meqCx −/ g)を得た。
実施例52〜53 3−ブロモプロピルメタクリレート(実施例19(a)
) 41.41 g、 −1−チレングリコールビスメ
タクリレート0.5g、ラウリルメタクリレート809
gおよびアゾビスイソブチロニトリル0.5gを、実施
例19(b)と同様にして重合させ、3.74 meq
B r/ gを有する約1%W / w(I,26モル
%)架橋の3−ブロモプロピルメタクリレートコポリマ
ービーズ24.34g (シービイフグ後、53〜10
6μ)を得た。
実施例19と同様にN、N−ジメチルオクチルアミン、
および実施例20と同様にN、N−ジメチルドデシルア
ミンを、各々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容
量の対応する3−置換プロピルメタクリレートクロリド
コポリマーを得た:実施例52:N、N−ジメチルーN
−オクチルアンモニオ、2.33neqC1−/ g 実施例53;N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニ
オ、2.14 ll1eqc 1−/ g実施例54〜
55 3−ブロモプロピルメタクリレート41.41g。
エチレングリコールビスメタクリレート0.5g。
スチレン8.09gおよびアゾビスイソブチロニトリル
0.5gを、実施例19(b)と同様にして重合化し、
3.97meqBr/ gを有する約1%W/w(=1
.26モル%)架橋3−ブロモプロピルメタクリレート
コポリマービーズ25.96g(シービイフグ後、53
〜106μ)を得た。
実施例19と同様にN、N−ジメチルオクチルアミン、
および実施例20と同様にN、N−ジメチルドデシルア
ミンを、各々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容
量の対応する3−置換プロピルメタクリレートクロリド
コポリマーを得た:実施例54 ; N 、 N−ジメ
チル−N−オクチルアンモニオ、2.49 meqc 
(I−/ g実施例55 ; N、 N−ジメチル−N
−ドデシルアンモニオ、2.21meqc 1−/ g 実施例56〜57 無水メタクリル酸236dを、106Cにてピリジン1
86m1およびヘキサン1500−中、8−ブロモオク
タツール508.9gの溶液に加えた。
10°Cにて1時間後、ジメチルアミノピリジン5gを
水浴で該温度を調整して維持しながら添加した。該反応
混合物を室温にて3日間撹拌した。
2M塩酸10100O!を加え、ヘキサン層を除去した
。水層をヘキサン500mfで洗浄した。合した有機抽
出物を2M塩酸(2x500a11)、水(500d)
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×500−)および
最後に水(I000m1)で洗浄した。乾燥(硫酸マグ
ネシウム)後、該溶液を真空下にて濃縮し、清澄油57
2.2gを得た。該油を溶出液としてヘキサン:ジクロ
ロメタン(50:50)を用い、シリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付して8−ブロモオクチルメタクリレー
ト230.2g (37%)を得た。
8−ブロモオクチルメタクリレート49.5 g。
エチレングリコールビスメタクリレート0.5gおよび
アゾビスイソブチロニトリル0.5gを、実施例19(
b)と同様にして重合化し、3.53meq B r/
 gを有する約1%w/w(=i、48モル%)架橋の
8−フロモオクチルメタクリレートコボリマービーズ4
1.66gを得た。
実施例1(C)と同様にトリメチルアミン、および実施
例20と同様にN、N−ジメチルドデシルアミンを、各
々、前記ポリマーと反応させ、以下の交換容量の対応す
る8−置換オクチルメタクリレートクロリドフボリマー
を得た: 実施例56 ; トリメチルアンモニオ、3、15ne
qC17g 実施例5’7;N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモ
ニオ、2.02neqC1−/ g 実施例58 6−クロロへキシルメタクリレートエチレングリコール
ビスメタクリレートコポリマ−4,Imeq(I!/g
(約1.9モル%架橋)  (c、f、実施例17)1
4.1gを、65°Cにて6日間、N−メチルピロリド
ン200献中、臭化ナトリウム6gおヨヒ臭化エチル6
3.2 gと反応させた。ついで該スラリーをシーブに
付し、〈53gMのフラクンヨンを捨てた。残りのポリ
マーを水、メタノール、アセトンおよびジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下にて16時間乾燥させ、6−ブロモ
ヘキシルメタクリレートエチレングリフールビスメタク
リレートコポリマー14.97g (3,47meqB
r/g、塩素は未検出)を得た。
前記ポリマー4gを、70°Cにて16時間、ジメチル
ホルムアミド40mfl中のN、N−ジメチルオクチル
アミン7.6gと反応させた。ついで該混合物を冷却し
、シーブに付し、く53gMのフラクションを捨てた。
残りのポリマーをメタノール、水性2N塩酸、水、メタ
ノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて乾
燥させ、灰白色ポリマービーズとして対応する6−N、
N−ジメチル−N−オクチルアンモニオへキシルメタク
リレートクロリドエチレングリフールビスメタクリレ−
トコボリマ−4,72g (2,42meqC1−/ 
g)を得た。
実施例59 実施例58において製造した6−ブロモヘキシルメタク
リレートコポリマー366gを、実施例58と同様にし
てジメチルホルムアミド40mn中のN、N−ジメチル
ドデシルアミン775gと反応させ、同様に後処理した
後、灰白色ポリマービーズとして約1.9モル%架橋の
N、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニオへキシルメ
タクリレートクロリドエチレングリコールビスメタクリ
レートコポリマ−5,01g (2,1meqc (2
−/g)を得た。
実施例60 6−クロロへキシルメタクリレートエチレングリコール
ビスメタクリレートコポリマー4.1meq(I/g(
約0.9モル%架橋)  (c、f、実施例17)7.
