HU209397B

HU209397B - Process for production of anion-changing polimers and medical compositions containing such polimers

Info

Publication number: HU209397B
Application number: HU896510A
Authority: HU
Inventors: Deirdre Mary Bernadette Hickey; Albert Andrzej Jaxa-Chamiec; David Alston
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-12-13
Filing date: 1989-12-12
Publication date: 1994-05-30
Also published as: NZ231728A; ATE113299T1; MY105079A; KR900009725A; ZW16589A1; FI895936A0; DE68919061D1; NO894995L; NO894995D0; DK621289A; AU4608089A; HUT53135A; HU896510D0; GB8829088D0; EP0373852B1; PT92531B; EP0373852A2; EP0373852A3; CA2004706A1; ZA899467B

Description

A találmány új anioncserélő polimerek előállításának eljárásaira vonatkozik; utóbbiak a plazma koleszterinszintjének csökkentésére használhatók.

Napjainkban a szívkoszorúér megbetegedése egyi- 25 ke a legveszélyesebb egészségügyi problémáknak. Széles körű járványügyi tanulmányok bizonyítják, hogy a szívkoszorúér megbetegedés gyakorisága a rizikófaktorok számával áll összefüggésben, főként például a szérum koleszterin-koncentrációjával (hiperko- 30 leszterolémia). Ilyen kedvezőtlen faktorok ateroszklerózishoz, majd végzetes esetekben időszakos sántításhoz, agyi vérellátási zavarokhoz, trombózishoz és szívmegálláshoz vezetnek.

Ismeretes, hogy a béltraktusban az epesavak és sóik 35 megkötésére kiválasztó ágensként alkalmazzák az ioncserélő polimereket, amelyek komplexet képezve ezután az ürülékkel távoznak. Ez a kiválasztás az enterohepatikus cirkuláción keresztül a májba visszakerülő epesavak mennyiségének csökkenéséhez vezet. A máj- 40 koleszterinből származó kiegészítő epesavak szintézise kiüríti a májkoleszterint, szabályozza a máj LDL receptorokat, és ennél fogva csökkenti a plazma koleszterinszintjét. Az ilyen kiválasztó polimerekről kiderült, hogy alkalmasak hiperkoleszterolémia kezelésére, és 45 bebizonyosodott, hogy az epesav-kiválasztók által kiválasztott szérumkoleszterin csökkenésének jelentős védőhatása van a szívkoszorúér megbetegedés kialakulásával szemben.

A napjainkban alkalmazott különleges ágens, 50 amely emberen a béltraktusban a szérumkoleszterin szintet az epesavak megkötésével csökkenti, a kolesztiramin. A kolesztiramin olyan keresztkötésű anioncserélő polisztirol polimer, amely egy, a polimer fő vázához (gerincéhez) kapcsolódó ionizálható trimetil-ammóni- 55 um-csoportot tartalmaz. Ennek a reagensnek a használata azonban számos nemkívánatos mellékhatással párosul, mint például kellemetlen íz, túl nagy dózisban kell alkalmazni és néhány esetben puffadást, székrekedést és egyéb bélműködési zavarokat okoz. Mindemel- 60 lett epesavakat megkötő képessége a gyanta előírás szerint szükséges mennyiségéhez viszonyítva nem kielégítő (napi adagja 36 g/személy).

Ezenkívül más polimerek is ismertek a technika állása szerint mint kiválasztó anyagok. A 3 787 474 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen ismerteti az RCH^HR’A szerkezetű akrilsav-monomerekből származó polimerek használatát, ebben a szerkezetben R jelentése metil- vagy etil-csoport, R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A jelentése például -CO2(CH2)2N(R³)₂R⁴X általános képletű csoport, amelyben R³ metil- vagy etilcsoportot, R⁴ hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és X Cl^-, Br⁺, I^- vagy CH3SO3^- csoportot jelent, az A csoport metil-bisz(akril-amid)-dal vagy etilén-glikol-biszmetakriláttal keresztkötésben van. A 4 393 145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás további, az akrilsav monomerekből származó polimereket ismertet, amelyek divinil-benzolon át (10-12%) vannak keresztkötésben; a 7 906 129 számú svéd szabadalmi leírás olyan keresztkötésű akrilsav polimereket ismertet, amelyekben keresztkötő monomerként 1012% divinilcsoport van jelen. Fenti ismertetések ellenére sincsenek azonban olyan akril-polimerek, amelyek humán területen is alkalmasak lennének. Ezért szükség van olyan, epesavak megkötésére alkalmas kiválasztó ágensekre, amelyek a napjainkban elterjedt szerek kellemetlen mellékhatásait nem mutatják.

A találmány az (I) általános képletű keresztkötésű polimerek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben a, b és c a polimerben lévő egységek relatív mólszázalékát jelentik, a értéke közelítőleg 25-99,5, b értéke körülbelül 0,5-8 mólszázalék körül lehet,

X jelentése sztirol, (i) általános képletű alkilén glikolbiszmetakrilát vagy (ii) általános képletű triszmetakrilát keresztkötő egység, ahol m értéke 2-6, z értéke 1-4 és b az említett polimernek körülbelül 0,5-8 mólszázaléka;

HU 209 397 Β

X¹ sztirol, egy (iii) általános képletű egység, ahol

R jelentése az alábbi és R⁴ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport és R³1-15 szénatomos alkil- vagy az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos aralkilcsoportot jelent; vagy

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot,

R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin- vagy morfolin gyűrűt jelent; vagy

R¹-R³a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piridinvagy imidazol gyűrűt jelent;

n értéke 1-20 p a polimer polimerizációs fokát jelölő szám, értéke nagyobb mint 1000; és

Y jelentése fiziológiailag elfogadható, előnyösen halogenid ion; azzal a megkötéssel, hogy (i) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és (ii) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt telítetlen gyűrűtől eltérő.

a értéke előnyösen 60-99,5 mólszázalék, b értéke előnyösen 0,5-5 mólszázalék.

Az X keresztkötő egységben amely a polimerláncok közötti keresztkötések véletlenszerű eloszlását biztosítja, z értéke előnyösen 1, m értéke előnyösen 2.

X¹ jelentése komonomer egység, előnyösen sztirol. A (iii) szerkezetű alkil-alkilát komonomer csoportokban R előnyösen metilcsoportot és R⁴ előnyösen 6-12 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Előnyösen R¹ és R² azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösebben R¹ és R² azonos jelentésű és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport; R³ előnyösen 1-15 szénatomos alkil-, előnyösebben 1-12 szénatomos alkil-, különösen dodecilcsoport.

n értéke 1-20, előnyösen 10-20, előnyösebben 10-12.

p a polimer polimerizációs fokát jelentő szám. A háromdimenziós keresztkötések következtében p-re pontos értéket adni nem lehet.

Y^- egy fiziológiailag elfogadható ion, ilyen a hidrogén-karbonát, karbonát, formiát, acetát, szulfonát, propionát, malonát, tartarát, citrát, fümarát, aszkorbát, szulfát, foszfát, halogenid vagy glukonát; vagy egy aminosav, így aszparaginsav vagy glutaminsav anionja. Y^_ előnyösen szulfát, foszfát vagy halogenid ion, előnyösebben halogenid ion, különösen klorid ion.

A leírásban említett 1-4 és 1-20 szénatomos alkilcsoportok magukba foglalják az egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat.

