DE68919061T2

DE68919061T2 - Verbindungen.

Info

Publication number: DE68919061T2
Application number: DE68919061T
Authority: DE
Inventors: David Alston; Deirdre Mary Bernadette Hickey; Albert Andrzej Jaxa-Chamiec
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1988-12-13
Filing date: 1989-12-11
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2009-12-12
Also published as: ZW16589A1; HU896510D0; NO894995D0; EP0373852A2; DE68919061D1; IE893966L; DK621289D0; AU620183B2; GB8829088D0; NO894995L; CA2004706A1; ES2063829T3; HUT53135A; US5441731A; PT92531A; EP0373852A3; ATE113299T1; PT92531B; MY105079A; NZ231728A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anionenaustauschpolymere, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Senkung der Plasmacholesterinspiegel bei Menschen.
Die koronare Herzkrankheit (CHD) ist eines der ernstzunehmendsten Gesundheitsprobleme der heutigen Gesellschaft. Weltweite epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die Häufigkeit der CHD mit einer Zahl unabhängiger Risikofaktoren, insbesondere zum Beispiel hohen Konzentrationen an Serumcholesterin (Hypercholesterinämie) zusammenhängt. Solche ungünstigen Faktoren führen zu Arteriosklerose und letztlich in schweren Fällen zu intermittierendem Hinken, cerebrovaskulärer Insuffizienz, Thrombose und Herzstillstand.
Es ist bekannt, daß Ionenaustauschpolymere als Sequestrierungsmittel verwendet werden können, um Gallensäuren und -salze im Intestinaltrakt unter Bildung von Komplexen zu binden, die dann im Kot ausgeschieden werden. Diese Sequestrierung führt zu einer Abnahme der Menge an Gallensäuren, die über den enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurückkommen. Die Synthese von Ersatzgallensäuren aus hepatischem Cholesterin vermindert hepatisches Cholesterin, reguliert die hepatischen LDL-Rezeptoren und reduziert folglich die Plasmacholesterinspiegel. Es wurde erkannt, daß solche Sequestrierungspolymere zur Behandlung der Hypercholesterinämie verwendbar sind, und es wurde jetzt bewiesen, daß die Senkung des Serumcholesterins mit Gallensäuresequestrierungsmitteln eine günstige Wirkung beim Schutz gegen das Auftreten der koronaren Herzkrankheit aufweist.
Ein besonderes Mittel, das zur Zeit verwendet wird, um die Serumcholesterinspiegel bei Menschen durch Binden von Gallensäuren im Intestinaltrakt zu senken, ist Cholestyramin. Cholestyramin ist ein vernetztes Anionenaustauschpolystyrolpolymer, das eine an das Polymergerüst gebundene, ionisierbare Trimethylammoniumgruppe trägt. Jedoch ist die Verwendung dieses Mittels mit einer Zahl unerwunschter Nebenwirkungen verbunden, zum Beispiel hat es es einen unangenehmen Geschmack und muß in hohen Dosen genommen werden und verursacht in einigen Fällen Blähungen, Verstopfung und andere Darmnebenwirkungen. Außerdem ist seine Fähigkeit zum Binden von Gallensäuren in bezug auf die Harzmengen, die verwendet werden müssen (bis zu 36 g pro Person pro Tag), ineffizient.
Außerdem sind auf dem Fachgebiet andere Polymere als Sequestrierungsmittel offenbart worden, insbesondere offenbart die US 3 787 474 die Verwendung von Polymeren, die von Acrylmonomeren der Struktur RCH=CHR¹A abgeleitet sind, in der R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und A zum Beispiel einen Rest CO&sub2;(CH&sub2;)&sub2;N(R³)&sub2;R&sup4;X bedeutet, in dem R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und X Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin; oder CH&sub3;SO&sub3;&supmin; darstellt, die mit Methylbisacrylamid oder Ethylenglykolbismethacrylat vernetzt sind; die US 4 393 145 offenbart weitere von Acrylmonomeren abgeleitete Polymere, die durch Divinylbenzol vernetzt sind (10 bis 12%), und die SE 7 906 129 offenbart Acrylpolymere, die durch ein Divinylvernetzungsmonomer zu 10 - 12% vernetzt sind. Jedoch sind trotz dieser Offenbarungen keine solchen Acrylpolymere zur Verwendung bei Menschen verfügbar und es bleibt ein Bedarf an wirksamen Gallensäuresequestrierungsmitteln, die nicht die Nachteile aufweisen, die mit den zur Zeit verwendeten Mitteln verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem ersten Aspekt vernetzte Polymere der Struktur (I) bereit
in der
a, b und c die relativen Molprozentsätze der in dem Polymer vorliegenden Einheiten anzeigen, wobei a von 25 bis 99,5 Molprozent und b von 0,5 bis 8 Molprozent ist;
X eine Vernetzungseinheit bedeutet;
X¹ eine Comonomereinheit darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen und R³ einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet; oder R¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält; oder R¹ bis R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält;
n 1 bis 20 ist;
p eine Zahl ist, die den Polymerisationsgrad des Polymers anzeigt, und
Y&supmin; ein physiologisch verträgliches Gegenion darstellt, mit der Maßgabe, daß,
(i) wenn n 1 bis 5 ist, nicht alle Reste R¹, R² und R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten; und
(ii) wenn n 1 bis 5 ist, R¹, R² und R³ zusammen keinen ungesättigten Ring bilden.
Geeigneterweise ist a von 25 bis 99,5 Molprozent; vorzugsweise von 60 bis 99,5 Molprozent.
Geeigneterweise ist b von 0,5 und 8 Molprozent; vorzugsweise von 0,5 bis 5,0 Molprozent.
Geeigneterweise stellt X eine Vernetzungseinheit dar, d.h. eine Einheit, die eine zufällige Verteilung von Vernetzungsstellen zwischen Polymerketten bereitstellt.
Bevorzugt schließen solche Einheiten zum Beispiel Divinylbenzol, Alkylenglykolbismethacrylate der Struktur (i)
in der m 2 bis 6 ist, z 1 bis 4 ist und b 0,5 bis 8 Molprozent des Polymers umfaßt, und Trismethacrylate der Struktur (ii) ein
Geeigneterweise ist z 1 bis 4, vorzugsweise ist z 1. Geeigneterweise ist m 2 bis 6, vorzugsweise ist m 2.
Geeigneterweise stellt X¹ eine Comonomereinheit dar. Vorzugsweise bedeutet X¹ Styrol, ein Alkylalkylat der Struktur (ii) oder ein Alkylstyrol der Struktur (iii)
in der R und c wie für Struktur (I) beschrieben sind und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest darstellt. In solchen Comonomeren ist der Rest R vorzugsweise eine Methylgruppe und der Rest R&sup4; ist vorzugsweise ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest.
Geeigneterweise bilden R¹ bis R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält. Geeignete Beispiele solcher Ringe sind ungesättigte 5- oder 6-gliedrige Ringe, wie ein Imidazolyl- und Pyridylring. Geeigneter stellt R¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest dar und R² und R³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält. Geeignete Beispiele gesättigter Ringe schließen zum Beispiel Morpholino-, Piperidino- und Piperazinoringe und außerdem bicyclische Ringe ein, d.h. diejenigen, in denen der Rest R¹ eine Brücke zwischen den zwei Stickstoffatomen eines gesättigten Rings bildet, z.B. Diazabicyclo[2.2.2]octanringe der Struktur