30gを、65°Cにて6日間、N−メチルピロリドン
200d中の臭化ナトリウム3.1gおよび臭化エチル
327gと反応させた。ついで該スラリーをシーブに付
し、く53gMのフラクションを捨てた。残りのポリマ
ーを水、メタノール、アセトンおよびジエチルエーテル
で洗浄し、真空下にて16時間乾燥させ、6−プロモヘ
キンルメタクリレートエチレングリコールビスメタクリ
レートコボリマー6、82 g (3,4meqBr/
g、塩素は未検出)を得た。
前記ポリマー3.4gを、70’Cにて16時間、ジメ
チルホルムアミド40mρ中のN、N−ジメチルオクチ
ルアミン7゜6gと反応させた。ついで該混合物を冷却
し、シーブに付し、く53μX−1のフラクションを捨
てた。残りのポリマーをメタ/−ル、水性2N塩酸、水
、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下
にて乾燥させ、灰白色ポリマービーズとして対応する(
3−N、N−ジメチル−N−オクチルアンモニオへキシ
ルメタクリレートクロリドエチレングリコールビスメタ
クリレートコポリマ−3,47g (2,45meqC
12−/ g)を得た。
実施例61 実施例60において製造した6−ブロモヘキシルメタク
リレートコポリマー3.28gを、実施例58と同様に
してジメチルホルムアミド4QmR中のN、N−ジメチ
ルドデシルアミン775gと反応させ、同様に後処理し
た後、灰白色ポリマービーズとして約0.9モル%架橋
のN、N−ジメチル−N−ドデシルアンモニオへキシル
メタクリレートクロリドエチレングリコールビスメタク
リレートコポリマー4.37g (2,14meqcl
−/g)を得た。
実施例62 10−ブロモデシルメタクリレート47.75gおよび
エチレングリコールビスメタクリレート0゜25gを、
実施例19(C)の記載と同様に重合化し、3 、2 
meqB r/ gを有し、約0.5%w/w(0,8
モル%)架橋されたコポリマー41.5gを得た。この
ポリマー778gを、実施例1 (c )の記載と同様
にDMFI70d中の33%アルコール性トリメチルア
ミン501Iaで処理し、同様に後処理した後、灰白色
ビーズとして約0.8モル%架橋の10−)リメチルア
ンモニオウンデンルメタクリレートクロリドエチレング
リコールビスメタクリレートコボリマ−6,42g (
3,ImeqCR−/g)を得た。
実施例63 11−ブロモウンデシルメタクリレートテトラエチレン
グリコールビスメタクリレートコポリマ−(3,1me
qBr/ g、約1.5モル%架橋、c、 f。
実施例34)を、実施例2と同様にN、N−ジメチルオ
クチルアミンと反応させ、灰白色ビーズとして1l−(
N、N−ジメチル−N−オクチルアンモニオウンデシル
)メタクリレートクロリドテトラエチレングリコールビ
スメタクリレートコポリマー(2,25meqCZ−/
g) を得た。
実施例64 11−ブロモウンデシルメタクリレートテトラエチレン
グリコールビスメタクリレートコポリマ−(3、1me
qB r/ g、約0.8モル%架橋、c、f、実施例
35)を、実施例2と同様にN、N−ジメチルオクチル
アミンと反応させ、灰白色ビーズとして1l−(N、N
−ジメチル−N−オクチルアンモニオウンデシル)メタ
クリレートクロリドテトラエチレングリコールビスメタ
クリレートコポリマ−(2,25meqC1−/ g 
) ヲ得た。
実施例65 12−ブロモドデシルメタクリレート49.5gおよび
エチレングリコールビスメタクリレート05gを、実施
例1(c)と同様に共重合させ、約1%w/w(=1.