A találmány szerinti polimerek előnyös csoportját képezik az (IA) szerkezetű polimerek, ebben a képletben a, b és c a polimerben lévő egységek relatív mólszázalékát jelentik, a értéke közelítőleg 25-99,5 mólszázalék, b értéke körülbelül 0,5-8 mólszázalék;

R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-15 szénatomos alkil- vagy az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos aralkilcsoport, vagy

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² és R³ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal piperidino- vagy morfolinogyűrűt jelent, vagy

R'-R³ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal piridinvagy imidazolgyűrűt képez;

n értéke 1-20;

R⁴ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport; m értéke 2-6; z értéke 1-4;

Y“ jelentése egy fiziológiailag elfogadható ion; és p az említett polimer polimerizációs fokát jelölő szám;

azzal a megkötéssel, hogy (i) ha n értéke 1—5, akkor R¹, R² és R³ jelentése

1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltér; és (ii) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal piperidin- vagy imidazolgyűrűtől eltérő.

A találmány szerinti polimerek teljes cserélőkapacitásukkal, azaz a gyanta elméleti maximális kapacitásával is jellemezhető, ez utóbbi az, amikor mindegyik Y“ ion epesavval cserélődik ki. Ebben a leírásban a teljes cserélőkapacitás pontosan meghatározható a polimer száraz tömegének grammjára vonatkoztatott Y^_ ionok milliekvivalens-számával.

Abban az esetben, ha Y~ klorid ion, akkor a gyanta egy grammjára vonatkoztatva a teljes cserélőkapacitás körülbelül 1,5-5 meq klorid. A polimerek teljes cserélőkapacitása előnyösen 2-3 meq klorid ion/gramm gyanta.

Megjegyezzük, hogy az „epesav” kifejezés használata során beleértjük az epesavakat, ezek sóit és származékait is.

A találmány szerinti polimerek a technika állásából ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány egy további szempontból ezért vonatkozik az (I) szerkezetű polimerek előállítására szolgáló eljárásra, amelynek során:

egy (II) szerkezetű polimert - ebben a képletben a, b, c, p, R, X, X¹ és n megegyezik az (I) szerkezetnél már leírtakkal, Z jelentése aminnal helyettesíthető csoport - reagáltatunk egy R*R²R³N⁴ általános képletű aminnal - ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése megegyezik az (I) szerkezetnél már leírtakkal.

A (II) általános képletnek megfelelő szerkezetű polimer és egy, az R‘R²R³N általános képletű vegyület között lejátszódó reakciót megfelelő oldószerben magas hőmérsékleten valósíthatjuk meg. Előnyös oldószerek például az 1-4 szénatomos alkanolok, így metanol, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, nitro-metán vagy szulfolan. A reakciót előnyösen metanolban, 40 °C körüli hőmérsékleten 24 órán át történő reagáltatással végezhetjük, mialatt a reakció teljessé válik.

A (II) általános képletű intermedier polimereket

HU 209 397 Β könnyen hozzáférhető anyagokból állítjuk elő a technika állásából ismert módszerekkel. Például a (II) általános képletű polimereket, melyekben X olyan (i) szerkezetű keresztkötést jelent, melyben Z értéke 1 és m értéke 2, Z brómatomot, R metilcsoportot jelent, a megfelelő bróm-alkil-metakrilát, etilén-glikol-biszmetakrilát és adott esetben egy, az alkil-részben legfeljebb 4 szénatomos alkil-alkakrilát (ha az X¹ komonomer egység a kívánt egység a polimervégen) reagáltatásával állítjuk elő poli(vinil-alkohol) vizes szuszpenziójában iniciátor jelenlétében, emelt hőfokon. A megfelelő iniciátorok a technika állásából ismertek, olyanok mint például az azo-bisz(izobutironitril)-benzoil-peroxid és WAKO V 601-[MeO₂C(CH₃)₂-N=NC(CH₃)₂CO₂Me kereskedelmi neve],

A kiindulási monomereket is a technika állásából ismert módon állíthatjuk elő. Például a klór- vagy bróm-alkil-metakrilátokat a megfelelő klór- vagy bróm-alkanol és metakrilsavanhidrid reakciójával állíthatjuk elő 4-(dimetil-amino)-piridin (DM AP) jelenlétében, megfelelő oldószerben, így piridinben, vagy a megfelelő klór- vagy bróm-alkanol és metakriloil-klorid reakciójával állítjuk elő bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben - beleértve a bázisok és az oldószerek megfelelő kombinációját is, például nátrium-hidrogénkarbonát bázist és petróleumbenzint mint oldószert, valamint piridint, mint bázist és toluolt, mint oldószert alkalmazva, ld. a Polymer (1987), 28, 325-221, és a Br. Polymer I. (1984) 16, 39-45. publikációkban ismertetett módszereket.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű polimerek mind in vitro, mint in vivő körülmények között megkötik az epesavakat. Mint már említettük, felismerték, hogy az epesavaknak a béltraktusból ily módon történő eltávolítása csökkenti a szérum koleszterinszintet és jelentős hatása van az arteroszklerózis és az ezzel kapcsolatos klinikai következmények elleni védekezésben. Ezenkívül az (I) általános képletű polimerek arteroszklerózis és következményei elleni védekezésre, például bőrviszketés, valamint hasmenés kezelésére is használhatók.

Az (I) általános képletű polimereket a gyógyászatban általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzák.

A polimerek előnyösen alkalmazhatók készítmények formájában, ezek a polimereket egy vagy több olyan hagyományos gyógyszerkötőanyaggal együtt tartalmazzák, amelyek fizikailag és kémiailag kompatibilisek a polimerrel, amelyek nem toxikusak, nincsenek káros mellékhatásaik, azonban megfelelő tulajdonságokat biztosítanak az adagolási formának.

Általában folyékony készítményekhez előnyösen vizes, gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagok használhatók, ilyenek maga a víz, vagy a híg vizes alkohol, propilénglikol, polietilénglikol vagy glicerol, vagy szorbitol oldatok.

Az ilyen készítmények ízesítő, tartósító és édesítő anyagokat, mint szacharózt, fruktózt, invert cukrot, kakaót, citromsavat, aszkorbinsavat, gyümölcsleveket stb. tartalmaznak.

Az emészthető olajokon vagy zsírokon alapuló vivőanyagokat általában kerülni kell, vagy minimálisra csökkenteni, mivel ezek hozzájárulnak azokhoz a körülményekhez, amelyek a polimerek használatát megkönnyíteni törekednek. Ezeket a polimerek abszorbeálják is a hosszantartó kapcsolat alatt így csökkentve a bejuttatás után az epesavak abszorbeálásának vonatkozásában a polimer kapacitását.

A polimerek elkészíthetők koncentrátumok formájában is, amelyeket a beadás előtt hígítunk, valamint orális beadás céljára közvetlenül alkalmazható formulációkként is előállíthatok. Adagolhatok orálisan tetszés szerint (ad libitum), viszonylag folytonos alapon, például vízben, italokban vagy ételben diszpergált polimerként, granulában beállítva, alkalmazható vízzel vagy más itallal keverve, így ízletes ivószuszpenziót biztosítva.

A polimerek előnyösen tabletta formában vagy zselatin kapszulában adagolhatok, az utóbbi szilárd szemcsés polimert vagy a szilárd polimer megfelelő szuszpendálószerrel készült nemvizes szuszpenzióját tartalmazza. Az ilyen formulációkhoz alkalmazható kötőanyagok a technika állásából ismertek, például tablettákhoz és kapszulákhoz laktóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium, sztearát, povidone, nátrium-keményítő, glikolát és keményítők; például a kapszulákban lévő szuszpenziókhoz polietilénglikol, propilénglikol és kolloidális szilícium-dioxid. Kívánt esetben ezek a dózisformák ezenkívül előnyösen megfelelő illatanyagokat is tartalmaznak. Ha rágható tabletta vagy granula formájában történik a bejuttatás, akkor megfelelő illatosító és hasonló anyagok is használhatók.