Vorzugsweise sind R¹ und R² gleich oder verschieden und stellen jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste dar; stärker bevorzugt sind R¹ und R² gleich und bedeuten jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, insbesondere eine Methylgruppe; und R³ stellt einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest dar, vorzugsweise einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest, am stärksten bevorzugt einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, insbesondere einen C&sub1;&sub2;-Alkylrest.
Geeigneterweise ist n 1 bis 20; vorzugsweise ist n 10 bis 20; am stärksten bevorzugt ist n 10 bis 12.
p ist eine Zahl, die den Polymerisationsgrad des Polymers anzeigt. Wegen der dreidimensionalen Vernetzung können für p keine genauen Zahlen angegeben werden, aber in jedem Fall wird sie größer als 1000 sein.
Geeigneterweise bedeutet Y&supmin; ein physiologisch verträgliches Gegenion, wie Bicarbonat, Carbonat, Formiat, Acetat, Sulfonat, Propionat, Malonat, Succinat, Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Ascorbat, Sulfat, Phosphat, Halogenid oder Glucuronat, oder das Anion einer Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure. Vorzugsweise stellt Y&supmin; ein Sulfat-, Phosphat- oder Halogenidion dar; stärker bevorzugt ein Halgenidion, insbesondere ein Chloridion.
Es ist zu bemerken, daß C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylreste, wie sie hier definiert sind, sowohl geradlinige als auch verzweigte Alkylreste einschließen.
Eine bevorzugte Unterklasse von Polymeren, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, sind die Polymere der Struktur (IA)
in der
a, b und c die relativen Molprozentsätze der in dem Polymer vorliegenden Einheiten anzeigen, wobei a von 25 bis 99,5 Molprozent und b von 0,5 bis 8 Molprozent ist;
R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R¹ und R² jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen;
R³ einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet, oder
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen und R³ einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylrest bedeutet; oder R¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält; oder R¹ bis R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält;
n 1 bis 20 ist und
R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest darstellt;
m 2 bis 6 ist;
z 1 bis 4 ist;
Y&supmin; ein physiologisch verträgliches Gegenion darstellt und p eine Zahl ist, die den Polymerisationsgrad des Polymers anzeigt;
mit der Maßgabe, daß,
(i) wenn n 1 bis 5 ist, nicht alle Reste R¹, R² und R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten; und
(ii) wenn n 1 bis 5 ist, R¹, R² und R³ zusammen keinen ungesättigten Ring bilden.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung werden auch durch ihre Gesamtaustauschkapazität charakterisiert, d.h. die theoretische Maximalkapazität des Harzes, wenn jedes Gegenion mit Gallensäure ausgetauscht würde. In dieser Patentschrift ist die Gesamtaustauschkapazität als Milliäquivalente des Gegenions pro Gramm Trockengewicht des Polymers definiert.
Geeignete Gesamtaustauschkapazitäten liegen, zum Beispiel wenn das Gegenion Y&supmin; ein Chloridion ist, im Bereich von etwa 1,5 bis etwa 5,0 mäq Cl&supmin; pro Gramm Harz. Innerhalb dieses Bereichs sind Polymere bevorzugt, die eine Gesamtaustauschkapazität zwischen 2 und 3 mäq Cl&supmin;/Gramm Harz aufweisen.
Es ist zu bemerken, daß der Begriff "Gallensäure", wenn er hier verwendet wird, so aufgefaßt werden soll, daß er Gallensäuren, Gallensalze und Konjugate davon einschließt.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten analog sind. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung der Polymeren der Struktur (I) bereit, das umfaßt:
(a) Umsetzung eines Polymers der Struktur (II)
in der a, b, c, p, R, X, X¹ und n wie für Struktur (I) beschrieben sind und Z einen durch ein Amin ersetzbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Struktur R¹R²R³N, in der R¹ bis R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind; oder
(b) Umsetzung eines Polymers der Struktur (III)
in der a, b, c, p, R, X, X¹ und n wie für Struktur (I) beschrieben sind und Z¹ einen Rest NR¹R³ oder NR¹R² darstellt, in dem R¹ bis R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind, mit einer Verbindung der Struktur R&sup5;Z, in der R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, wenn Z¹ NR¹R³ darstellt, oder einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet, wenn Z¹ NR¹R² darstellt, und Z einen durch ein Amin ersetzbaren Rest bedeutet; oder
(c) Umsetzung eines Polymers der Struktur (IV)
in der a, b, c, p und R wie für Struktur (I) beschrieben sind, mit einer Verbindung der Struktur Z²(CH&sub2;)nN+R¹R²R³M&supmin; (V), in der n, R¹, R² und R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind, M&supmin; ein Gegenion darstellt und Z² eine durch ein Carboxylatanion ersetzbare Abgangsgruppe bedeutet.
Geeignete durch ein Amin ersetzbare Reste Z werden dem Fachmann bekannt sein und schließen zum Beispiel ein Halogenatom, wie ein Bromatom, ein.
Geeignete durch ein Carboxylatanion ersetzbare Abgangsgruppen Z² werden dem Fachmann bekannt sein und schließen zum Beispiel ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure, ein.
Geeignete Gegenionen M&supmin; sind zum Beispiel solche, wie sie hier für Y&supmin; beschrieben sind.
Die Umsetzung zwischen einem Polymer der Struktur (II) und einer Verbindung der Struktur R¹R²R³N kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, wie Methanol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Nitromethan oder Sulfolan ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Methanol bei einer Temperatur von etwa 40º über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden oder bis zum Abschluß der Umsetzung ausgeführt.
Die Umsetzung zwischen einem Polymer der Struktur (III) und einer Verbindung der Struktur R&sup5;Z kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden.
Die Umsetzung zwischen einem Polymer der Struktur (IV) und einer Verbindung der Struktur (V) kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.
Die Zwischenstufenpolymere der Struktur (II) können aus leicht erhältlichen Materialien durch den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Polymere der Struktur (II), in der X eine Vernetzungseinheit der Struktur (i), in der z 1 und m 2 ist, darstellt und Z ein Bromatom bedeutet und R eine Methylgruppe darstellt, durch Umsetzung des entsprechenden Bromalkylmethacrylats, Ethylenglykolbismethacrylats und gegebenenfalls zum Beispiel eines C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylalkacrylats (falls eine Comonomereinheit X¹ im Endpolymer erwünscht ist) in einer wäßrigen, Polyvinylalkohol umfassenden Suspension in Gegenwart eines Initiators bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Geeignete Initiatoren werden dem Fachmann bekannt sein und schließen zum Beispiel Azobisisobutyronitril, Benzoylperoxid und WAKO V601 (Handelsname - MeO&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CN=NC(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;Me) ein.