6モル%)架橋の12−ブロモドデシルメタクリレート
コポリマービーズ38,8gを得た。このポリマーを実
施例1の記載と同様にトリメチルアミンと反応させ、1
2−トリメチルアンモニオドデシルメタクリレートクロ
リドエチレングリコールビスメタクリレートコポリマー
ビーズ(2,78meqC1−/ g、約1.6モル%
架橋)を得た。
実施例66 12−ブロモドデシルメタクリレ−)49.75gおよ
びエチレングリフールビスメタクリレート0.25gを
、実施例1(c)と同様に共重合させ、約0,5%w/
w (=0.8モル%)架橋の12−ブロモドデシルメ
タクリレートコポリマービーズ20gを得た。このポリ
マーを実施例1の記載と同様にトリメチルアミンと反応
させ、12−トリメチルアンモニオドデシルメタクリレ
ートクロリドエチレングリコールビスメタクリレ−トフ
ボリマービーズ(2,74meqC(! −/ g、約
0.8モル%架橋)を得た。
実施例A 明しやく錠剤組成物は以下の配合から調製することがで
きる: mg/錠剤 実施例6の化合物       125゜二酸化ケイ素
           15微結晶セルロース    
    280ソルビトール          44
5ラクトース            450甘味料 
              5ペパー5ント    
        30ステアリン酸マグ不ンウム   
  25500mg 実施例B 食品添加組成物、例えば、再組成用または食品との混合
用のサソンエは、実施例6の化合物250 mg、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム50+ng、シュー
クロース24.OO+ngおよびフレーバー剤50mg
を固形処方に配合することにより調製することができる
一二二l in vitro解離検定 以下の検定により、5mMのほぼ飽和した13度(t 
=O)でのGC結合量に基づく胆汁酸、グリココールレ
ート(GC)に対する本発明のポリマーの親和力の測度
、およびこの胆1−frJ!!が多量の緩衝液中に解離
する速度評価が得られる。結果は、初期のGC結合量(
I=0)と2分後に緩衝液中に残っている結合jl(t
=2分)として得られこれらの値から、%解離、すなわ
ち、2分後にポリマーから解離した結合GCの割合を得
ることかできる。%解離が低ければ低いほど、該ポリマ
ーがin vivoにおいて胆汁酸を抽出するのにより
効果的であると考えられる。
方法 試験化合物150mgを、クレーブス(Krebs)緩
衝液中、5+nMグリココール酸ナトリウム30−と平
衡状態にした。該化合物を遠心分離により分離し、用い
た総胆汁酸から上澄液中の量を引くことにより終結合量
を決定した。解離は、該化合物をクレーブス緩衝液に再
懸濁させ、振盪させ、20分までの数回の時点にてフィ
ルターを介して混合物をサンプリングすることにより、
IIIJ定した。
放射能、したがって解離した胆汁酸を濾液中にて測定し
た。
結果 以下の%解離値が得られた: 実施例番号       %解離(範囲)1〜15.1
7.20〜24  4〜1527〜5158および65 した実施例AおよびB)を同一検定にて試験し、本発明
の最も近い類似体と比較した。結果を表1に要約する。
表中、EGBMAはエチレングリコールビスメタクリレ
ート、およびEMAはエチルメタクリレートである。
16.18.19.25.26  16〜36および5
4〜58 結果は一連の特許請求の範囲の化合物が平衡して胆汁酸
との高結合能を有する一連のポリマーであることを示し
ている。この能力は特に、本発明の化合物を、例えば、
nが1〜5およびR1,R3がすべて炭素数1〜4のア
ルキルである関連するアクリルポリ7−(cf:US3
787474号)と比較した場合に明らかである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、a、bおよびcはポリマー中に存在する単位の
    相対モル割合を示し、(a)は25〜99.5モル%お
    よび(b)は0.5〜8モル%、Xは架橋単位、X^1
    はコモノマー単位、Rは水素または炭素数1〜4のアル
    キル、R^1およびR^2は同一または異なり、各々、
    炭素数1〜4のアルキル、およびR^3は炭素数1〜2
    0のアルキルまたは炭素数1〜20のアラルキルである
    か、またはR^1は炭素数1〜4のアルキルおよびR^
    2およびR^3はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
    って、所望によりさらに1つ以上のヘテロ原子を有して
    いてもよい飽和環を形成するか、またはR^1ないしR
    ^3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望