A polimert előnyösen dózisegység formájában juttatjuk be a szervezetbe, mindegyik dózisegység előnyösen 0,5-1,5 g polimert tartalmaz.

A napi dózis felnőtt páciens számára orális dózis esetén 1-10 g, előnyösen 1-5 g lehet, a vegyületet naponta 1-4 alkalommal kell bejuttatni. Az egy vagy több hónapos folyamatos kezelési idő alatt a megfelelő vegyület bejuttatása elegendő a szérum koleszterinszint szükséges csökkentésének eléréséhez.

Ezenkívül a találmány szerinti polimerek további hatóanyagokkal együtt vihetők be (együtt vagy egymást követően), ilyenek például a HMGCoA reduktáz inhibitorok, más hipokoleszterinémiás szerek és további kardiovaszkuláris betegségek kezelésére való gyógyszerek.

A következő adatok és példák mutatják be a találmány szerinti polimerek tulajdonságait és előállításukat. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adtuk meg. Az ammóniumcsoporttal szubsztituált polimerek cserélő kapacitását elemanalízissel és/vagy a klorid ion potenciometrikus titrálásával határoztuk meg. Az ábrák milliekvivalensben fejezik ki a szárított gyanta tömeggrammjára vonatkoztatott kicserélhető kloridiont; és a keresztkötő értékek százalékát is kifejezik, ezek az értékek a polimerizációs lépésben használt kiindulási monomerek arányán alapulnak.

HU 209 397 Β

1. példa

a) 100 g 11-bróm-undekanol és 1 g 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) 60 cm^{2 3} metakrilsavanhidrid és 37 cm³ piridin elegyében készített szuszpenzióját 48 órán át szobahőfokon kevertettük. 400 cm³ víz hozzáadása után a vizes fázis pH-értékét híg sósavval 3-ra állítottuk be. A vizes fázist 3x300 cm³ hexánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 cm³2M sósavoldattal, 200 cm³ vízzel, 2x400 cm³ telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 200 cm³vízzel mostuk. Magnézium-szulfáttal történő szárítás után az oldatot vákuumban töményítettük, 108 g tiszta olajat kaptunk. Ezt szilikagélen kromatografáló oszlopon hexán eluenssel tisztítottuk, miután 70,8 g, (56%)

11-bróm-undecil-metakrilátot kaptunk tiszta olaj formájában.

b) 49,5 g 11-bróm-undecil-metakrilátot, 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot és 0,5 g azo-biszizobutironitrilt (AIBN) összekevertünk, a kapott szuszpenziót 1,0 g poli(vinil-alkohol) (Mt: 125,000) 500 cm³ desztillált vízzel készült oldatához adtuk. Az elegyet ezután 80 ’C-on nitrogén atmoszférában kevertettük olyan sebességgel, hogy a monomer a szuszpenzióban maradjon. 7 órás keverés után a keverést abbahagytuk és az elegyet desztillált vízbe öntöttük. A képződött gyantát dekantálva hideg és forró vízzel mostuk, szűrtük, majd acetonnal és dietil-éterrel mostuk. Csökkentett nyomáson történő szárítás után 24,7 g, közelítőleg 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimert kaptunk, amely grammonként 3,1 meq brómot tartalmaz.

c) A fenti 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-brómundecil-metakrilát kopolimerből 5,3 g mennyiséget 40 cm³ dimetil-formamidban szuszpendáltunk, 20 cm³33%-os trimetil-amin-etanol oldatot adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 40 órán át 70 ’C-on melegítettük. A 14. és 24. órában további 20 cm³ 33%-os trimetil-amin-etanol oldatot adtunk hozzá. A polimert szűrtük és dimetil-formamiddal, majd metanollal mostuk. Az anioncserét a polimer 500 cm³ 2M sósavoldatban, 16 órán át történő keverésével valósítottuk meg. Szűrés után a polimert 2M sósavval, vízzel, metanollal és dietil-éterrel mostuk, végül vákuumban szárítottuk, így 4,93 g keresztkötésű ll-(N,N,N-trimetil-ammónio)-undecil-metakrilát-klorid kopolimer gyöngyöt kaptunk (cserekapacitás = 2,76 meq C17g).

2. példa

Az l(b) példában előállított 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecil-metakrilát polimer 4,05 g-ját 50 cm³ dimetil-formamidban szuszpendáltuk, 10 cm³ Ν,Ν-dimetil-oktil-amint adtunk hozzá és az elegyet 60 ’C-on 16 órán át kevertettük. A polimert szűrtük és dimetil-formamiddal, majd metanollal mostuk. Az anioncserét a polimer 300 cm³ 2M sósavban, 16 órán át történő keverésével valósítottuk meg. A polimert ezután szűrtük, 2M sósavval, vízzel, metanollal és dietil-éterrel mostuk, végül vákuumban szárítottuk és 4,83 g keresztkötésű ll-(N,N-dimetil-N-oktil-ammónio)-undecil-metakrilát-kloridkopolimert kaptunk polimergyöngy formában (cserekapacitás = 2,26 meq C17g).

3. példa

Az l(b) példa szerint előállított 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimer 4,72 g-nyi mennyiségét 50 cm³ piridinben szuszpendáltuk és a reakcióelegyet 80 ’C-on 24 órán át kevertettük. A polimert szűrtük és metanollal mostuk. Ezután 500 cm³ 2M sósavoldatban 16 órán át kevertettük, ismét szűrtük. Mostuk 2M sósavval, vízzel, metanollal és dietil-éterrel, végül a terméket vákuumban szárítottuk, 4,61 g keresztkötésű ll-(l-piridino)-undecil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk gyöngypolimer formában (cserekapacitás = 2,76 meq C17g).

4-5. példa

Az l(b) példában előállított 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimert (3,1 meq Br%g) Ν,Ν-dimetil-dodecil-aminnal és N,Ndimetil-benzil-aminnal külön-külön reagáltattuk dimetil-formamidban 60 ’C-on és a 2. példában ismertetett feldolgozás után keresztkötésű ll-(N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio)-undecil-metakrilát-klorid kopolimert (4. példa), (cserekapacitás = 1,98 meq C17g), illetve keresztkötésű 1 l-(N,N-dimetil-N-benzil-ammónio)undecil-metakrilát-klorid kopolimert (5. példa) (cserekapacitás = 2,27 meq C17g) kaptunk.

6-10. példa g 11-bróm-undecil-metakrilátot és 1 g etilénglikol-biszmetakrilátot az 1. példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltunk, mosás után 29,2 g, közelítőleg 3,1 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecilmetakrilát-klorid kopolimert kaptunk gyöngy formában, amely grammonként 3,0 meq brómot tartalmaz.

Trimetil-amint az l(c) példa, Ν,Ν-dimetil-oktilamint, Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint és N,N-dimetil-benzil-amint a 2. példa és piridint a 3. példa szerint különkülön a fenti 3,1 mólszázalék keresztkötésű polimerrel reagáltattunk és a megfelelő 11-szubsztituált-metakrilát-klorid kopolimereket kaptuk, melyek a következő cserekapacitással rendelkeznek:

6. példa: trimetil-ammónio-, 2,93 meq C17g;

7. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,25 meq C17g;

8. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 1,98 meq C17g;

9. példa: N,N-dimetil-N-benzil-ammónio-,

2,25 meq C17g;

10. példa: 1-piridino-, 2,75 meq C17g.