Die Zwischenstufenpolymere der Struktur (III) können aus den Polymeren der Struktur (II) durch Umsetzung mit einem Amin der Struktur R¹R²NH oder R¹R³NH unter den gleichen oder ähnlichen Bedingungen, wie für die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II) und einer Verbindung der Struktur R¹R²R³N angegeben, hergestellt werden.
Die Zwischenstufenpolymere der Struktur (III) können auch durch Copolymerisieren eines Monomers der Struktur (VII)
in der R, n, und Z¹ wie für Struktur (III) definiert sind, mit einem geeigneten Vernetzungsmittel (X) und gegebenenfalls einer Comonomereinheit (X¹) in einer wäßrigen, Polyvinylalkohol umfassenden Suspension in Gegenwart eines Initiators bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Struktur (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsmonomere können durch Methoden hergestellt werden, die den Fachleuten bekannt sind. Zum Beispiel können Chlor- oder Bromalkylmethacrylate durch Umsetzung des entsprechenden Chlor- oder Bromalkanols und Methacrylsäureanhydrids in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, oder durch Umsetzung des entsprechenden Chlor- oder Bromalkanols mit Methacryloylchlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden - geeignete Kombinationen von Basen und Lösungsmitteln schließen zum Beispiel Natriumbicarbonat in Lösungsbenzin als Lösungsmittel und Pyridin als Base in Toluol als Lösungsmittel ein (vgl. das Verfahren, das in Polymer (1987) 28, 325 - 331 und Br. Polymer J. (1984) 16, 39 -45 beschrieben ist).
Es wurde gefunden, daß die Polymere der Struktur (I) sowohl in in vitro- als auch in in vivo-Modellen Gallensäuren binden. Wie schon vorstehend erwähnt, wurde erkannt, daß das Entfernen von Gallensäuren aus dem Intestinaltrakt auf diese Weise die Serumcholesterinspiegel senkt und auch eine günstige Wirkung beim Schutz gegen Arteriosklerose und ihre abhängigen klinischen Beschwerden aufweist. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem weiteren Aspekt Polymere der Struktur (I) zur therapeutischen Verwendung, insbesondere zur Senkung der Serumcholesterinspiegel bei Säugern, einschließlich Menschen bereit. Außerdem wird erwartet, daß die Polymere der Struktur (I) zum Schutz gegen Arteriosklerose und ihre Folgen und zum Beispiel bei der Behandlung von Pruritus und Durchfall verwendbar sind.
Wenn Polymere der Struktur (I) therapeutisch verwendet werden, werden sie im allgemeinen in einem Arzneimittel verabreicht.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird deshalb ein Arzneimittel bereitgestellt, das ein Polymer der Struktur (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die Mittel der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die Pharmaziefachleuten gut bekannt sind.
Die Polymere werden vorzugsweise als Formulierungen in Beimischung mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Arzneimittelträgern verabreicht, die physikalisch und chemisch mit dem Polymer verträglich sind, die ungiftig und ohne schädliche Nebenwirkungen sind, aber die der Dosierungsform angemessene Eigenschaften verleihen.
Im allgemeinen sind für flüssige Formulierungen wäßrige pharmazeutisch verträgliche Träger, wie Wasser selbst oder wäßriges verdünntes Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Glycerin oder Sorbitlösungen, bevorzugt. Solche Formulierungen können auch Konservierungsmittel und Aromastoffe und Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Invertzucker, Kakao, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Fruchtsäfte usw., einschließen. Im allgemeinen sollten auf verdaulichem Öl oder Fett basierende Träger vermieden oder minimiert werden, da sie zu dem Zustand beitragen, der durch die Verwendung der Polymere gelindert werden soll. Bei längerem Kontakt werden sie auch einer Absorption durch die Polymere unterworfen und somit wird die Kapazität des Polymers, nach Verabreichung Gallensäuren zu absorbieren, verringert.
Die Polymere können auch als "Konzentrate", zur Verdünnung unmittelbar vor der Verabreichung, und als zur direkten oralen Verabreichung geeignete Formulierungen hergestellt werden. Sie können oral nach Belieben verabreicht werden, auf einer verhältnismäßig kontinuierlichen Grundlage, zum Beispiel durch Dispergieren des Polymers in Wasser, Getränken oder Nahrung, zum Beispiel in einer Granulatdarreichung, die zur Beimischung mit Wasser oder einem anderen Getränk geeignet ist, um eine genießbare Trinksuspension bereitzustellen.
Vorzugsweise werden die Polymere in Tablettenform oder in Gelatinekapseln verabreicht, die feste Polymerteilchen oder eine nicht-wäßrige Suspension des festen Polymers enthalten, die ein geeignetes Suspensionsmittel enthält. Geeignete Arzneimittelträger für solche Formulierungen werden Fachleuten bekannt sein und schließen zum Beispiel für Tabletten und Kapseln Lactose, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Povidon, Natriumstärkeglykolat und Stärken und für Suspensionen in Kapseln, Polyethylenglykol, Propylenglykol und kalloidales Siliciumdioxid ein. Falls gewünscht, umfassen diese Dosierungsformen außerdem gegebenenfalls geeignete Aromastoffe. Alternativ kann eine kaubare Tablette oder Granulatdarreichung verwendet werden, die geeignete Aromastoffe und ähnliche Mittel beinhaltet.
Vorzugsweise wird das Polymer in Einheitsdosierungsform verabreicht, wobei jede Dosierungsform vorzugsweise 0,5 bis 1,5 g Polymer enthält.
Die tägliche Dosierungsvorschrift für einen erwachsenen Patienten kann zum Beispiel eine tägliche orale Gesamtdosis zwischen 1 und 10 g, vorzugsweise 1 - 5 g, sein, wobei die Verbindung 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht wird. Geeigneterweise wird die Verbindung über eine kontinuierliche Therapiezeit von einem Monat oder länger verabreicht, die ausreicht, um die erforderliche Senkung der Serumcholesterinspiegel zu erzielen.
Außerdem können die Polymere der vorliegenden Erfindung (zusammen oder nacheinander) mit weiteren Wirkstoffen, wie HMGCoA-Reduktase-Hemmstoffen und anderen hypocholesterinämischen Mitteln, und anderen Arzneistoffen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen mitverabreicht werden.
Die folgenden Daten und Beispiele zeigen die Eigenschaften und die Herstellung der Polymere der vorliegenden Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden festgehalten.
Die Austauschkapazität der ammoniumsubstituierten Polymere wurde durch Elementaranalyse und/oder potentiometrische Titration des Chloridions bestimmt. Die angegebenen Zahlen bedeuten Milliäquivalente des austauschbaren Chloridions pro Gramm Trockenharzgewicht; und die angegebenen Prozentzahlen der Vernetzung sind auf die Verhältnisse der im Polymerisationsschritt verwendeten Ausgangsmonomere bezogen.