    によりさらに1つ以上ヘテロ原子を有していてもよい不
    飽和環を形成してもよく、nは1〜20、pはポリマー
    の重合度を示す数、およびY^−は生理学的に許容され
    る対イオンを意味する;ただし、(i)nが1〜5であ
    る場合、R^1、R^2およびR^3のすべてが炭素数
    1〜4のアルキルとなることはない、(ii)nが1〜
    5である場合、R^1、R^2およびR^3は一緒にな
    って不飽和環を形成しない]で示されるポリマー。 2、式( I A): ▲数式、化学式、表等があります▼( I A) [式中、(a)、(b)および(c)はポリマー中に存
    在する単位の相対モル割合を示し、(a)は25〜99
    .5モル%および(b)は0.5〜8モル%、Rは炭素
    数1〜4のアルキル、R^1およびR^2は同一または
    異なり、各々、炭素数1〜4のアルキル、およびR^3
    は炭素数1〜20のアルキルまたは炭素数1〜20のア
    ラルキルであるか、またはR^1は炭素数1〜4のアル
    キルおよびR^2およびR^3はそれらが結合する窒素
    原子と一緒になって、所望によりさらに1つ以上のヘテ
    ロ原子を有していてもよい飽和環を形成するか、または
    R^1ないしR^3はそれらが結合する窒素原子と一緒
    になって、所望によりさらに1つ以上のヘテロ原子を有
    していてもよい不飽和環を形成してもよく、nは1〜2
    0、R^4は炭素数1〜20のアルキル、mは2〜6、
    zは1〜4、Y^−は生理学的に許容される対イオンお
    よびpは該ポリマーの重合度を示す数を意味する;ただ
    し、(i)nが1〜5である場合、R^1、R^2およ
    びR^3のすべてが炭素数1〜4のアルキルとなること
    はない、(ii)nが1〜5である場合、R^1、R^
    2およびR^3は一緒になって不飽和環を形成しない] で示される請求項1記載のポリマー。 3、zが1であり、mが2である請求項2記載のポリマ
    ー。 4、nが10〜12である請求項3記載のポリマー。 5、R^1〜R^3がすべて炭素数1〜4のアルキルで
    ある請求項4記載のポリマー。 6、11−N,N,N−トリメチルアンモニオウンデシ
    ルメタクリレートクロリドコポリマーまたは12−N,
    N,N−トリメチルアンモニオドデシルメタクリレート
    クロリドエチレングリコールビスメタクリレートコポリ
    マーである請求項5記載のポリマー。 7、治療用に用いる請求項1〜請求項6記載のいずれか
    1つの式( I )のポリマー。 8、血清中コレステロール濃度の低下に用いる請求項1
    〜請求項6記載のいずれか1つの式( I )ポリマー。 9、請求項1〜請求項6記載のいずれか1つの式( I
    )のポリマーと、医薬上許容される担体とを組み合わせ
    てなる医薬組成物。 10、(a)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、a、b、c、p、R、X、X^1およびnは式
    ( I )の記載と同じ、Zはアミンにより置換可能な基
    を意味する] で示されるポリマーを、式: R^1R^2R^3N [式中、R^1〜R^3は式( I )の記載と同じ]で
    示される化合物と反応させるか、または (b)式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、a、b、c、p、R、X、X^1およびnは式
    ( I )の記載と同じ、Z^1は基NR^1R^3また
    はNR^1R^2、R^1〜R^3は式( I )の記載
    と同じ]で示されるポリマーを、式: R^5Z [式中、R^5は、Z^1がNR^1R^3である場合
    には炭素数1〜4のアルキル、またはZ^1がNR^1
    R^2である場合には炭素数1〜20のアルキルまたは
    炭素数1〜20のアラルキル基、Zはアミンにより置換
    可能な基を意味する] で示される化合物と反応させるか、または (c)式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、a、b、c、pおよびRは式( I )の記載と
    同じ] で示されるポリマーを、式: Z^2(CH_2)_nN^+R^1R^2R^3M^
    −(V)[式中、n、R^1、R^2およびR^3は式
    ( I )の記載と同じ、M^−は対イオンおよびZ^2
    はカルボキシレートアニオンにより置換可能な脱離基を
    意味する]で示される化合物と反応させることからなる
    、請求項1記載のポリマーの製造方法。
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