11-15. példa

39,75 g 11-bróm-undecil-metakrilátot és 0,25 g etilénglikol-biszmetakrilátot az 1. példában ismertetett módon kopolimerizáltunk, mosás után 22,8 g, közelítőleg 0,8 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecilmetakrilát kopolimert kaptunk gyöngypolimer formában, amely 3,1 meq brómot tartalmaz grammonként.

Trimetil-amint az l(c) példa, N,N-dimetil-oktil5

HU 209 397 B amint, Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint és N,N-dimetil-benzil-amint a 2. példa és piridint a 3. példa szerint különkülön reagáltattunk a fenti polimerrel és a megfelelő 1 -szubsztituált-undecil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptunk, amelyek következő cserekapacitással rendelkeznek:

11. példa: trimetil-ammónio-, 2,76 meq C17g;

12. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,26 meq C17g;

13. példa: N,N-dimetil-N-didecil-ammónio-,

1,99 meq C17g;

14. példa: N,N-dimetil-N-benzil-ammónio-,

2,28 meq C17g;

15. példa: 1-piridino-, 2,78 meq C17g.

16-18. példa g 6-klór-hexanolból és 56,4 g metakrilsavanhidridből 41,5 g 6-klór-hexil-metakrilátot állítottunk elő az l(a) példa szerint. A grammonként 4,1 meq klórt és keresztkötő ágensként közelítőleg 5,2 és 1 tömegszázalék (azaz megközelítőleg 4,9,1,9,0,9 mólszázalék) etilénglikol-biszmetakrilátot tartalmazó 6-klór-hexil-metakrilát kopolimer gyöngyöket az l(b) példa szerint 6-klór-hexil-metakrilát, etil-metakrilát és etilénglikolbiszmetakrilát polimerizálásával állítottuk elő. Ezeket a polimereket ffakcíonált szűréssel választottuk el és az 53-106 μηι-es frakció adta a 4,9 mólszázalék keresztkötésű gyantát, a 106-121 μιη-es frakció adta a 4,9 mólszázalék keresztkötésű gyantát, a 106-121 μιηes frakció adta a közelítőleg 1,9 és 0,9 mólszázalék keresztkötésű gyantát, amelyeket a továbbiakban felhasználtunk. Ezeket a polimereket az l(c) példa szerint reagáltattuk trimetil-aminnal és keresztkötésű 6-(trimetil-ammónio)-hexil-metakrilát kopolimereket kaptunk a következő cserekapacitásokkal:

16. példa: 4,9 mól% keresztkötésű, 3,16 meq C17g;

17. példa: 1,9 mól% keresztkötésű, 2,71 meq C17g;

18. példa: 0,9 mól% keresztkötésű, 2,72 meq C17g.

19. példa (a) 200 g 3-bróm-propanolt, 222 g metakrilsavanhidridet, 34 cm³ piridint és 4 g dimetil-amino-piridint vegyítettünk össze 10 °C-on külső jeges fürdőben. A reakcióelegyet ezután szobahőfokon kevertettük 48 órán át. 1000 cm³ vizet adtunk hozzá és a vizes oldatot híg sósavoldattal megsavanyítottuk, majd 3x500 cm³ hexánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 500 cm³ 2N sósavval, 500 cm³ vízzel, 2x750 cm³ telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 500 cm³ vízzel mostuk. Vízmentes magnéziumszulfáttal történő szárítás után az oldatot vákuumban koncentráltuk. A maradékul kapott olajat desztillációval tisztítottuk, s így 110 g színtelen olajat nyertünk, melynek forrpontja 66,7 Pa nyomáson 66-772 °C. Az olajat tovább tisztítottuk szilikagélen történő kromatografálással, 50:50 arányú hexán:diklór-metán eluenst alkalmazva, így 94,3 g (32%) 3-bróm-propil-metakrilátot kaptunk.

(b) 41,41 g 3-bróm-propil-metakrilátot, 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot, 8,09 g etil-metakrilátot és

0,5 g azo-biszizobutironitrilt (AIBN) elegyítettünk, majd az így kapott keveréket 1 g poli(vinil-alkohol) (Mt: 125,000) 500 cm³ desztillált vízzel készült oldatához adtuk. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 80 °C-on kevertettük olyan sebességgel, hogy a monomerek a szuszpenzióban maradjanak. Hétórás keverés után az elegyet desztillált vízbe öntöttük. A képződő gyantát dekantálva hideg és forró vízzel mostuk, szűrtük, majd vízzel, acetonnal és dietiléterrel mostuk. Csökkentett nyomáson szárítottuk,

26,9 g közelítőleg 1 tömegszázalék (kb. 0,9 mólszázalék) keresztkötésű 3-bróm-propil-metakrilát kopolimert kaptunk (szitálás után 53-106 pm szemcseméretű), amely grammonként 4 meq brómot tartalmaz.

(c) A fenti, közelítőleg 0,9 mólszázalék keresztkötésű 3-bróm-propil-metakrilát kopolimer 5 grammját 100 cm³ dimetil-formamidban szuszpendáltuk, 7,5 g Ν,Ν-dimetil-oktil-amint adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 20 órán át 70 °C-on kevertettük. A polimert szűrtük, az l(c) példában leírt módszer szerint mostuk, szárítás után 3,12 g keresztkötésű 3-(N,N-dimetil-Noktil-ammónio)-propil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, melynek cserekapacitása 2,64 meq C17g.

20. példa

A 19(b) példában előállított, közelítőleg 0,9 mólszázalék keresztkötésű 3-bróm-propil-polimetakrilát 4 grammját 100 cm³ dimetil-formamidban szuszpendáltuk, 10,1 g Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át 70 °C-on kevertettük. A polimert szűrtük és az 1 (c) példában ismertetett módon mostuk. Szárítás után 5,38 g 3-(N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio)-propil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, melynek cserekapacitása 2,36 meq C17g.

21-22. példa

49,5 g 3-bróm-propil-metakrilátot és 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot a 19(b) példában ismertetett eljárás szerint polimerizáltunk és 35,9 g közelítőleg 1 tömegszázalék (=1,05 mólszázalék) keresztkötésű 3bróm-propil-metakrilát kopolimer gyöngyöt (szitálás után 53-106 pm szemcseméretű) kaptunk, amely 4,7 meq brómot tartalmaz grammonként.

Ν,Ν-dimetil-oktil-amint a 19. példa és Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön reagáltattunk a fenti polimerrel és a megfelelő keresztkötésű 3-szubsztituált-propil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptunk, amelyek az alábbi cserekapacitással rendelkeznek:

21. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,95 meq C17g;

22. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,57 meq Cl“/g.

23-24. példa

41,41 g 3-bróm-propil-metakrilátot, 1 g etilén-glikol-biszmetakrilát, 7,59 g hexil-metakrilát, 0,5 g azobiszizobutironitrilt a 19(b) példában ismertetett módon polimerizáltunk, 27 g közelítőleg 2 tömegszázalék (=2,0 mólszázalék) keresztkötésű 3-bróm-propil-poli6

HU 209 397 Β metakrilát gyöngyöt (szitálás után 53-105 pm) kapunk, amely 3,97 meq klórt tartalmaz grammonként.

Ν,Ν-dimetil-oktil-amint a 19. példa és N,N-dimetildodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön reagáltatunk a fönti polimerrel és a megfelelő 3-szubsztituáltpropil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptuk, amelyek cserekapacitása a következő:

23. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,67 meq Cl'/g;

24. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,39 meq Cl'/g.

25—27. példa

41,41 g 3-bróm-propil-metakrilátot, 1 g etilén-glikol-biszmetakrilátot, 7,5 g lauril-metakrilátot és 0,5 g azo-biszizobutironitrilt a 19(b) példában ismertetett módon polimerizáltunk és 21,2 g, közelítőleg 2 tömegszázalék (-2,1 mólszázalék) keresztkötésű 3-brómpropil-metakrilát kopolimer gyöngyöt (szitálás után 53-106 pm) kaptunk, amely 3,86 meq brómot tartalmaz grammonként.