Beispiel 1

(a) Eine Suspension aus 11-Bromundecanol (100 g) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (1 g) in Methacrylsäureanhydrid (60 ml) und Pyridin (37 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (400 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Phase unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH- Wert von 3 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Hexan (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 2M HCl (200 ml), Wasser (200 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 400 ml) und schließlich Wasser (200 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde (108 g). Dieses wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan als Elutionsmittel unterworfen, wobei 11-Bromundecylmethacrylat als klares Öl (70,8 g; 56% Ausbeute) erhalten wurde.
(b) 11-Bromundecylmethacrylat (49,5 g), Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g) und Azobisisobutyronitril (AIBN) (0,5 g) wurden unter Bildung einer Suspension gemischt und einer Lösung aus Poly(vinylalkohol) (MG 125000) (1,0 g) in destilliertem Wasser (500 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei 80º unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer solchen Geschwindigkeit gerührt, daß die Monomeren in Suspension blieben. Nach 7 Stunden wurde das Rühren abgebrochen und das Gemisch in destilliertes Wasser gegossen. Das gebildete Harz wurde durch Dekantieren mit kaltem und heißem Wasser gewaschen, abfiltriert und mit Aceton und Ether gewaschen. Trocknen unter vermindertem Druck ergab ein zu ungefähr 1,6 Mol-% vernetztes 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymer (24,7 g), das 3,1 mäq Br/g enthielt.
(c) Das vorstehende zu 1,6 Mol-% vernetzte 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymer (5,3 g) wurde in Dimethylformamid (40 ml) suspendiert, 33 %iges Trimethylamin in Ethanol (20 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 40 Stunden bei 70º erhitzt. Zusätzliches 33 %iges Trimethylamin in Ethanol (20 ml) wurde nach 16 und 24 Stunden zugesetzt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid und Methanol gewaschen. Der Anionenaustausch wurde durch 16 stündiges Rühren des Polymers in 2M HCl (500 ml) erreicht. Es wurde dann abfiltriert und mit 2M HCl, Wasser, Methanol und Ether gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet, wobei vernetzte 11-N,N,N-Trimethylammoniumundecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymerperlen (4,93 g), (Austauschkapazität = 2,76 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurden.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1(b) hergestellte zu 1,6 Mol-% vernetzte 11-Bromundecylmethacrylat-Polymer (4,05 g) wurde in Dimethylformamid (50 ml) suspendiert, N,N-Dimethyloctylamin (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 600 gerührt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid und Methanol gewaschen. Der Anionenaustausch wurde durch 16 stündiges Rühren des Polymers in 2M HCl (300 ml) erreicht. Es wurde dann abfiltriert und mit 2M HCl, Wasser, Methanol und Ether gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet, wobei vernetztes 11-N,N-Dimethyl-N-octylammoniumundecylmethacrylatchlorid-Copolymer als Polymerperlen (4,83 g), (Austauschkapazität = 2,26 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 3

In Beispiel 1(b) hergestelltes zu 1,6 Mol-% vernetztes 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymer (4,72 g) wurde in Pyridin (50 ml) suspendiert und das Gemisch 24 Stunden bei 80º gerührt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Es wurde dann 16 Stunden in 2M Salzsäure (500 ml) gerührt und erneut abfiltriert. Das Waschen wurde mit 2M Salzsäure, Wasser, Methanol und Ether fortgesetzt und schließlich wurde das Produkt unter Hochvakuum getrocknet, wobei vernetzte 11(1-Pyridinium) undecylmethacrylatchlorid-Copolymerperlen (4,61 g), (Austauschkapazität = 2,76 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurden.

Beispiele 4 - 5

N,N-Dimethyldodecylamin und N,N-Dimethylbenzylamin wurden jeweils mit einem zu 1,6 Mol-% vernetzten 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymer (3,1 mäq Br/g) (Beispiel 1(b)) in Dimethylformamid bei 60º umgesetzt, wobei nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 2 beschrieben, ein vernetztes N,N-Dimethyl-N-dodecylammoniumundecylmethacrylatchlorid-Copolymer (Beispiel 4), (Austauschkapazität = 1,98 mäq Cl&supmin;/g), und ein vernetztes N,N-Dimethyl-N-benzylammoniumundecylmethacrylatchlorid-Copolymer (Beispiel 5), (Austauschkapazität = 2,27 mäq Cl&supmin;/g), erhalten wurde.

Beispiele 6 - 10

11-Bromundecylmethacrylat (49 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (1 g) wurden wie in Beispiel 1 copolymerisiert, wobei nach dem Waschen zu ungefähr 3,1 Mol-% vernetztes 11-Bromundecylmethacrylatchlorid-Copolymer, das 3,0 mäq Br/g enthielt, als Polymerperlen (29,2 g) erhalten wurde.
Trimethylamin, wie in Beispiel 1(c), N,N-Dimethyloctylamin, N,N-Dimethyldodecylamin und N,N-Dimethylbenzylamin, wie in Beispiel 2, und Pyridin, wie in Beispiel 3, wurden jeweils mit dem vorstehenden zu ungefähr 3,1 Mol-% vernetzten Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 11-substituierten Methacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 6: Trimethylammonium, 2,93 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 7: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,25 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 8: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 1,98 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 9: N,N-Dimethyl-N-benzylammonium, 2,25 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 10: 1-Pyridinium, 2,75 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 11 - 15

11-Bromundecylmethacrylat (49,75 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,25 g) wurden wie in Beispiel 1 copolymerisiert, wobei nach dem Waschen zu ungefähr 0,8 Mol-% vernetztes 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymer, das 3,1 mäq Br/g enthielt, als Polymerperlen (22,8 g) erhalten wurde.
Trimethylamin, wie in Beispiel 1(c), N,N-Dimethyloctylamin, N,N-Dimethyldodecylamin und N,N-Dimethylbenzylamin, wie in Beispiel 2, und Pyridin, wie in Beispiel 3, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 11-substituierten Undecylmethacrylatchlorid-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 11: Trimethylammonium, 2,76 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 12: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,26 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 13: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 1,99 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 14: N,N-Dimethyl-N-benzylammonium, 2,28 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 15: 1-Pyridinium, 2,78 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 16 - 18

6-Chlorhexylmethacrylat (41,5 g) wurde wie in Beispiel 1(a) aus 6-Chlorhexanol (50 g) und Methacrylsäureanhydrid (56,4 g) hergestellt. 6-Chlorhexylmethacrylat-Copolymerperlen, die 4,1 mäq Cl/g und ungefähr 5, 2 und 1 Gew./Gew.-% (ungefähr 4,9, 1,9 bzw. 0,9 Mol-%) Ethylenglykolbismethacrylat als Vernetzungsmittel enthielten, wurden durch Polymerisieren von 6-Chlorhexylmethacrylat, Ethylmethacrylat und Ethylenglykolbismethacrylat wie in Beispiel 1(b) hergestellt. Diese Polymere wurden dann gesiebt und entweder wurde die 53 - 106 um- Fraktion für das zu 4,9 Mol-% vernetzte Harz oder die 206 - 121 um-Fraktion für die zu ungefähr 1,9 und 0,9 Mol-% vernetzten Harze weiter verwendet. Diese Polymere wurden mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei vernetzte 6-Trimethylammoniumhexylmethacrylat-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 16: zu 4,9 Mol-% vernetzt, 3,16 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 17: zu 1,9 Mol-% vernetzt, 2,71 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 18: zu 0,9 Mol-% vernetzt, 2,72 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiel 19

(a) 3-Brompropanol (200 g), Methacrylsäureanhydrid (222 g) und Pyridin (134 ml) wurden unter Kühlen in einem Eis- Bad auf 10ºC mit Dimethylaminopyridin (4 g) vereint. Das Umsetzungsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1000 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Hexan (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 2N HCl (500 ml), Wasser (500 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 750 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Destillation gereinigt, wobei ein farbloses Öl, Sdp. 66 - 72º, 0,5 Torr, (110 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan:Dichlormethan (50:50) als Elutionsmittel weiter gereinigt, wobei 3-Brompropylmethacrylat (94,3 g, 32%) erhalten wurde.
(b) 3-Brompropylmethacrylat (41,41 g), Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g), Ethylmethacrylat (8,09 g) und Azobisisobutyronitril (AIBN) (0,5 g) wurden gemischt und einer Lösung aus Poly(vinylalkohol) (MG 125000) (1 g) in destilliertem Wasser (500 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei 80º unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer solchen Geschwindigkeit gerührt, daß die Monomeren in Suspension blieben. Nach 7 Stunden wurde das Gemisch in destilliertes Wasser gegossen. Das gebildete Harz wurde durch Dekantieren mit kaltem und heißem Wasser gewaschen, abfiltriert und mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Trocknen unter vermindertem Druck ergab ein zu ungefähr 1% (Gew./Gew.) (ungefähr 0,9 Mol-%) vernetztes 3-Brompropylmethacrylat-Copolymer (26,9 g, 53 - 106 um nach Sieben), das 4 mäq Br/g enthielt.
(c) Das vorstehende zu ungefähr 0,9 Mol-% vernetzte 3-Brompropylmethacrylat-Copolymer (5 g) wurde in Dimethylformamid (100 ml) suspendiert, N,N-Dimethyloctylamin (7,5 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden bei 70º gerührt. Das Polymer wurde abfiltriert und nach einem zu Beispiel 1(c) analogen Verfahren gewaschen, wobei nach Trocknen ein vernetztes 3-(N,N-Dimethyl-N-octylammonium)propylmethacrylatchlorid-Copolymer (4,12 g) (Austauschkapazität = 2,64 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 20

Das in Beispiel 19(b) hergestellte zu ungefähr 0,9 Mol-% vernetzte 3-Brompropylpolymethacrylatharz (4 g) wurde in Dimethylformamid (100 ml) suspendiert, N,N-Dimethyldodecylamin (10,2 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden bei 70º gerührt. Das Polymer wurde abfiltriert und nach einem zu Beispiel 1(c) analogen Verfahren gewaschen, wobei nach Trocknen ein vernetztes 3-(N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium)propylmethacryiatchlorid-Copolymer (5,38 g) (Austauschkapazität = 2,36 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 21 - 22

3-Brompropylmethacrylat (49, 5 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei zu ungefähr 1% (Gew./Gew.) (1,05 Mol-%) vernetzte 3-Brompropylmethacrylat-Copolymerperlen erhalten wurden (35,9 g, 53 - 106 um nach Sieben), die 4,7 mäq Br/g enthielten.
N,N-Dimethyloctylamin, wie in Beispiel 19, und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden vernetzten 3-substituierten Propylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 21: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,95 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 22: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,57 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 23 - 24

3-Brompropylmethacrylat (41,41 g), Ethylenglykolbismethacrylat (1 g), Hexylmethacrylat (7,59 g) und Azobisisobutyronitril (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei ein zu ungefähr 2 Gew./Gew.-% ( 2,0 Mol-%) vernetztes 3-Brompropylpolymethacrylatharz (27 g, 53-105 um nach Sieben) erhalten wurde, das 3,97 mäq Br/g enthielt.
N,N-Dimethyloctylamin, wie in Beispiel 19, und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 3-substituierten Propylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 23: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,67 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 24: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,39 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 25 - 27

3-Brompropylmethacrylat (41,41 g), Ethylenglykolbismethacrylat (1 g), Laurylmethacrylat (7,5 g) und Azobisisobutyronitril (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei zu ungefähr 2 Gew./Gew.-% ( 2,1 Mol-%) vernetzte 3-Brompropylmethacrylat-Copolymerperlen (21,2 g, 53-106 um nach Sieben) erhalten wurden, die 3,86 mäq Br/g enthielten.
Trimethylamin, wie in Beispiel 1(c), N,N-Dimethyloctylamin, wie in Beispiel 19, und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 3-substituierten Propylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 25: Trimethylammonium, 3,66 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 26: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,63 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 27: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,38 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 28 - 30

11-Bromundecylmethacrylat-Copolymerperlen, die 3, 1 mäq Br/g enthielten und ungefähr 2, 1 und 0,5 Gew./Gew.-% ( ungefähr 2,5, 1,25 und 0,64 Mol-%) 1,6-Hexandiolbismethacrylat als Vernetzungsmittel enthielten, wurden durch Polymerisieren von 11-Bromundecylmethacrylat und 1,6-Hexandiolbismethacrylat wie in Beispiel 1(b) hergestellt. Diese Polymere wurden mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei vernetzte 11-Trimethylammoniumundecylmethacrylat-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 28: zu 2,5 Mol-% vernetzt, 2,82 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 29: zu 1,25 Mol-% vernetzt, 2,85 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 30: zu 0,54 Mol-% vernetzt, 2,88 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 31 - 33

11-Bromundecylmethacrylat-Copolymerperlen, die 3,0 - 3,1 mäq Br/g enthielten und 2, 1 und 0,5 Gew./Gew.-% ( 4,8, 2,4, 1,2 Mol-%) Divinylbenzol als Vernetzungsmittel enthielten, wurden durch Polymerisieren von 11-Bromundecylmethacrylat und Divinylbenzol wie in Beispiel 1(b) hergestellt. Diese Polymere wurden mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei vernetzte 11-Trimethylammoniumundecylmethacrylat- Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 31: zu 4,8 Mol-% vernetzt, 2,77 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 32: zu 2,4 Mol-% vernetzt, 2,81 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 33: zu 1,2 Mol-% vernetzt, 2,86 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 34 - 36

11-Bromundecylmethacrylat-Copolymerperlen, die ungefähr 3,0 - 3,1 mäq Br/g enthielten und ungefähr 4, 1,6 und 0,8 Gew./Gew.-% (3,9, 1,5, 0,8 Mol-%) Tetraethylenglykolbismethacrylat als Vernetzungsmittel enthielten, wurden durch Polymerisieren von 11-Bromundecylmethacrylat und Tetraethylenglykolbismethacrylat wie in Beispiel 1(b) hergestellt. Diese Polymere wurden mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei vernetzte 11-Trimethylammoniumundecylmethacrylat- Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 34: zu 3,9 Mol-% vernetzt, 2,75 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 35: zu 1,5 Mol-% vernetzt, 2,83 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 36: zu 0,8 Mol-% vernetzt, 2,87 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 37 - 39

11-Bromundecylmethacrylat-Copolymerperlen, die ungefähr 3,1 mäq Br/g enthielten und ungefähr 2%, 1% und 0,5 Gew./Gew.- % (1,9, 1,0, 0,5 Mol-%) 2-Ethyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandioltrismethacrylat als Vernetzungsmittel enthielten, wurden durch Polymerisieren von 11-Bromundecylmethacrylat und 2-Ethyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandioltrismethacrylat wie in Beispiel 1(b) hergestellt. Diese Polymere wurden mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei vernetzte 11-Trimethylammoniumundecylmethacrylat-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 37: zu 1,9 Mol-% vernetzt, 2,85 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 38: zu 1,0 Mol-% vernetzt, 2,83 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 39: zu 0,5 Mol-% vernetzt, 2,91 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 40 - 42

10-Bromdecanol (340 g) und Methacrylsäureanhydrid (200 g) wurden wie in Beispiel 1(a) beschrieben umgesetzt, wobei nach Chromatographie an Kieselgel 10-Bromdecylmethacrylat (193 g) erhalten wurde.
10-Bromdecylmethacrylat (49 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (1 g) wurden wie in Beispiel 1(b) copolymerisiert, wobei zu ungefähr 2 Gew./Gew.-% ( 3,0 Mol-%) vernetzte 10-Bromdecylmethacrylat-Copolymerperlen (46,5 g) erhalten wurden.
Portionen des vorstehenden vernetzten Polymers wurden einzeln mit Trimethylamin, Dimethyldodecylamin und Pyridin wie in den Beispielen 1, 4 und 3 beschrieben umgesetzt, wobei nach Waschen die entsprechenden vernetzten 10-substituierten Decylmethacrylatchlorid-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 40: Trimethylammonium, 3,1 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 41: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,1 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 42: 1-Pyridinium, 2,9 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 43 - 44