Trimetil-amint a 19(c) példa, Ν,Ν-dimetil-oktilamint a 19. példa, és Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön a fenti polimerrel reagáltattunk és a megfelelő 3-szubsztituált-propil-metakrilátklorid kopolimereket kaptunk, amelyek cserekapacitása az alábbi:

25. példa: trimetil-ammónio-, 3,66 meq Cl'/g;

26. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,63 meq Cl'/g;

27. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,38 meq Cl'/g.

28-30. példa

A 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket, amelyek grammonként 3,1 meq brómot és keresztkötésű ágensként közelítőleg 2, 1 és 0,5 tömegszázalék (kb. 2,5, 1,25 és 0,64 mólszázalék 1,6-hexándiol-biszmetakrilátot tartalmaznak, 11-bróm-undecil-metakrilát és 1,6-hexándiol-biszmetakrilát l(b) példa szerinti polimerizációjával állítottunk elő. Az így kapott polimereket az l(c) példa szerint trimetilaminnal reagáltattuk, mely reakció során keresztkötésű ll-(trimetil-ammónio)-undecil-metakrilát kopolimereket kaptunk, amelyek cserekapacitása a következő:

28. példa: 2,5 mólszázalék keresztkötésű, 2,82 meq Cl'/g;

29. példa: 1,25 mólszázalék keresztkötésű,

2,85 meq Cl'/g;

30. példa: 0,54 mólszázalék keresztkötésű, 2,88 meq Cl'/g.

31-33. példa

A 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket, amelyek grammonként 3,0-3,1 meq brómot és keresztkötésű ágensként közelítőleg 2,1 és 0,5 tömegszázalék (=4,8, 2,4, 1,2 mólszázalék) divinil-benzolt tartalmaznak, 11-bróm-undecil-metakrilát és divinil-benzol l(b) példa szerinti polimerizációjával állítottuk elő. Az így nyert polimereket az l(c) példa szerint trimetilaminnal reagáltattuk, mely reakció során keresztkötésű 11 -(trimetil-ammónio)-undecil-metakrilát kopolimereket kaptunk, amelyek cserekapacitása a következő:

31. példa: 4,8 mólszázalék keresztkötésű, 2,77 meq Cl'/g;

32. példa: 2,4 mólszázalék keresztkötésű, 2,81 meq Cl'/g;

33. példa: 1,2 mólszázalék keresztkötésű, 2,86 meq Cl'/g.

34-36. példa

A 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket, amelyek grammonként körülbelül 3,0-3,1 meq brómot és keresztkötésű ágensként közelítőleg 3, 1,6 és 0,8 tömegszázalék (= 3,9, 1,5, 0,8 mólszázalék) tetraetilénglikol-biszmetakrilátot tartalmaznak, 11-bróm-undecil-metakrilát és tetraetilénglikol-biszmetakrilát l(b) példa szerinti polimerizációjával állítottuk elő. Az így nyert polimereket az 1 (c) példa szerint trimetil-aminnal reagáltattuk, s a megfelelő keresztkötésű ll-(trimetilammónio)-undecil-metakrilát kopolimereket kaptuk, amelyek cserekapacitása a következő:

34. példa: 3,9 mólszázalék keresztkötésű, 2,75 meq Cl'/g;

35. példa: 1,5 mólszázalék keresztkötésű, 2,83 meq Cl'/g;

36. példa: 0,8 mólszázalék keresztkötésű,, 2,87 meq Cl'/g.

37-39. példa

A 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket, amelyek grammonként közelítőleg 3,1 meq brómot és keresztkötésű ágensként körülbelül 2, 1 és 0,5 tömegszázalék (=1,9, 1,0, 0,5 mólszázalék) 2-etil2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol-triszmetakrilátot tartalmaznak, 11-bróm-undecil-metakrilát és 2-etil-2(hidroxi-metil)-l,3-propándiol-triszmetakrilát l(b) példában ismertetett eljárás szerinti polimerizációjával állítottuk elő. Az így nyert polimereket az l(c) példa szerint trimetil-aminnal reagáltattuk és a megfelelő keresztkötésű 1 l-(trimetil-ammónio)-undecil-metakrilát kopolimereket kaptuk, amelyek cserekapacitása a következő:

37. példa: 1,9 mólszázalék keresztkötésű, 2,85 meq Cl'/g;

38. példa: 1,0 mólszázalék keresztkötésű, 2,83 meq Cl'/g; .

38. példa: 0,5 mólszázalék keresztkötésű, 2,91 meq Cl'/g.

40-42. példa

340 g 10-bróm-dekanolt és 200 g metakrilsavanhidridet az 1 (a) példában ismertetett eljárás szerint reagáltattunk és szilikagélen történő kromatografálás után 193 g 10-bróm-decil-metakrilátot kaptunk.

g 10-bróm-decil-metakrilátot és 1 g etilén-glikol-biszmetakrilátot az l(c) példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltunk és 46,5 g közelítőleg 2 tömegszázalék (=3 mólszázalék) keresztkötésű 10bróm-decil-metakrilát kopolimer gyöngyöket kaptunk.

HU 209 397 B

Az előzőek szerint előállított keresztkötésű polimert részletekben külön-külön trimetil-aminnal, dimetil-dodecil-aminnal és piridinnel reagáltattuk az 1., 4. és 3. példában ismertetett eljárás szerint és mosás után a megfelelő keresztkötésű 10-helyettesített-decil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptunk, amelyek a következő cserekapacitással rendelkeznek:

40. példa: trimetil-ammónio-, 3,1 meq C17g;

41. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-,

2,1 meq C17g;

42. példa: 1-piridino-, 2,9 meq C17g.

43-44. példa

49,5 g 10-bróm-dodecil-metakrilátot és 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot az l(c) példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltunk és 42 g, közelítőleg tömegszázalék (=1,5 mólszázalék) keresztkötésű 10bróm-dodecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket kaptunk.

A fenti keresztkötésű polimert részletekben különkülön trimetilaminnal és N,N-dimetil-dodecil-aminnal reagáltattuk az 1. és 4. példában ismertetett eljárás szerint és mosás után a megfelelő keresztkötésű 10-helyettesített-decil-metakrilát kopolimereket kaptunk, amelyek cserekapacitása a következő:

43. példa: trimetil-ammónio-, 3,0 meq C17g;

44. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-,

2,1 meq C17g.

45-47. példa

340 g 12-bróm-dodekanolt és 200 g metakrilsavanhidridet az 1 (a) példában ismertetett eljárás szerint reagáltattunk és szilikagélen történő kromatografálás után 270 g 12-bróm-dodecil-metakrilátot kaptunk.

g 12-bróm-dodecil-metakrilátot és 0,92 g etilénglikol-biszmetakrilátot az l(c) példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltunk és 44,8 g közelítőleg tömegszázalék (=3,2 mólszázalék) keresztkötésű 12bróm-dodecil-metakrilát kopolimer gyöngyöket kaptunk.

A fenti keresztkötésű polimert részletekben különkülön trimetil-aminnal, N,N-dimetil-dodecil-aminnal és piridinnel reagáltattuk az 1., 4. és 3. példában ismertetett eljárás szerint és mosás után a megfelelő keresztkötésű 12-helyettesített-decil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptunk, amelyek a következő cserekapacitással rendelkeznek:

46. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,0 meq C17g;

47. példa: 1-piridino-, 3,0 meq C17g.

48. példa

Az l(b) példában ismertetett eljárás szerint előállított, 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecilmetakrilát kopolimer 4,51 g mennyiséget 10 g N-metilimidazollal reagáltattuk 40 cm³ dimetil-formamidban és az l(b) példában ismertetett mosás után 4,12 g 11(N,N' -metil-imidazolino)-undecil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, melynek cserekapacitása 2,64 meq C17g.

49. példa

Az l(b) példában ismertetett eljárással kapott,

1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecil-metakrilát kopolimerből 4,2 grammot 9,2 g N-metil-morfolinnal reagáltattunk 40 cm³ dimetil-formamidban és az l(c) példa szerinti mosás után 4,0 g ll-(N-metilmorfolinoj-undecil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, melynek cserekapacitása 2,34 meq C17g.

50. példa

Az l(b) példában ismertetett eljárás szerint előállított, 1,6 mólszázalék keresztkötésű 11-bróm-undecilmetakrilát kopolimer 4,75 grammnyi mennyiségét

8,2 g N-metil-piperidinnel reagáltattunk 40 cm³ dimetil-formamidban és az l(c) példában ismertetett mosás után 4,46 g ll-(N-metil-piperidino)-undecil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, amelynek cserekapacitása 2,49 meq C17g.

57. példa (a) 52 cm³ oxalil-klorid 1200 cm³ diklór-metánnal készített oldatához 64 cm³ vízmentes dimetil-szulfoxidot adtunk-60 °C-on. Húsz perc múlva 101,2 g 11-bróm-undekanol 400 cm³ diklór-metánnal készült oldatát adtuk a reakcióelegyhez. További 1 óra eltelte után 280 cm³ trimetil-amint adtunk lassan az elegyhez, majd tíz perc múlva, az addíció lejátszódása után a reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni. A szerves oldatot 500 cm³ vízzel, 2x500 cm³ 2M sósavval és 2x500 cm³telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, mgnézium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékul kapott olajat csökkentett (20 Pa) nyomáson, 117-119 °C-on ledesztilláltuk, így 80,7 g (81%) 11-bróm-undekanolt kaptunk.

(b) 5,0 g (6-hidroxi-hexil)-trifenil-foszfónium-bromid 20 cm³ diklór-metánnal készült oldatát 2,8 g kálium-tercier-butoxid 100 cm³ tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtettünk 5 °C-on. Tíz perc múlva 2,8 g 11-bróm-undekanol 20 cm³ tetrahidrofurános oldatát adtuk a reakcióelegyhez, amelyet ezután 5 °C-on kevertettünk mindaddig, míg vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizve a reakció befejeződött. 20 cm³víz hozzáadása után a reakcióelegyet vákuumban bepártoluk. 20 cm³ vizet adtunk a bepárlási maradékhoz és a vizes oldatot 2x50 cm³ éterrel extraháltuk.

Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, vákuumban bepároltuk, maradékul barna olajat kaptunk. Az olajból oszlopkromatográfiás tisztítás után 1,7 g (45%) 17-bróm-heptadec-6-en-l-olt nyertünk.

(c) 33,8 g 17-bróm-heptadec-6-en-l-olt Paar hidrogénező készülékben (345x10³ Pa kezdeti hidrogén nyomáson) oldószerként etanolt, katalizátorként 10 százalékos csontszenes palládiumot alkalmazva hidrogéneztünk, 26,1 g (76%) 17-bróm-heptadekan-lolt kaptunk.

(d) 25 g 17-bróm-heptadekan-l-ol és 11,1 cm³ metakrilsavanhidrid reakciójából az l(a) példában ismertetett eljárás szerint 14,6 g (48%) 17-bróm-heptadecilmetakrilátot kaptunk.

HU 209 397 B (e) 13,25 g 17-bróm-heptadecil-metakrilát és 0,13 g etilénglikol-biszmetakrilát l(b) példában ismertetett eljárás szerint végzett polimerizációjával 5,3 g 17-brómheptadecil-metakrilát polimert kaptunk, amely grammonként 2,5 meq brómot és keresztkötésű ágensként mólszázalék etilénglikol-biszmetakrilátot tartalmaz.

(f) A fenti 2 mólszázalék keresztkötésű 17-brómheptadecil-metakrilát polimer 5,2 grammnyi mennyiségét az l(c) példában ismertetett eljárás szerint trimetilaminnal reagáltattuk és 4,65 g 17-(N,N,N-trimeil-ammónio)-heptadecil-metakrilát-klorid kopolimert kaptunk, melynek cserekapacitása 2,35 meq C17g.

52-53. példa

41,41 g 3-bróm-propil-metakrilátot [19(a) példa], 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot, 8,09 g lauril-metakrilátot és 0,5 g azo-biszizobutironitrilt a 19(b) példában ismertetett eljárás szerint polimerizáltunk és 24,34 g, közelítőleg 2 tömegszázalék (=1,26 mólszázalék) keresztkötésű 3-bróm-propil-metakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk, amely 3,74 meq brómot tartalmaz grammonként (szitálás után 53-106 pm).

Ν,Ν-Dimetil-oktil-amint a 19. példa és Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön reagáltattuk a fenti polimerrel és a megfelelő 3-szubsztituált-propil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptuk, amelyek cserekapacitása a következő:

52. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,33 meq C17g;

53. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,14 meq C17g.

54-55. példa

41,41 g 3-bróm-propil-metakrilátot, 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot, 8,09 g sztirolt és 0,5 g azobiszizobutironitrilt a 19(b) példa szerint polimerizáltunk és 25,96 g, közelítőleg 1 tömegszázalék (=1,26 mólszázalék) keresztkötésű 3-bróm-propil-metakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk, amely 3,97 meq brómot tartalmaz grammonként (szitálás után 53106 pm).

Ν,Ν-Dimetil-oktil-amint a 19. példa és N,N-dimetil-dodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön reagáltattuk a fenti polimerrel és a megfelelő 3-szubsztituált propil-metakrilát-klorid kopolimereket kaptuk, amelyek a következő cserekapacitással rendelkeznek:

54. példa: N,N-dimetil-N-oktil-ammónio-,

2,49 meq C17g;

55. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,21 meq C17g.

56-57. példa

508,9 g 8-bróm-oktanol 186 cm³ piridinnel és 1500 cm³ hexánnal készült oldatához 236 cm³ metakrilsavanhidridet adtunk 10 °C-on. 1 óra eltelte után ezen a hőmérsékleten 5 g dimetil-amino-piridint adtunk a reakcióelegyhez úgy, hogy a hőfokot jégfürdővel tartottuk az adott értéken. A reakcióelegyet ezután napon át szobahőfokon kevertettük. 1000 cm³ 2M sósav hozzáadása után a hexános fázist elválasztottuk.

A vizes fázist 500 cm³ hexánnal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x500 cm³ 2M sósavval, 500 cm³vízzel, 2x500 cm³ telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 100 cm³ vízzel mostuk. Magnéziumszulfáttal történő szárítás után az oldatot vákuumban bepároltuk, 572,2 g tiszta olajat kaptunk, amelyet szilikagélen hexán:diklór-metán (50:50) eluenssel kromatografáltunk és 230,2 g (37%) 8-bróm-oktil-metakrilátot kaptunk.

49,5 g 8-bróm-oktil-metakrilátot, 0,5 g etilén-glikol-biszmetakrilátot és 0,5 g azo-biszizobutironitrilt a 19(b) példában ismertetett módon polimerizáltuk és 41,66 g, közelítőleg 1 tömegszázalék (=1,48 mólszázalék) keresztkötésű 8-bróm-oktil-metakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk, amely grammonként 3,53 meq brómot tartalmaz.