10-Bromdecylmethacrylat (49,5 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g) wurden wie in Beispiel 1(b) copolymerisiert, wobei zu ungefähr 1 Gew./Gew.-% ( 1,5 Mol-%) vernetzte 10-Bromdecylmethacrylat-Copolymerperlen (42 g) erhalten wurden.
Portionen des vorstehenden vernetzten Polymers wurden einzeln mit Trimethylamin und N,N-Dimethyldodecylamin wie in den Beispielen 1 und 4 umgesetzt, wobei nach dem Waschen die entsprechenden vernetzten 10-substituierten Decylmethacrylat- Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 43: Trimethylammonium, 3,0 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 44: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,1 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 45 - 47

12-Bromdodecanol (340 g) und Methacrylsäureanhydrid (200 g) wurden wie in Beispiel 1(a) beschrieben umgesetzt, wobei nach Chromatographie an Kieselgel 12-Bromdodecylmethacrylat (270 g) erhalten wurde.
12-Bromdodecylmethacrylat (46 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,92 g) wurden wie in Beispiel 1(b) copolymerisiert, wobei zu ungefähr 2 Gew./Gew.-% ( 3,2 Mol-%) vernetzte 12-Bromdodecylmethacrylat-Copolymerperlen (44,8 g) erhalten wurden.
Portionen des vorstehenden vernetzten Polymers wurden einzeln mit Trimethylamin, N,N-Dimethyldodecylamin und Pyridin wie in den Beispielen 1, 4 und 3 beschrieben umgesetzt, wobei nach dem Waschen die entsprechenden vernetzten 12-substituierten Dodecylmethacrylatchlorid-Copolymere mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 45: Trimethylammonium, 2,9 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 46: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,0 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 47: 1-Pyridinium, 3,0 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiel 48

4,51 g des in Beispiel 1(b) hergestellten zu 1,6 Mol-% vernetzten 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymers wurde mit N-Methylimidazol (10 g) in Dimethylformamid (40 ml) umgesetzt, wobei nach Waschen wie in Beispiel 1(c) das entsprechende 11-(N-Methylimidazolium)undecylmethacrylatchlorid-Copolymer (4,12 g) (Austauschkapazität = 2,64 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 49

4,2 g des in Beispiel 1(b) hergestellten zu 1,6 Mol-% vernetzten 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymers wurde mit N-Methylmorpholin (9,2 g) in Dimethylformamid (40 ml) umgesetzt, wobei nach Waschen wie in Beispiel 1(c) das entsprechende 11-(N-Methylmorpholinium)undecylmethacrylatchlorid-Copolymer (4,0 g) (Austauschkapazität = 2,34 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 50

4,75 g des in Beispiel 1(b) hergestellten zu 1,6 Mol-% vernetzten 11-Bromundecylmethacrylat-Copolymers wurde mit N-Methylpiperidin (8,2 g) in Dimethylformamid (40 ml) umgesetzt, wobei nach Waschen wie in Beispiel 1(c) das entsprechende 11-(N-Methylpiperidinium)undecylmethacrylatchlorid-Copolymer (4,46 g) (Austauschkapazität = 2,49 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 51

(a) Wasserfreies Dimethylsulfoxid (64 ml) wurde einer Lösung aus Oxalylchlorid (52 ml) in Dichlormethan (1200 ml) bei -60º zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde 11-Bromundecanol (101,2 g) in Dichlormethan (400 ml) dem Umsetzungsgemisch zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Triethylamin (280 ml) langsam zugesetzt und 10 Minuten nach Abschluß der Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur kammen. Die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml), 2M HCl (2 x 500 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 11-Bromundecanal (Sdp. 117-119º, 0,15 mm Hg) (80,7 g, 81% Ausbeute) erhalten wurde.
(b) Eine Lösung aus (6-Hydroxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid (5,0 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch aus Kalium-tert.-butoxid (2,8 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 5º zugesetzt. Nach zehn Minuten wurde 11-Bromundecanal (2,8 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt und die Umsetzung wurde bei 5º gerührt, bis DC den Abschluß der Umsetzung zeigte. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch dann im Vakuum eingeengt. Wasser (20 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und die wäßrige Phase mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses wurde einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei 17-Bromheptadec-6-en-1-ol (1,7 g, 45%) erhalten wurden.
(c) 17-Bromheptadec-6-en-1-ol (33,8 g) wurde einer Hydrierung in einem Paar-Hydrierapparat (3,45 bar (50 psi) Anfangswasserstoffdruck) unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator unterworfen, wobei 17-Bromheptadecan-1-ol (26,1 g, 76% Ausbeute) erhalten wurde.
(d) 17-Bromheptadecylmethacrylat (14,6 g, 48% Ausbeute) wurde wie in Beispiel 1(a) aus 17-Bromheptadecan-1-ol (25 g) und Methacrylsäureanhydrid (11,1 ml) hergestellt.
(e) Ein 17-Bromheptadecylmethacrylat-Polymer (5,3 g), das 2,5 mäq Br/g und 2 Mol-% Ethylenglykolbismethacrylat als Vernetzungsmittel enthielt, wurde durch Polymerisieren von 17- Bromheptadecylmethacrylat (13,25 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,13 g) wie in Beispiel 1(b) hergestellt.
(f) Das vorstehende zu 2 Mol-% vernetzte 17-Bromheptadecylmethacrylat-Polymer (5,2 g) wurde mit Trimethylamin wie in Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei ein 17-N,N,N-Trimethylammoniumheptadecylmethacrylatchlorid-Copolymer (4,65 g) (Austauschkapazität = 2,35 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiele 52 - 53

3-Brompropylmethacrylat (Beispiel 19a) (41,41 g), Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g), Laurylmethacrylat (8,09 g) und Azobisisobutyronitril (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei zu ungefähr 1 Gew./Gew.-% ( 1,26 Mol-%) vernetzte 3-Brompropylmethacrylat-Copolymerperlen (24, 34 g, 53 - 106 um nach Sieben) erhalten wurden, die 3,74 mäq Br/g enthielten.
N,N-Dimethyloctylamin, wie in Beispiel 19, und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 3-substituierten Propylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 52: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,33 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 53: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,14 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 54 - 55

3-Brompropylmethacrylat (41,41 g), Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g), Styrol (8,09 g) und Azobisisobutyronitril (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei zu ungefähr 1 Gew./Gew.-% ( 1,26 Mol-%) vernetzte 3-Brompropylmethacrylat-Copolymerperlen (25,96 g, 53-106 um nach Sieben) erhalten wurden, die 3,97 mäq Br/g enthielten.
N,N-Dimethyloctylamin, wie in Beispiel 19, und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 3-substituierten Propylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 54: N,N-Dimethyl-N-octylammonium, 2,49 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 55: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,21 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiele 56 - 57