Trimetil-amint az 1., Ν,Ν-dimetil-dodecil-amint a 20. példa szerint külön-külön reagáltattunk a fenti polimerrel és a megfelelő 8-szubsztituált-oktil-metakrilátklorid kopolimereket kaptuk, amelyek cserekapacitása a következő:

56. példa: trimetil-ammónio-, 3,15 meq C17g;

57. példa: N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio-, 2,02 meq C17g.

58. példa

14,1 g 6-klór-hexil-metakrilát/etilénglikol-biszmetakrilát kopolimert (amely 4,1 meq klórt tartalmaz és megközelítőleg 1,9 mólszázalék keresztkötésű, ld. 17. példa) 6 g nátrium-bromiddal és 63,2 g etil-bromiddal reagáltattunk 200 cm³ N-metil-pirrolidonban 65 °C-on 6 napon át. A sűrű szuszpenziót szűrtük, az 53 pM-nél kisebb méretű frakciót eldobtuk. A megmaradó polimert vízzel, metanollal, acetonnal és dietil-éterrel mostuk, vákuumban 16 órán át szárítottuk és így 14,97 g 6-bróm-hexil-metakrilát/etilénglikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk, amely grammonként 3,47 meq brómot tartalmaz, klór nem észlelhető.

A fenti polimer 4 grammját 7,6 g N,N-dimetil-oktilaminnal reagáltattuk 40 cm³ dimetil-formamidban 70 ’Con 16 órán át. Az elegyet ezután hűtöttük, szűrtük és az 53 pM-nél kisebb méretű frakciót eldobtuk. A megmaradó polimert metanollal, 2N vizes sósavval, vízzel, metanollal és dietil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk és 4,72 g 6-(N,N-dimetil-N-oktil-ammónio)-hexil-metakrilát-klorid/etilén-glikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formájában, amely grammonként 2,42 meq kloridot tartalmaz.

59. példa

Az 58. példa szerint előállított 6-bróm-hexil-metakrilát kopolimer 3,66 grammnyi mennyiségét

7,75 g Ν,Ν-dimetil-dodecil-aminnal reagáltattuk 40 cm³ dimetil-formamidban az 58. példa szerint és hasonló feldolgozás után 5,01 g, közelítőleg 1,9 mólszázalék keresztkötésű 6-(N,N-dimetil-N-dodecilammónio)-hexil-metakrilát-klorid/etilénglikol-bisz metakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formában, amely grammonként 2,1 meq kloridot tartalmaz.

HU 209 397 B

60. példa

7,30 g 6-klór-hexil-metakrilát/etilénglikol-biszmetakrilát kopolimert (amely grammonként 4,1 meq kloridot tartalmaz és közelítőleg 0,9 mólszázalék keresztkötésű, ld. 17. példa) 3,1 g nátrium-bromiddal és 32,7 g etil-bromiddal reagáltattunk 200 cm³ N-metilpirrolidonban 65 °C-on 6 napon át. A sűrű szuszpenziót szűrtük és az 53 μΜ-nél kisebb méretű frakciót eldobtuk. A megmaradó polimert vízzel, metanollal, acetonnal és dietil-éterrel mostuk és vákuumban szárítottuk, 16 órán át, 6,82 g 6-bróm-hexil-metakrilát/etilénglikolbiszmetakrilát kopolimert kaptunk, amely grammonként 3,4 meq brómot tartalmaz, klór nem észlelhető.

A fenti polimerből 3,4 grammot 7,6 g N,N-dimetiloktil-aminnal reagáltattunk 40 cm³ dimetil-formamidban 70 °C-on 16 órán át. Az elegyet ezután hűtöttük, szűrtük és az 53 μΜ-nél kisebb méretű frakciót eldobtuk. A megmaradó polimert metanollal, 2N sósavoldattal, vízzel, metanollal és dietil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk és 3,47 g 6-(N,N-dimetil-N-oktil-ammónio)-hexil-metakrilát-klorid/etilénglikol-biszmetak rilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formában, amely grammonként 2,45 meq kloridot tartalmaz.

61. példa

A 60. példa szerint előállított 6-bróm-hexil-metakrilát kopolimer 3,28 grammját 7,75 g N,N-dimetil-dodecil-aminnal reagáltattunk 40 cm³ dimetil-formamidban az 58. példában leírt módon és hasonló feldolgozás után 4,37 g közelítőleg 0,9 mólszázalék keresztkötésű 6-(N,N-dimetil-N-dodecil-ammónio)-hexil-metakrilátklorid/etilén-glikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formában, amely grammonként 2,14 meq kloridot tartalmaz.

62. példa

47,75 g 10-bróm-dodecil-metakrilátot és 0,25 g etilénglikol-biszmetakrilátot a 19(c) példában ismertetett eljárás szerint polimerizáltunk és 41,5 g kopolimert kaptunk, amely grammonként 3,2 meq brómot tartalmaz és közelítőleg 0,5 tömegszázalék (0,8 mólszázalék) keresztkötésű. Az így nyert polimerből 7,78 g-ot 50 cm³ 33 százalékos alkoholos trimetil-aminnal reagáltattunk 170 cm³ dimetil-formamidban az l(c) példa szerint és hasonló feldolgozás után 6,42 g közelítőleg 0,8 mólszázalék keresztkötésű lO-(trimetil-ammónio)undecil-metakrilát-klorid/etilénglikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formájában, amely grammonként 3,1 meq kloridot tartalmaz.

63. példa

-Bróm-undecil-metakrilát/tetraetilénglikol-biszmetakrilát kopolimert (amely grammonként 3,1 meq brómot tartalmaz és közelítőleg 1,5 mólszázalék keresztkötésű, ld. 34. példát) a 2. példában ismertetett eljárás szerint Ν,Ν-dimetil-oktil-aminnal reagáltatok és 11 -(N,N-dimetil-N-oktil-ammónio)-undecil-metakrilát-klorid/tetraetilénglikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formában, amely grammonként 2,25 meq klorid tartalmaz.

64. példa

-Bróm-undecil-metakrilát/tetreaetilénglikol-biszmetakrilát kopolimert (amely grammonként 3,1 meq brómot tartalmaz és közelítőleg 0,8 mólszázalék keresztkötésű, ld. 35. példát) a 2. példában ismertetett eljárás szerint Ν,Ν-dimetil-oktil-aminnal reagáltattunk és 1 l-(N,N-dimetil-N-oktil-ammónio)-undecil-metakrilátklorid/tetraetilénglikol-biszmetakrilát kopolimert kaptunk piszkosfehér gyöngypolimer formájában, amely grammonként 2,25 meq kloridot tartalmaz.

65. példa

49,5 g 12-bróm-dodecil-metakrilátot és 0,5 g etilénglikol-biszmetakrilátot az l(c) példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltok és 38,8 g, közelítőleg 1 tömegszázalék (=1,6 mólszázalék) keresztkötésű 12bróm-dodecil-metakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk. Ezt a polimert az 1. példa szerint trimetil-aminnal reagáltatok és 12-(trimetil-ammónio)-dodecil-metakrilátklorid/etilénglikol-biszmetakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk, amely grammonként 2,78 meq kloridiont tartalmaz és közelítőleg 1,6 mólszázalék keresztkötésű.

66. példa

49,75 g 12-bróm-dodecil-metakrilátot és 0,25 g etilénglikol-biszmetakrilátot az l(c) példában ismertetett eljárás szerint kopolimerizáltunk és 20 g, közelítőleg 0,5 tömegszázalék (= 0,8 mólszázalék) keresztkötésű 12-bróm-dodecil-metakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk. Ezt a polimert az 1. példa szerint trimetil-aminnal reagáltatok és 12-(trimetil-ammónio)-dodecil-metakrilát-klorid/etilén-glikol-biszmetakrilát kopolimer gyöngyöt kaptunk, amely grammonként 2,74 meq kloridiont tartalmaz és közelítőleg 0,8 mólszázalék keresztkötésű.

A. példa

A szétrágható tabletta-készítmény a következőképpen állítható elő:

6. példa vegyülete:	mg/tabletta 1250
szilícium-dioxid	15
mikrokristályos cellulóz	280
szorbit	445
laktóz	450
édesítőszer	5
mentacukor	30
magnézium-sztearát	25
	2500 mg

B. példa

Élelmiszer adalék készítményt, például regenerációhoz való ízesítőt, vagy élelmiszerrel való keveréket úgy állítunk elő, hogy porkészítménybe juttatjuk be a 6. számú vegyület 250 mg-ját 50 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 2400 mg szukrózt és 50 mg illatosító szert.

HU 209 397 B

Adatok

In vitro disszociációs vizsgálat

A következő vizsgálat a találmány szerinti polimerek epesavhoz való affinitásának mérését szolgáltatja a glikollarány és annak az aránynak a megállapításán át, amelyen ezek az epesavak a nagytérfogatú pufferbe belediffundálnak; a glikokollarány (GC) a GC kötés mennyiségén alapszik t = 0 időben az 5 μΜ koncentrációjú telítettségnél. Az eredmények a GC kötés kezdeti mennyisége (t = 0) és pufferben q perccel később (t = 2 min) megmaradt kötés mennyisége; ezekből a számértékekből megállapítható azoknak a GC kötéseknek a disszociációs, azaz proporciós százaléka, amelyek 2 perc múlva a polimerből disszociálnak. A hatékonyabb, a csökkent disszociációs polimerek várhatók az epesavak in vivő extraktumában.

Módszer

150 mg teszt vegyületet 30 ml 5 μΜ nátrium-glikokoláttal hoztunk egyensúlyba Krebs pufferben. A vegyületet centrifugálással elválasztottuk és a teljes kötést úgy határoztuk meg, hogy az összes felhasznált epesavból kivontuk a felülúszóból lévő mennyiséget. A disszociáció mérésére a vegyületet Krebs pufferben reszuszpendáltuk, az elegyet rázattuk és egy szűrőn keresztül 20 percig néhányszor mintát vettünk. A radioaktivitást és a disszociált epesavat a szűrletben határoztuk meg.

Eredmények

A következő disszociációs %-okat kaptuk:

Példák Disszociációs%

1-15,17,20-24,27-51, 58-65 4-15

16, 18, 19, 25, 26, 54-58 16-36

Amint a fenti eredmények mutatják, a vegyületek igényelt sora azoknak a polimereknek a sorát jelenti, amelyeknek az egyensúlyi állapotban nagy az epesav megkötő kapacitása. Ez a kapacitás főként akkor tűnik ki, ha a találmány szerinti vegyületeket összehasonlítjuk hasonló akrilpolimerekkel, amelyekben n értéke 1-5 értéke 1-5 és R'-R³ mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport (ld. 3 787 474 számú USA-beli szabadalmi leírás).

Ennek illusztrálására két 3-(trimetil-ammónio)propil-metakrilát-klorid kopolimert (A és B példák, amelyeket a fentiekben leírtakkal analóg eljárással állítottunk elő) teszteltünk ugyanabban a vizsgálatban és összehasonlítottuk az igényelt találmányt a legközelebbi analógokkal. Az eredményeket az 1. táblázatban összegeztük, amelyben az EGBMA etilénglikol-biszmetakrilátot és az EMA etil-metakri látót jelent.

1. Táblázat

Tesztvegyület példaszám	Keresztkötés %-a	X	X¹	n	NR*R²R³	Disszociáció %-a
A	1,6	EGBMA	-	3	N(CH₃)₃	100
2	1,6	EGBMA	-	3	N(CH₃)₂C₈H₁₇	12
1	1,6	EGBMA	-	11	N(CH₃)₃	5
22	1,6	EGBMA	-	3	N(CH₃)₂C₁₂H₂₅	8
43	1,6	EGBMA	-	10	N(CH₃)₃	7
B	1,6	EGBMA	EMA	3	N(CH₃)₃	62
18	1,6	EGMBA	EMA	6	N(CH₃)₃	32
19	1,6	EGBMA	EMA	3	N(CH₃)₂C₈H₁₇	23
20	1,6	EGBMA	EMA	3	N(CH₃)₂C₁₂H₂₅	10
60	1,6	EGBMA	EMA	6	N(CH₃)₂C₈H₁₇	14
61	1,6	EGBMA	EMA	6	N(CH₃)₂C₁₂H₂₅	5

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű polimer előállítására

- a képletben a, b és c a polimerben lévő egységek relatív mólszázalékát jelentik, a értéke közelítőleg 25-99,5, b értéke körülbelül 0,5-8 mólszázalék körül lehet,

X jelentése keresztkötő egység, éspedig divinilbenzol, (i) általános képletű alkilénglikol-biszmetakrilát, vagy (ii) általános képletű triszmetakrilát, ahol m értéke 2-6, z értéke 1-4, és b jelentése a fenti;

X^I komonomer egységet jelent, mely lehet sztirol, egy (iii) általános képletű alkil-akrilát, ahol c jelentése a fenti,

R jelentése az alábbiakban megadott és R⁴ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik l^t szénatomos alkilcsoport és

R³ 1-15 szénatomos alkil- vagy az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos aralkilcsoportot jelent; vagy

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot,

R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin- vagy morfolingyűrűt jelent; vagy

R‘-R³a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piridin vagy imidazolgyűrűt jelent;

n értéke 1-20,

HU 209 397 B p a polimer polimerizációs fokát jelölő szám, értéke

1000-nél nagyobb; és

Y~ jelentése fiziológiailag elfogadható - előnyösen halogenid - ion;

azzal a megkötéssel, hogy (i) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és (ii) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² vagy R³ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt telítetlen gyűrűtől eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű keresztkötésű polimert - ebben a képletben a, b, c, p, R, X, X¹ és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal és Z jelentése egy aminnal helyettesíthető csoport - reagáltatunk egy NR’R²R³ általános képletű aminnal, ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-4 szénatomos alkanolt használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40 ’C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyület előállítására - a képletben a, b és c a polimerben lévő egységek mólszázalékát jelentik, a értéke 25-99,5 mólszázalék és b értéke 0,5-8 mólszázalék;

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és mindegyik 1—4 szénatomos alkilcsoport és

R³ 1-15 szénatomos alkil- vagy az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos aralkilcsoportot jelent; vagy

R¹ 1-14 szénatomos alkilcsoportot,

R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin- vagy morfolingyűrűt jelent; vagy

R¹, R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piridin- vagy imidazolgyűrűt képez;

n értéke 1-20,

R⁴ 1-20 szénatomos alkilcsoportot jelent; m értéke 2-6; z értéke 1-4;

p a polimer polimerizációs fokát jelölő szám, értéke

1000-nél nagyobb; és

Y jelentése fiziológiailag elfogadható - előnyösen halogenid - ion;

azzal a megkötéssel, hogy (i) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és (ii) ha n értéke 1-5, akkor R¹, R² és R³ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piridin- vagy imidazolgyűrűtől eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek körébe tartozó ll-(N,N,N-trimetilammónio)-undecil-metakrilát-klorid vagy 11-(N,N,Ntrimetil-ammónio)-dodecil-metakrilát-klorid etilénglikol-biszmetakrilát kopolimerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.