Methacrylsäureanhydrid (236 ml) wurde einer Lösung aus 8-Bromoctanol (508,9 g) in Pyridin (186 ml) und Hexan (1500 ml) bei 10º zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 10º wurde Dimethylaminopyridin (5 g) zugesetzt, wobei die Temperatur mit einem Eisbad reguliert wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 2M HCl (1000 ml) wurde zugesetzt und die Hexanphase wurde entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Hexan (500 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 2M HCl (2 x 500 ml), Wasser (500 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 500 ml) und schließlich Wasser (1000 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde (572,2 g). Dieses wurde an Kieselgel mit Hexan:Dichlormethan (50:50) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 8-Bromoctylmethacrylat (230,2 g, 37%) erhalten wurde.
8-Bromoctylmethacrylat (49,5 g), Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g) und Azobisisobutyronitril (0,5 g) wurden wie in Beispiel 19(b) polymerisiert, wobei zu ungefähr 1 Gew./Gew.-% ( 1,48 Mol-%) vernetzte 8-Bromoctylmethacrylat-Copolymerperlen (41,66 g) erhalten wurden, die 3,53 mäq Br/g enthielten.
Trimethylamin, wie in Beispiel 1(c), und N,N-Dimethyldodecylamin, wie in Beispiel 20, wurden jeweils mit dem vorstehenden Polymer umgesetzt, wobei die entsprechenden 8-substituierten Octylmethacrylatchlorid-Copolymeren mit den folgenden Austauschkapazitäten erhalten wurden:
Beispiel 56: Trimethylammonium, 3,15 mäq Cl&supmin;/g;
Beispiel 57: N,N-Dimethyl-N-dodecylammonium, 2,02 mäq Cl&supmin;/g.

Beispiel 58

6-Chlorhexylmethacrylatethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (4,1 mäq Cl/g, ungefähr 1,9 Mol-% Vernetzung) (vgl. Beispiel 17) (14,1 g) wurde 6 Tage bei 65 mit Natriumbromid (6 g) und Ethylbromid (63,2 g) in N-Methylpyrrolidon (200 ml) umgesetzt. Die Aufschlämmung wurde dann gesiebt und die Fraktion < 53 um verworfen. Das verbleibende Polymer wurde mit Wasser, Methanol, Aceton und Diethylether gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, wobei ein 6-Bromhexylmethacrylatethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (14,97 g, 3,47 mäq Br/g, kein Cl nachgewiesen) erhalten wurde.
Das vorstehende Polymer (4 g) wurde mit N,N-Dimethyloctylamin (7,6 g) in Dimethylformamid (40 ml) 16 Stunden bei 70º umgesetzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und gesiebt und die Fraktion < 53 um verworfen. Das verbleibende Polymer wurde mit Methanol, wäßriger 2N Salzsäure, Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das entsprechende 6-N,N-Dimethyl-N-octylammoniumhexylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Polymerperlen (4,72 g, 2,42 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 59

Das in Beispiel 58 hergestellte 6-Bromhexylmethacrylat- Copolymer (3,66 g) wurde mit N,N-Dimethyldodecylamin (7,75 g) in Dimethylformamid (40 ml) wie in Beispiel 58 umgesetzt und ergab nach ähnlicher Aufarbeitung zu ungefähr 1,9 Mol-% vernetztes N,N-Dimethyl-N-dodecylammoniumhexylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Polymerperlen (5,01 g, 2,1 mäq Cl&supmin;/g).

Beispiel 60

6-Chlorhexylmethacrylatethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (4,1 mäq Cl/g, ungefähr 0,9 Mol-% Vernetzung) (vgl. Beispiel 17) (7,30 g) wurde mit Natriumbromid (3,1 g) und Ethylbromid (32,7 g) in N-Methylpyrrolidon (200 ml) 6 Tage bei 65º umgesetzt. Die Aufschlämmung wurde dann gesiebt und die Fraktion < 53 um verworfen. Das verbleibende Polymer wurde mit Wasser, Methanol, Aceton und Diethylether gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Bromhexylmethacrylatethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (6,82 g, 3,4 mäq Br/g, kein Cl nachgewiesen) erhalten wurde.
Das vorstehende Polymer (3,4 g) wurde mit N,N-Dimethyloctylamin (7,6 g) in Dimethylformamid (40 ml) 16 Stunden bei 70º umgesetzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und gesiebt und die Fraktion < 53 um verworfen. Das verbleibende Polymer wurde mit Methanol, wäßriger 2N Salzsäure, Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das entsprechende 6-N,N-Dimethyl-N-octylammoniumhexylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Polymerperlen (3,47 g, 2,45 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 61

Das in Beispiel 60 hergestellte 6-Bromhexylmethacrylat- Copolymer (3,28 g) wurde mit N,N-Dimethyldodecylamin (7,75 g) in Dimethylformamid (40 ml) wie in Beispiel 58 umgesetzt und ergab nach ähnlicher Aufarbeitung zu ungefähr 0,9 Mol-% vernetztes N,N-Dimethyl-N-dodecylammoniumhexylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Polymerperlen (4,37 g, 2,14 mäq Cl&supmin;/g).

Beispiel 62

10-Bromdecylmethacrylat (47,75 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,25 g) wurden wie in Beispiel 19(b) beschrieben polymerisiert, wobei ein Copolymer (41,5 g) erhalten wurde, das 3,2 mäq Br/g enthielt und zu ungefähr 0,5 Gew./Gew.-% (0,8 Mol-%) vernetzt war. Dieses Polymer (7,78 g) wurde mit 33 %igem alkoholischem Trimethylamin (50 ml) in DMF (170 ml) wie in Beispiel 1(c) beschrieben behandelt, wobei nach ähnlicher Aufarbeitung zu ungefähr 0,8 Mol-% vernetztes 10-Trimethylammoniumdecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Perlen (6,42 g, 3,1 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 63

11-Bromundecylmethacrylattetraethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (3,1 mäq Br/g, ungefähr 1,5 Mol-% Vernetzung, vgl. Beispiel 34) wurde mit N,N-Dimethyloctylamin wie in Beispiel 2 umgesetzt, wobei 11-(N,N-Dimethyl-N-octylammoniumundecyl)methacrylatchloridtetraethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Perlen (2,25 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 64

11-Bromundecylmethacrylattetraethylenglykolbismethacrylat-Copolymer (3,1 mäq Br/g, zu ungefähr 0,8 Mol-% vernetzt, vgl. Beispiel 35) wurde mit N,N-Dimethyloctylamin wie in Beispiel 2 umgesetzt, wobei 11-(N,N-Dimethyl-N-octylammoniumundecyl)methacrylatchloridtetraethylenglykolbismethacrylat-Copolymer als gebrochen weiße Perlen (2,25 mäq Cl&supmin;/g) erhalten wurde.

Beispiel 65

12-Bromdodecylmethacrylat (49,5 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,5 g) wurden wie in Beispiel 1(b) copolymerisiert, wobei zu ungefähr 1 Gew./Gew.-% ( 1,6 Mol-%) vernetzte 12-Bromdodecylmethacrylat-Copolymerperlen (38,8 g) erhalten wurden. Dieses Polymer wurde mit Trimethylamin wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei 12-Trimethylammoniumdodecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymerperlen (2,78 mäq Cl&supmin;/g, zu ungefähr 1,6 Mol-% vernetzt) erhalten wurden.

Beispiel 66

12-Bromdodecylmethacrylat (49,75 g) und Ethylenglykolbismethacrylat (0,25 g) wurden wie in Beispiel 1(b) copolymerisiert, wobei zu ungefähr 0,5 Gew./Gew.-% (0,8 Mol-%) vernetzte 12-Bromdodecylmethacrylat-Copolymerperlen (20 g) erhalten wurden. Dieses Polymer wurde mit Trimethylamin wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei 12-Trimethylammoniumdodecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymerperlen (2,74 mäq Cl&supmin;/g, zu ungefähr 0,8 Mol-% vernetzt) erhalten wurden.

Beispiel A

Eine kaubare Tablettenzusammensetzung kann aus dem Folgenden hergestellt werden: mg/Tablette Verbindung des Beispiels 6: Siliciumdioxid Mikrokristalline Cellulose Sorbit Lactose Süßungsmittel Pfefferminze Magnesiumstearat

Beispiel B

Ein Nahrungsmittelzusatz, zum Beispiel ein Beutel zum Auflösen in Wasser oder Vermischen mit Nahrung, wird durch Einbringen der Verbindung des Beispiels 6 (250 mg), Natriumcarboxymethylcellulose (50 mg), Saccharose (2400 mg) und Aromastoffen (50 mg) in eine Pulverformulierung hergestellt.

Daten

In vitro-Dissoziationsuntersuchung

Die folgende Untersuchung stellt ein Maß für die Affinität der Polymere der Erfindung zu der Gallensäure, die Glykocholmenge (GC) bezogen auf die Menge an GC, die bei einer Untersättigungskonzentration von 5 mM (t = 0) gebunden ist, und eine Abschätzung der Menge bereit, in der diese Gallensäure in einem großen Puffervolumen dissoziiert. Die Ergebnisse werden als Anfangsmengen an gebundenem GC (t = 0) und Mengen, die nach 2 Minuten in Puffer (t = 2 min) gebunden bleiben, erhalten; aus diesen Zahlen kann der Dissoziationsprozentsatz, d.h. der Anteil an gebundenem GC, der nach 2 Minuten aus dem Polymer abdissoziiert ist, erhalten werden. Je niedriger der Dissoziationsprozentsatz ist, desto wirksamer wird das Polymer bei der Extraktion von Gallensäuren in vivo sein.

Verfahren

Die Testverbindung (150 mg) wurde mit 5 mM Natriumglykocholat (30 ml) in Krebs-Puffer äquilibriert. Die Verbindung wurde durch Zentrifugation abgetrennt und die gebundene Gesamtmenge durch Subtraktion der Menge im Überstand von der Gesamtmenge an verwendeter Gallensäure bestimmt. Die Dissoziation wurde durch erneutes Suspendieren der Verbindung in Krebs-Puffer, Schütteln und Stichprobenentnahme des Gemischs durch ein Filter zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 20 Minuten gemessen. Die Radioaktivität und damit die dissoziierte Gallensäure wurde in dem Filtrat bestimmt.

Ergebnisse

Die folgenden Dissoziationsprozentzahlen wurden erhalten: Beispiele % Dissoziation (Bereiche)
Wie die Ergebnisse zeigen, stellt die beanspruchte Reihe von Verbindungen eine Reihe von Polymeren dar, die eine hohe Kapazität zum Binden von Gallensäuren im Gleichgewicht aufweisen. Diese Kapazität ist besonders sichtbar, wenn die Verbindungen der Erfindung mit verwandten Acrylpolymeren verglichen werden, in denen zum Beispiel n 1 bis 5 ist und alle Reste R¹ bis R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten (vgl.: US 3 787 474).
Um dies zu veranschaulichen, wurden zwei 3-Trimethylammoniumpropylmethacrylatchlorid-Copolymere (Beispiele A und B, hergestellt nach den Verfahren, die den vorstehend beschriebenen analog sind) in der gleichen Untersuchung geprüft und mit den nächsten Analogen der beanspruchten Erfindung verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, in der EGBMA Ethylenglykolbismethacrylat, und EMA Ethylmethacrylat bedeutet. Tabelle 1 Testverbindung Beispiel Nr. % Vernetzung NMe&sub2;Octyl NMe&sub2;Dodecyl

Claims

1. Polymer der Struktur (I)

in der

a, b und c die relativen Molprozentsätze der in dem Polymer vorliegenden Einheiten anzeigen, wobei a von 25 bis 99,5 Molprozent und b von 0,5 bis 8 Molprozent ist;

X eine Vernetzungseinheit bedeutet;

X¹ eine Comonomereinheit darstellt;

R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen und R³ einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet; oder R¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält; oder R¹ bis R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält;

n 1 bis 20 ist;

p eine Zahl ist, die den Polymerisationsgrad des Polymers anzeigt und

Y&supmin; ein physiologisch verträgliches Gegenion darstellt, mit der Maßgabe, daß,

(i) wenn n 1 bis 5 ist, nicht alle Reste R¹, R² und R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten, und

(ii) wenn n 1 bis 5 ist, R¹, R² und R³ zusammen keinen ungesättigten Ring bilden.

2. Polymer nach Anspruch 1 der Struktur (IA)

in der

R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;

n 1 bis 20 ist und

R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest bedeutet;

m 2 bis 6 ist;

z 1 bis 4 ist;

Y&supmin; ein physiologisch verträgliches Gegenion darstellt und p eine Zahl ist, die den Polymerisationsgrad des Polymers anzeigt;

mit der Maßgabe, daß,

(i) wenn n 1 bis 5 ist, nicht alle Reste R¹, R² und R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten;

3. Polymer nach Anspruch 2, in dem z 1 und in 2 ist.

4. Polymer nach Anspruch 3, in dem n 10 bis 12 ist.

5. Polymer nach Anspruch 4, in dem die Reste R¹ bis R³ alle C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind.

6. Polymer nach Anspruch 5, nämlich 11-N,N,N-Trimethylammoniumundecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat- Copolymer oder 12-N,N,N-Trimethylammoniumdodecylmethacrylatchloridethylenglykolbismethacrylat-Copolymer.

7. Polymer der Struktur (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur therapeutischen Verwendung.

8. Polymer der Struktur (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung zur Senkung von Serumcholesterinspiegeln.

9. Arzneimittel, umfassend ein Polymer der Struktur (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

10. Verfahren zur Herstellung eines Polymers nach Anspruch 1, das umfaßt:

(a) Umsetzung eines Polymers der Struktur (II)

in der a, b, c, p, R, X, X¹ und n wie für Struktur (I) beschrieben sind und Z einen durch ein Amin ersetzbaren Rest darstellt, mit einer Verbindung der Struktur R¹R²R³N, in der R¹ bis R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind; oder

(b) Umsetzung eines Polymers der Struktur (III)

in der a, b, c, p, R, X, X¹ und n wie für Struktur (I) beschrieben sind und Z¹ einen Rest NR¹R³ oder NR¹R² darstellt, in dem R¹ bis R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind, mit einer Verbindung der Struktur R&sup5;Z, in der R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, wenn Z¹ NR¹R³ darstellt, oder einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet, wenn Z¹ NR¹R² darstellt, und Z einen durch ein Amin ersetzbaren Rest bedeutet; oder

(c) Umsetzung eines Polymers der Struktur (IV)

in der a, b, c, p und R wie für Struktur (I) beschrieben sind, mit einer Verbindung der Struktur Z²(CH&sub2;)nN+R¹R²R³M&supmin; (V), in der n, R¹, R² und R³ wie für Struktur (I) beschrieben sind, M&supmin; ein Gegenion bedeutet und Z² eine durch ein Carboxylatanion ersetzbare Abgangsgruppe darstellt.